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第4章　胰腺生理与病理生理

第1节　胰腺外分泌生理

阅读要点

1.胰腺是仅次于肝脏的人体第二大外分泌器官，每日分泌750~1500ml胰液进入肠道，胰液内含碳酸氢盐和多种消化酶，对食物的消化、吸收起重要作用。

2.胰液中含有碳酸氢钠及胰蛋白酶原、脂肪酶、淀粉酶及水解酶等约17种消化酶，是人体消化液的主要成分，其主要功能是中和胃酸，消化糖、蛋白质和脂肪。

3.胰液及其消化酶的合成与分泌受神经及多种激素的调节，其机制较为复杂，对机体的发育、生长与营养吸收至关重要。

胰腺是仅次于肝脏的人体第二大外分泌器官，每日分泌750~1500ml胰液进入肠道，胰液内含碳酸氢盐和多种消化酶，对食物的消化、吸收起重要作用。如果胰腺外分泌功能缺失，将会导致吸收障碍和营养不良。胰腺外分泌腺由腺泡细胞（acinar cells）和腺管组成，腺泡分泌胰液，腺管是胰液排出的通道。胰液是无色、无味的碱性液体，渗透压与血浆相近，pH 7.8~8.4。胰液中含有碳酸氢钠及胰蛋白酶原、脂肪酶、淀粉酶及水解酶等约17种消化酶，是人体消化液的主要成分。胰液通过胰腺管排入十二指肠，其主要功能是中和胃酸，消化糖、蛋白质和脂肪。

一、胰液的组成及作用

1.胰液无机成分及作用

碳酸氢钠是胰液中含量最高的无机物，故胰液中的主要阳离子为钠离子，其次为钾离子和钙离子；主要阴离子为碳酸氢根离子，其次为氯离子。胰液中阴离子的总浓度相对恒定，与血浆非常接近，故其渗透压接近等渗。生理情况下，随着胰液分泌速度的加快，碳酸氢根离子的浓度也逐渐上升，而氯离子的浓度逐渐下降，以保持总量恒定。碳酸氢盐是胰液的重要成分，不仅因为其是胰液的主要组成部分，更重要的是碳酸氢盐具有中和胃酸的作用，可保护肠黏膜免受胃酸的侵蚀。此外，碳酸氢盐可保持肠道的内环境为碱性，而胰液和肠液中的许多消化酶类只有在碱性环境下方能发挥酶解活性，以帮助食物的消化吸收。

2.胰液有机成分及作用

胰液有机成分主要含白蛋白、球蛋白和酶蛋白等，蛋白质浓度为0.1%~10%。生理情况下，白蛋白和球蛋白的浓度基本恒定，因而胰液中的蛋白质浓度随胰酶分泌增加而上升。因此，测定胰液蛋白质含量即可代表胰液中胰酶的含量。水解淀粉酶、脂肪酶和蛋白质酶是胰液中主要的胰酶组成成分。胰酶绝大多数以酶原的形式分泌至肠道，在激活物作用下转变成酶，才能对蛋白质、多肽或淀粉等底物发挥酶促作用，完成消化吸收。胰液中还含有其他酶和一些因子，如辅脂酶，其功能为辅助脂肪酶对脂肪发挥酶解作用并防止胆盐对脂肪酶的灭活作用。正常内环境下，胰腺组织内的胰蛋白酶是以酶原形式存在的，当被分泌到肠内才被激活，故其并不会消化胰腺组织本身。

二、消化酶的合成与转运

1.消化酶的合成

哺乳动物体内，胰腺腺泡细胞的蛋白合成效率显著高于其他组织细胞。腺泡细胞的细胞质中含有大量内质网，是蛋白合成、修饰、转运和分泌的主要场所。内质网也是细胞内钙离子的主要储存场所，可通过调节细胞质内钙离子浓度介导消化酶向胰腺导管的释放。每一种消化酶，都需要在胰腺腺泡细胞内进行蛋白质二级结构修饰，以便能顺利进入相应部位发挥生理活性。消化酶均以酶原颗粒的形式储存于腺泡细胞内，当进食后经神经体液刺激，以细胞外分泌的形式释放到胞外。这个生理过程常常受到酒精、吸烟、有毒物质的影响。

消化酶的合成发生在粗面内质网（RER）的内部，其mRNA的转录、翻译机制如下：核糖体亚基与mRNA结合并启动初级蛋白质氨基末端的疏水信号序列的合成，所形成的复合物再附着于内质网的外表面，与信号序列的目标蛋白结合进入粗面内质网腔内，完成一级结构的合成。新合成的消化酶蛋白，需要在内质网完成结构修饰，包括磷酸化、硫酸基化、糖基化及形成二硫键等，完成二级结构和三级结构的修饰，随即被转运至高尔基复合体，再完成翻译后的修饰及浓缩过程。

2.消化酶的转运

高尔基复合体是引导不同消化酶向相应细胞器转运的重要场所。各类消化酶均以酶原颗粒形式进行转运。在此过程中，甘露糖-6-磷酸（mannose-6-phosphate）发挥类似特异性受体的作用，可在高尔基复合体中与蛋白质的寡聚糖链结合，介导酶原颗粒进入转运载体——溶酶体，并最终以胞外分泌（exocytosis）的形式将消化酶分泌至细胞外。胞外分泌包括酶原颗粒向细胞顶端表面的运动、识别融合的质膜部位以及融合后颗粒膜/质膜部位的分裂等过程。肌动蛋白、可溶性N-乙基马来酰亚胺敏感因子附着蛋白（soluble N-ethylmaleimidesensitive factor attachment protein receptor）和三磷酸鸟苷（guanosine triphosphate，GTP）结合蛋白是介导此过程的重要分子。

三、消化酶的功能

胰腺是人体内蛋白质合成功能最强大的器官，主要进行消化酶的合成并将其释放进肠道。表4-1列出胰酶的主要种类、作用底物及其催化功能和产物。部分胰酶以多种形式存在，例如胰蛋白酶原包括阳离子型胰蛋白酶原（cationic trypsinogen）、阴离子型胰蛋白酶原（anionic trypsinogen）和脑胰蛋白酶原（mesotrypsinogen）等3种形式。这些消化酶在病理状态下可消化破坏自身细胞，带来严重的组织损伤。胰腺自身存在一些抑制机制，以防止这些潜在的消化酶带来的组织损伤，例如将胰酶储存和包装在酸性酶原颗粒中以抑制其活性；胰酶在胰腺组织内以无活性的前体形式进行合成和储存，当这些酶原进入十二指肠后才能被激活为具有活性的酶。激活作用发生在十二指肠腔表面，在刷状缘膜糖蛋白肽酶、肠激酶等作用下，通过水解胰蛋白酶原的N末端的六肽片段（Val-Asp-Asp-Asp-Asp-Lys）从而使其转变为胰蛋白酶。随后胰蛋白酶催化其他无活性的酶原激活转化为蛋白酶。值得注意的是，许多关键的消化酶，如α-淀粉酶和脂肪酶，是以其活性形式存在于胰腺组织中，但因胰腺组织中缺乏淀粉、糖原或甘油三酯等底物，故这些消化酶即使释放至胰腺组织中也不会造成组织或细胞损伤。另外，胰液中还存在一些胰酶抑制因子，如胰蛋白酶抑制因子（trypsin inhibitors），可通过与胰蛋白酶的结合使其失活，防止少量胰蛋白酶原在腺体内活化引发的自身消化作用。

表4-1　胰酶的主要种类、作用底物及其催化产物

淀粉酶主要由胰腺和唾液腺分泌。两种淀粉酶的分子量、化学结构和电泳迁移率均有明显不同，但其生理活性基本相同。两者对食物中淀粉和糖原的消化贡献各占50%。淀粉酶的主要作用位点是糖链中的1，4-糖苷键，其主要消化产物是麦芽糖、麦芽三糖和α-淀粉糊精。这些产物在刷状缘酶催化下，最终水解为葡萄糖。葡萄糖进一步通过钠离子耦合运输转运过肠吸收上皮细胞而被机体所吸收。

胰脂肪酶包括经典的甘油三酯脂酶（pancreatic triglyceride lipase，PTL）及其相关蛋白1（pancreatic lipase-related protein 1，PLRP1）、相关蛋白2（PLRP2）、胆盐刺激性脂酶（bile salt-stimulated lipase，BSSL）及磷脂酶A2（pancreatic phospholipase A2，PLA2）等，其中PTL、PLRP1和PLRP2氨基酸序列同源性接近70%。胰脂肪酶的来源相当广泛，肝脏、炎细胞、内皮细胞和血小板等均有其蛋白的表达，但其主要分泌器官还是胰腺。在成人胰液中，PTL占总蛋白的7.7%，PLRP2含量略低于PTL，约为总蛋白的1.7%。BSSL在胃肠道中的表达比较丰富，占胰液中总蛋白质的5%。磷脂酶A2也主要存在于胰液中，因为其在胰腺的含量丰富，容易分离，所以对其结构和机制有着广泛的研究。这些重要的胰脂酶在消化甘油三酯、胆固醇、磷脂等脂类中各担其职并相互作用，使得膳食脂肪得以充分的利用。

四、影响胰液分泌的主要因素

1.神经调节

食物的色、香、味、形态和容积等刺激机体感受器，可反射性地引起胰液分泌。支配胰腺的神经为迷走神经和内脏神经。副交感迷走神经的节后纤维支配胰的腺泡和导管平滑肌。若将狗颈部迷走神经切断，使迷走神经干中的心搏抑制纤维和运动纤维萎缩，此时分泌纤维尚未萎缩，电刺激这种迷走神经外周段将出现胰液分泌，其特点是所分泌的胰液黏稠、含酶量多而含碳酸氢盐和水则极少，所以胰液分泌量少，这一效应可被阿托品阻断。若刺激新切断的颈迷走神经外周段，有时胰液不分泌或分泌量极少，这是由于较大的胰导管平滑肌收缩所致。刺激支配胰腺的内脏神经，也可获得少量胰液，此现象也可被阿托品阻断。可见，支配胰腺的内脏神经中也含有胆碱能分泌纤维，可引起血管收缩，减少胰腺的血供，导致胰液分泌减少。

2.激素调节

刺激胰液分泌的主要激素有促胰液素和促胰酶素。

（1）促胰液素：

促胰液素是由27个氨基酸残基组成的多肽。酸性食糜或胃酸进入小肠后，可刺激肠黏膜内的S内分泌细胞释放促胰液素。促胰液素进入血液循环，随即刺激胰液分泌，其主要生物活性是刺激胰导管上皮细胞分泌碳酸氢盐和水，并刺激腺泡细胞分泌少量胰酶。促胰液素需要完整的分子才能表现最强活性，如果去掉其分子氨基端的组氨酸或用酪氨酸替换组氨酸，其活性基本丧失。在生理情况下，刺激促胰液素释放的主要物质为胃酸。机体进食后酸性食糜由胃入肠，刺激促胰液素释放，从而引起胰碳酸氢盐排出量增多，如果预先给予H₂受体阻滞剂抑制胃酸分泌，则进食就不再引起促胰液素释放。胃酸引起促胰液素释放的pH为4.5，在pH 4.5~3.0的范围内，pH越低酸化的肠管越长，促胰液素释放越多。在肠内引起促胰液素释放的因素很多，按其刺激强度排列依次为盐酸、蛋白胨、油酸钠和氨基酸。

（2）促胰酶素：

促胰酶素是由33个氨基酸残基组成的多肽，它和胆囊收缩素是同一物质，故被称为胆囊收缩素-促胰酶素。促胰酶素是调节胰腺消化酶分泌的最主要胃肠激素，主要由十二指肠上皮I细胞分泌。它的分泌受监控肽（胰腺腺泡细胞分泌）、肠道胆囊收缩素释放因子和地西泮结合抑制因子等胰蛋白酶敏感的释放因子调控。促胰酶素主要功能为促进胰腺腺泡细胞分泌淀粉酶和胰蛋白酶，但对胰液中的水分和碳酸氢盐的分泌影响较小。此外，促胰酶素还具有促进胆囊收缩和胆汁分泌的作用，与消化道的机械运动、胃液分泌和胰岛素分泌等功能也具有密切联系。肠内刺激促胰酶素释放的物质，按其刺激强度排列依次为蛋白胨、氨基酸、油酸钠、盐酸和玉米油。在各种氨基酸中，以色氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸和缬氨酸的刺激释放作用最强。脂肪酸链越长或肠内脂肪量越多，刺激促胰酶素释放作用越强。此外，将生理浓度钙离子溶液注入小肠内，也可刺激促胰酶素释放。释放入血的促胰酶素对胰腺主要是营养作用，可促进胰腺生长和蛋白合成。

（3）胰岛激素：

①胰岛素：胰岛素曾被称为胰腺泡的促激素，可促进胰腺腺泡细胞内蛋白质合成，刺激腺泡细胞的生长与分化。胰岛素对胰酶的合成和维持胰腺外分泌部分的大小都是必要的。当胰岛素分泌不足时，胰酶合成能力将出现明显降低，可产生诸如消化不良、腹胀、腹泻、体重下降等临床表现。②胰高血糖素：胰高血糖素有抑制胰腺外分泌作用，既抑制胰酶的合成又抑制其释放。给啮齿类动物连续注射胰高血糖素，短期内即出现酶原颗粒丧失达90%，而长期可见胰腺显著萎缩。③生长抑素：生长抑素是由胰岛D细胞产生的，对多种腺体都有抑制作用。生长抑素对胰腺外分泌的主要作用是抑制胰液及胰酶分泌，其可能机制为抑制促胰液素和促胰酶素的释放；促使肠系膜血管及胰腺外分泌血管收缩而抑制胰腺外分泌。④胰多肽：胰多肽是由胰岛PP细胞分泌的，由36个氨基酸残基构成的直链多肽，对胰腺内分泌功能无明显作用，但对碳酸氢盐及胰蛋白酶的分泌具有强大的抑制作用。⑤抑胰肽：由胰岛B细胞和D细胞产生，由49个氨基酸残基组成的多肽激素，对胰腺内外分泌功能均有较强的抑制作用。

进展与争议

胰液是最重要的消化液之一。若胰液分泌障碍，即使其他消化液分泌正常，食物中的脂肪和蛋白质仍不能被机体完全消化吸收，这样会影响机体的生长与发育，导致诸多代谢性疾病的发生。长期以来，传统教科书一直把胰腺的内外分泌系统在形态、功能和病理上作为两部分加以研究描述，但这两个系统在结构和功能上应是统一的整体，两者相互影响、相互作用，与诸多生理、病理过程有密切联系，具体作用机制有待深入研究和探讨。

第4章 胰腺生理与病理生理