30　半乳糖血症　galactosemia

半乳糖血症（galactosemia，GAL）是一种由于半乳糖代谢通路中某种酶缺陷所引发的常染色体隐性遗传代谢病。根据酶缺陷的类型将半乳糖血症分为三型：半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶缺乏型（galactose-1-phosphate uridyltransferase ［GALT］ deficiency）、半乳糖激酶缺乏型（galactokinase ［GALK］ deficiency）和尿苷二磷酸-半乳糖-4-表异构酶缺乏型（uridine diphosphate galactose-4-epimerase ［GALE］ deficiency），其中GALT缺乏引起的半乳糖血症相对常见，也被称为经典型半乳糖血症。

经典型半乳糖血症，半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶缺乏症。

经典型半乳糖血症为常染色体隐性遗传病，由于 GALT基因致病变异所致， GALT基因定位于9p13。不同人种的 GALT突变热点有所不同，如高加索人群中Q188R和K285N常见，非洲黑种人人群中S315L常见。亚洲人群中该基因的突变热点暂未明确。

人体内半乳糖主要通过Leloir途径进行代谢，半乳糖在GALK、GALT以及GALE先后作用下生成1-磷酸葡萄糖，继而进入糖酵解途径为机体提供能量。当Leloir途径中的酶发生缺陷时，体内的半乳糖通过焦磷酸酶旁路、半乳糖醇及半乳糖酸等途径进行代谢。然而，旁路代谢途径不能完全代偿Leloir途径，使得半乳糖及其旁路代谢产物堆积，引起半乳糖血症。经典型半乳糖血症发生于半乳糖代谢的第2步，即GALT缺乏导致其前体半乳糖-1-磷酸堆积。

根据美国全国新生儿筛查结果，经典型半乳糖血症的发病率为1/48 000。然而，当以红细胞GALT酶活性<5%作为对照活性，且红细胞半乳糖-1-磷酸浓度>2mg/dl用作诊断标准时，一些新生儿筛查项目记录的发病率为1/10 000。浙江省新生儿筛查数据显示，半乳糖血症总体患病率为1/189 857，其中GALT缺乏导致的经典型半乳糖血症的发病率为1/759 428。

经典型半乳糖血症患儿常在围生期发病，在摄取母乳或含乳糖配方奶粉数天内，患儿会出现危及生命的并发症，喂养问题，腹泻，呕吐，低血糖，肝功能损伤，出血，黄疸，白内障。如果未及时治疗，可能会发生败血症、休克和死亡。存活至婴儿期的患儿，如果继续摄取乳糖，可能会出现严重的脑损伤。半乳糖代谢的中间代谢物半乳糖-1-磷酸及半乳糖醇具有细胞毒性，因此一些半乳糖血症患儿智力落后、生长发育延迟、共济失调、失明以及女性患者的卵巢功能障碍等远期并发症。

经典型半乳糖血症患儿常在围生期发病，临床表现无特异性，主要依赖实验室检查进行确诊，目前常用的特异性实验室检查主要有酶学检测、血和尿中半乳糖及其代谢产物的检测和基因诊断。患者红细胞半乳糖-1-磷酸浓度升高，红细胞GALT酶活性降低， GALT双等位基因存在致病变异，可明确诊断。

本病需要与其他疾病导致的肝病鉴别，如希特林蛋白缺乏症、胆汁淤积症、尼曼匹克病C型、肝豆状核变性及其他代谢性疾病。

本病为常染色体隐性遗传病。先证者父母通常为无症状的 GALT致病变异携带者。先证者同胞成为患者或成为正常个体的概率均为25%，成为致病等位基因携带者的概率为50%。当先证者基因诊断明确时，可以通过羊水细胞或绒毛膜细胞对胎儿进行产前诊断。对未经产前检查出生的高危新生儿应进行红细胞GALT酶检测和（或）基因检测，以便早期筛查、诊断和治疗。

一旦考虑本病，应立即停止母乳及普通配方奶粉的摄入，改用不含乳糖的特殊治疗奶粉。由于患儿体内半乳糖代谢酶的缺乏并不会随年龄增长而逐渐改善，因此需终身进行饮食控制。对于出现低血糖、出血、败血症等并发症的患者，可予以积极的对症治疗。为了预防继发性疾病，建议补充钙和维生素D。定期检测患儿红细胞中的半乳糖-1-磷酸、钙及维生素D的水平。对于存在运动、语言以及认知障碍的患儿建议进行神经心理评估。

经典型半乳糖血症患儿临床表现重、病死率高，重点在于早诊断、早治疗。开始控制饮食的时间越早，则患儿的预后越好。经新生儿筛查发现的患儿，早期无乳糖奶粉治疗预后良好，但需终身治疗随访。

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