第三节 子宫内膜局部异常所致异常子宫出血
病例一 异常子宫出血（子宫内膜非不典型增生）
病历摘要
患者闫××，女，45岁，已婚，因经期延长3年于2017年1月10日来我院门诊就诊。
患者平素月经规律，近3年来月经周期不定，5~9天/30~90天，经量中等。末次月经2016年7月9日，经期9天，经量中等，无明显痛经。7月30日患者无明显诱因开始出现少量阴道流血，持续5天未干净，经阴道超声检查提示子宫内膜厚，于外院行诊刮术，病理示子宫内膜单纯性增生。术后给予甲羟孕酮片10mg每日2次，口服10天，治疗3个周期。2017年1月4日我院全麻下行宫腔镜下子宫内膜诊刮术，术中见宫腔形态正常，子宫内膜增厚，未见子宫内膜息肉及黏膜下子宫肌瘤，双侧输卵管开口可见。术后病理提示子宫内膜单纯性增生。
月经史：13岁初潮，5天/30天，经量中等。末次月经：2016年7月9日，经期9天，经量中等，无明显痛经。
婚育史：25岁结婚。孕2产2，2次剖宫产史。末次分娩2000年5月。
既往史、个人史无特殊。
外阴发育正常，阴道通畅，少量褐色分泌物，宫颈光滑，宫口闭。子宫体前位，质中，正常大小，活动度可，无压痛。双附件区无增厚及压痛。
尿HCG（-），血常规、尿常规、白带常规、凝血四项、肝肾功能、肿瘤标志物、免疫均无明显异常，心电图正常。
2016年7月18日性激素六项：FSH 13.46IU/L，LH 29.68IU/L，E2 551pg/ml，T 0.57ng/ml，P 1.42ng/ml，PRL 19.76ng/ml。
2016年7月23日B超检查：子宫前位，回声均匀，内膜厚1.4cm，宫壁见几个低回声区，未见挤压内膜，最大一个位于前壁，大小约3.3cm×3.0cm。双侧附件未见明显异常回声。
1.异常子宫出血。
2.子宫内膜非不典型增生。
3.多发性子宫肌瘤。
2017年1月10日于我院门诊放置左炔诺孕酮宫内缓释系统。
问题与思考
该病例有如下特点：46岁女性，无生育要求，3年来月经经期延长，诊断为异常子宫出血，主要了解出血原因（PALM-COEIN）。患者性激素六项提示雌激素水平高，行诊刮术病理示子宫内膜单纯性增生，考虑高水平的雌激素可能由此引起，门诊给予孕激素治疗3个月，后行宫腔镜诊刮治疗术，术后病理仍为：子宫内膜单纯性增生。根据宫腔镜结果，排除黏膜下子宫肌瘤，所以目前考虑为子宫内膜局部异常所致子宫异常出血（AUB-E）。患者为围绝经期，且无生育要求，首选治疗方法为宫内放置左炔诺孕酮宫内缓释系统（LNG-IUS），其次为连续口服孕激素。
孕激素治疗能够使绝大多数病例获得组织学和症状上的缓解，能够使子宫内膜增生状态获得有效缓解的药物治疗方法包括连续口服孕激素和宫腔内局部应用孕激素（LNG-IUS）。与口服孕激素相比，LNG-IUS能够获得更高的缓解率，而且应用LNG-IUS的治疗相关性出血事件更易于被接受，不良反应较少，因此作为一线用药推荐。拒绝接受LNG-IUS治疗的病例可以选择连续口服孕激素（醋酸甲羟孕酮10~20mg/d或地屈孕酮20mg/d）。不推荐周期性口服孕激素，因为与连续用药或LNG-IUS相比，这种用药方法诱导缓解的效果并不理想。
为了获使子宫内膜转化，使用孕激素或LNGIUS治疗的时间至少应达到6个月。如果对不良反应可以耐受且无生育要求，推荐应用LNG-IUS（内含左炔诺孕酮，有效期5年，可帮助患者安全过渡到绝经期），因为LNG-IUS可以缓解出血症状并降低复发风险。无不典型性的子宫内膜增生一经诊断，就应纳入组织学评估和随访，可根据病例具体的临床表现进行个体化的随访，随访间隔至少为6个月。在至少有连续2次间隔6个月的组织学检查结果为阴性后，方可考虑终止随访。如果在治疗结束后再次出现异常出血，则提示可能复发，建议进行进一步治疗。对于存在复发高危因素的女性（如BMI>35），应每隔6个月进行内膜组织学评估，连续2次获得阴性结果后，可将后续组织学评估间隔延长至1年。
围绝经期及绝经后异常子宫出血，如出血病程超过半年，或超声检查发现子宫内膜厚度>12mm，初次就诊即可考虑采用诊断性刮宫或宫腔镜下刮宫，以了解子宫内膜情况。利用宫腔镜直视下观察宫腔不仅能确定病灶存在的部位、大小、外观和范围，且能对病灶表面的组织结构进行细致的观察，直视下取材或定位刮宫能显著提高宫腔内病变诊断的准确性，使诊断性宫腔镜检查结合组织病理学检查成为异常子宫出血评价的可靠方法，同时可以达到一定的治疗效果。
总结与指导
非不典型增生子宫内膜在20年内进展为子宫内膜癌的风险低于5%，大多数病例能在随访中自发缓解。另一方面，一些可逆性的危险因素，如肥胖和激素补充治疗（HRT）等应引起关注。鉴于以上两点，对于非不典型性增生的子宫内膜，尤其是那些存在明确的、可逆的危险因素的病例，可以考虑只进行观察和定期的组织学随访，以确定内膜增生状态得到了缓解。然而，与单纯观察相比，孕激素治疗能够获得更高的缓解率；因此对于随访中没能自发缓解或存在异常子宫出血症状的病例，推荐应用孕激素治疗。能够使子宫内膜过度增生状态获得有效缓解的药物治疗方法包括连续口服孕激素和宫腔内局部应用孕激素（LNG-IUS）。与口服孕激素相比，LNG-IUS能够获得更高的缓解率，而且应用LNG-IUS的治疗相关性出血事件更易于被接受，不良反应较少，因此作为一线用药推荐。
病例二 子宫内膜不典型增生并癌变（高分化子宫内膜腺癌）
病历摘要
患者杨×，26岁，已婚，因“未避孕未孕1+年，月经稀发多年伴阴道出血20+天”于2014年6月就诊。
月经初潮14岁，7~10+天/30~50+天，量中，无痛经。2011年因“月经紊乱”来我院就诊，B超提示子宫内膜息肉，拟宫腔镜检查，因患者原因中断治疗。2013年5月再次因功血在外院行诊刮术，病理检查提示子宫内膜单纯性增生（腺体增生，排列紧密，呈背靠背现象）。2013年11月患者因月经紊乱6月，停经53天来院就诊，经阴道B超：子宫内膜回声不均。在就诊过程中月经来潮，月经第3天激素提示基本正常。月经后复查B超仍提示子宫内膜回声不均，建议宫腔镜检查，患者没有接受。2014年5月因阴道流血17天，在外院B超提示子宫内膜息肉，口服达英-35治疗。
既往史：孕前检查疑似地中海贫血？未确诊。否认肾炎、甲状腺疾病等慢性病史，无乙肝，结核等传染病史；无药物过敏史；无手术、外伤及输血史。
个人史：湖北人，大专学历，私企会计。无不良嗜好。
家族史：母亲高血压，祖母和父亲糖尿病。
婚育史：G0P0A0。
一般情况好，发育正常，体重62.5kg，身高1.54m，BMI 26.3，腰围82.5cm，臀围100cm，腰/臀：0.825，血压126/74mmHg。F-G毛发评分2分，性毛（+），无痤疮，双乳无泌乳。心肺无异常。
外阴发育正常，阴道畅，少量血性分泌物，宫颈光滑，子宫前位正常大小，活动好，无压痛。双附件区未及包块，无压痛。
1.血常规：Hb 104g/L，MCV和MCH略低。
2.尿HCG（-）。
3.性激素检查见下表1-1，2013年HOMA-IR 1.95，2014年HOMA-IR 3.28。
4.B超：内膜1.2cm，多个强回声，不排除内膜息肉可能。双侧卵巢未见异常。
性激素检查如下：
1.异常子宫出血待查：子宫内膜病变？
2.原发性不孕症。
3.胰岛素抵抗。
4.肥胖。
5.地中海贫血？
1.指导患者减重。
2.月经干净后宫腔镜检查。
2014年8月5日宫腔镜：宫腔内见多个息肉样突起，宫角处膜性粘连，双侧输卵管通而不畅。病检：子宫内膜复杂性增生伴息肉、腺瘤性增生，不排除子宫内膜癌，建议院外会诊。深圳北大医院病理会诊：子宫内膜不典型增生，考虑癌变（高分化子宫内膜腺癌）。
患者要求去武汉治疗。随访中，患者采取保留生育功能的治疗方案，服甲羟孕酮治疗，后失访。
1.异常子宫出血-M（子宫内膜腺癌）。
2.原发性不孕症。
3.胰岛素抵抗。
4.肥胖。
5.地中海贫血？
问题与思考
该患者系生育期女性，月经稀发多年，7~10+天/30~50+天，BMI 26.3，体重超重，腰/臀0.82，未避孕未孕1年，有高血压、糖尿病家族史，合并胰岛素抵抗。反复B超提示子宫内膜息肉。根据2014版中华医学会妇产科学分会内分泌学组制定的《异常子宫出血诊断与治疗指南》，该患者有诊断性刮宫术指征。第一次诊刮术后病理检查：子宫内膜单纯性增生，患者未予重视，错过了最早的治疗机会。接下来的两年中，一直间断不规则出血，直到2014年8月行宫腔镜检查，取内膜和宫内息肉样赘生物行病理检查，明确诊断为子宫内膜不典型增生，考虑为高分化子宫内膜腺癌。
总结与指导
对异常子宫出血按照中华医学会2014版《异常子宫出血诊断与治疗指南》，参照PALMCOEIN分类系统，逐步寻找病因。对于肥胖，有糖尿病家族史，长期不规则出血，胰岛素抵抗合并不孕的患者，结合超声检查提示内膜不均或异常回声，要高度警惕子宫内膜病变的发生，及时行宫腔镜检查取活检，确诊有赖于病理检查。子宫内膜病变的患者，多为Ⅱ型排卵障碍，子宫内膜长期在雌激素的作用下，缺乏孕激素的转化，进而导致子宫内膜过度增生。肥胖和胰岛素抵抗则是高危因素，所以减重，使用胰岛素增敏剂二甲双胍有助于子宫内膜逆转。诊断明确后，根据患者有无生育要求，决定治疗方案。如果没有生育要求，可考虑行子宫切除术。该患者26岁，有强烈生育要求，在充分告知病情的情况下，可考虑使用甲地孕酮连续服用3月，行宫腔镜检查同时取病检，如果内膜逆转，则尽快解决生育问题。生育后严密随访，必要时行子宫切除术。