第一部分　高泌乳素症和泌乳素瘤

中年男性，因视力下降、视物模糊就诊，MRI检查发现垂体巨腺瘤，查催乳素（prolactin，PRL）>470ng/ml，行手术治疗。术后视力恢复，但PRL水平仍显著升高，予溴隐亭治疗，术后半年行伽马刀治疗，术后1年将溴隐亭改为卡麦角林治疗，PRL水平明显下降。伽马刀治疗后8个月检查诊断为垂体前叶功能减退症、骨质疏松，给予相应激素替代治疗。

PRL瘤的治疗策略和药物治疗的选择有哪些？手术和放射适应证有哪些？男性PRL瘤患者雄激素的补充治疗是什么？PRL瘤患者发生骨质疏松的机制有哪些？

患者，男，44岁。2015年2月3日首次就诊于华山医院内分泌科门诊，2016年2月6日入院。患者2014年8月出现视力下降，视物模糊，就诊于A医院行头颅CT检查，示鞍区占位（见图1-1A，病灶大小33.98mm×42.16mm）。于B医院就诊，查PRL>470ng/ml，MRI增强示垂体瘤（原片遗失），诊断为垂体巨腺瘤，遂于B医院行垂体瘤切除术，术后病理示PRL瘤，术后视力恢复。术后1个月因头痛再次就诊于B医院，查泌PRL>470ng/ml，予口服溴隐亭2.5mg，每日3次，服药后恶心、呕吐明显，半个月后症状减轻。服用4个月后，复查垂体MRI（见图1-1B）示术后PRL瘤残留。2015年2月于华山医院复查PRL 262.2ng/ml，溴隐亭增量至5mg，每日3次，未评估垂体功能。2015年5月于B医院复查PRL>470ng/ml，考虑溴隐亭抵抗，结合术后垂体MRI增强，考虑PRL瘤残留病灶，建议行放射治疗，遂行立体定向放射治疗，继续服用溴隐亭5mg，每日3次。2015年7月于华山医院查PRL>470ng/ml，遂知情同意后患者自行购买改用卡麦角林每周1mg，逐渐增量至每周3mg。2016年1月就诊于内分泌科门诊，查PRL 69ng/ml。患者有全身乏力、怕冷症状，记忆力较前明显减退，性功能低下，为进一步评估病情和调整治疗方案收治入院。

体格检查：血压100/79mmHg，体质指数（body mass index，BMI）22.9kg/m ²，心、肺、腹部体检无殊。

血红蛋白：114g/L↓；尿、粪常规正常。

肝肾功能、血脂基本正常。

激素：PRL 95.63ng/ml↑；皮质醇（上午8:00）2.87μg/dl↓，24h UFC 21.24μg↓；TSH 2.35mIU/L，T ₃ 0.98nmol/L↓，T ₄ 36.60nmol/L↓，FT ₃ 2.53pmol/L↓，FT ₄ 5.65pmol/L↓，ATG、TPOAb和TRAb均阴性；DHEA 1.71μmol/L↓，LH 0.76IU/L↓，FSH 0.74IU/L↓，T 0.09nmol/L↓；IGF-1 45.20μg/L↓。

腹部B超及心脏彩超：未见明显异常。

甲状腺B超：甲状腺两叶滤泡结节，TI-RADS分级为2级。

骨密度：腰椎及股骨颈T值分别为−3.3及−2.8，Z值分别为−3.2及−2.2。

入院检查显示PRL水平仍偏高，清晨血皮质醇小于3μg/dl，FT ₃和FT ₄降低伴TSH水平正常范围，性腺轴激素提示低促性腺激素性性功能减退，胰岛素样生长因子1（IGF-1）显著降低，结合患者病史考虑垂体前叶功能减退（皮质腺轴、甲状腺轴、性腺轴和生长激素轴）。骨密度检查提示骨质疏松，B超检查提示甲状腺两叶滤泡结节，前列腺慢性炎症伴钙化灶，血常规提示血红蛋白降低。结合病史，诊断为：①PRL巨腺瘤（手术、伽马刀治疗后，卡麦角林治疗中）；②垂体前叶功能减退症；③继发性骨质疏松；④甲状腺结节；⑤轻度贫血；⑥慢性前列腺炎。

继续口服卡麦角林隔日1mg治疗PRL瘤；针对垂体功能减退，予醋酸可的松25mg/d，左甲状腺素75μg/d，拟肾上腺轴和甲状腺轴恢复后再行性腺轴替代。

尽管文献报道成人生长激素缺乏症患者使用生长激素替代治疗可有效改善机体糖脂代谢紊乱、骨代谢、心血管疾病危险因素和生活质量等，并且大部分文献提示该治疗在糖尿病发生、肿瘤复发、恶性肿瘤发生及心血管疾病死亡率方面均相对安全，但是该药物目前在大陆需自费且需注射，并且缺乏大规模随机对照试验，因此对于成人生长激素缺乏症患者在进行生长激素替代治疗前均需严格规范评估，治疗后需要严密随访相关指标，对本例患者给予解释相关利弊后，患者未接受生长激素替代治疗。

轻度贫血首先考虑和甲状腺功能减退相关，待纠正甲状腺功能减退后复查。

骨质疏松，考虑为继发于垂体PRL瘤所致的性腺功能减退，肾上腺皮质功能减退和甲状腺功能减退也会加重骨质疏松，遂在积极纠正骨质疏松的病因基础上，给予补充钙和维生素D基础上加用阿仑膦酸钠每周70mg口服治疗。

患者出院2个月门诊复查PRL 70ng/ml，FT ₃及FT ₄在正常范围，血红蛋白正常，睾酮（0.29nmol/L）仍显著低于正常，卡麦角林、左甲状腺素、醋酸可的松剂量不变，给予十一酸睾酮胶囊40mg，每日2次，同时继续补充钙、维生素D、阿仑膦酸钠治疗。

患者垂体影像学动态变化见图1-1，患者PRL水平动态变化见图1-2。

PRL瘤是最常见的有内分泌功能的垂体瘤 ^[1]，约占成人垂体功能性腺瘤的40%～45%，以20～50岁的女性患者多见，成人患者男女比例约1∶10 ^[2]，女性患者以微腺瘤常见，男性患者以大腺瘤居多。

PRL瘤的发病机制多年来一直有争议，目前的研究初步认为，PRL瘤的发生涉及部分原癌基因和生长因子过表达、抑癌基因的低表达以及肿瘤微环境的影响 ^[3]。

垂体PRL瘤的临床表现主要包括高PRL血症、肿瘤局部压迫症状。如为多激素混合腺瘤或多发内分泌腺瘤病，则表现相应的症状，肿瘤卒中则表现垂体卒中引起的症状 ^[4]。常见症状包括闭经、泌乳、不孕不育、流产、视野缺损、视力下降及头痛等。其中，在男性患者，雄激素水平下降可导致性欲减退、阳痿、射精量及精子数目减少、不育及骨质疏松等。因男性患者症状隐匿且特异性低，常被忽视导致就诊时间晚。

PRL瘤诊断的主要依据是血清PRL显著升高、影像学提示有垂体瘤，排除引起血清PRL升高的药物、肝肾功能不全、女性妊娠等情况 ^[5]。在此应特别指出，因PRL为多巴胺抑制为主的调控，故当出现垂体柄阻断效应时，也会出现高PRL血症，因此垂体PRL瘤还需与垂体非PRL腺瘤引起的垂体柄效应相鉴别，鉴别要点为与PRL水平与垂体瘤大小显著正相关，PRL微腺瘤PRL水平常>100ng/ml，大腺瘤PRL水平更是显著升高，而非PRL垂体大腺瘤引起的垂体柄效应其PRL水平常<100ng/ml。

PRL瘤治疗首选多巴胺受体激动剂（dopamine agonists，DA） ^[6]，目前主要有溴隐亭和卡麦角林。国外首选卡麦角林；中国大陆因卡麦角林尚未上市，选用溴隐亭治疗。非药物治疗包括手术和放射治疗。

《中国垂体催乳素腺瘤诊治共识（2014版）》建议PRL瘤患者下述情况考虑手术治疗 ^[2]：①垂体微腺瘤经药物治疗3～6个月无效或效果欠佳者；②药物治疗不良反应大不能耐受者；③巨大垂体腺瘤伴有明显视路压迫，药物治疗无法控制血催乳素和缩小肿瘤体积，或经药物治疗3～12个月后，血催乳素水平降至正常，但肿瘤体积仍没有变化，需考虑垂体无功能腺瘤可能；④侵袭性垂体腺瘤伴有脑脊液鼻漏，或药物治疗后出现脑脊液鼻漏者；⑤带瘤生存的心理承受能力不足或拒绝长期服用药物治疗者；⑥药物治疗或其他原因引致垂体瘤卒中，表现剧烈头痛和急剧视力减退者；⑦垂体大腺瘤伴囊变，药物治疗通常无法缩小肿瘤体积；⑧经验丰富的术者认为有较高手术全切除预期，且充分考虑到患者手术的意愿。手术并发症主要包括垂体前叶功能减退、一过性或持续性尿崩症、抗利尿激素分泌不当以及术中导致的组织损伤。

该病例存在视力下降、视物模糊，MRI示垂体巨腺瘤，考虑巨PRL瘤出现视交叉压迫，外院行手术治疗。在此需指出，除了急性肿瘤卒中诱发视力急剧下降需要急诊手术减压之外，DA仍然是绝大多数PRL大或巨大腺瘤患者的首选治疗。对于敏感病例，开始药物治疗后1或2周内既可以使PRL水平迅速下降，同时肿瘤明显缩小，视力改善。DA治疗通常能有效恢复视觉功能，其效果与外科行视交叉减压手术相当。所以，视野缺失的大腺瘤患者不再被认为是神经外科急症。但在一些耐药病例，药物治疗几个月肿瘤体积也不会明显缩小。因此我们医生需要不断学习更新相关知识，强调亚专科化的优势。

患者手术治疗后考虑PRL瘤残留，溴隐亭抵抗，在我国大陆卡麦角林不可获得，遂行立体定向放射治疗。放射治疗包括外照射放疗和立体定向放射外科治疗，《中国垂体催乳素腺瘤诊治共识（2014版）》 ^[2]指出由于DA治疗对PRL腺瘤有良好疗效，且手术切除肿瘤或减压能够快速缓解占位性效应和临床症状，因此多数情况下，外照射放疗和立体定向放射外科治疗仅作为药物无效、不耐受，手术后残留、复发，或一些侵袭性、恶性PRL腺瘤患者的选择。但是应特别指出，PRL瘤对放疗较为不敏感，且放疗可增加垂体功能低下风险，放疗后远期的脑血管病、神经认知障碍也不可忽视，因此PRL瘤放疗应严格把控适应证。

性腺功能减退是PRL瘤患者的主要和常见表现，也是导致骨质疏松的主要机制之一，而纠正性腺功能低下是治疗主要目标之一。经药物治疗PRL水平恢复正常后，PRL瘤患者下丘脑-垂体-性腺轴的功能异常多数可恢复正常，男性勃起功能障碍和性欲低下明显改善，生精能力也逐渐恢复。部分患者因垂体瘤压迫或手术损伤导致促性腺激素细胞功能障碍，在血清PRL水平下降后睾酮水平仍不能恢复正常，此时可补充雄激素以恢复和保持男性第二性征或用促性腺激素治疗恢复生育功能 ^[2]。

该患者经手术、放射治疗和药物综合治疗后，PRL仍未控制正常；鉴于患者已经存在垂体肾上腺和甲状腺轴的功能减退，预测其性腺轴功能减退不仅仅是由于高PRL血症，为改善第二性征提高生活质量、防治骨质疏松，在积极调整卡麦角林药物剂量控制PRL同时，应积极补充雄性激素。

PRL瘤患者PRL分泌过多，PRL可通过以下途径参与骨质疏松的发生 ^[7]：①PRL对骨转化的直接作用：成骨细胞中表达有PRL受体，高PRL水平可使成骨细胞的增殖减少，进而削弱骨的形成和矿化；PRL还可以通过成骨细胞中细胞核因子κB受体活化因子配体/骨保护素途径的表达增加来促进骨的重吸收 ^[8]。②性激素缺乏：PRL可以通过短反馈机制，使下丘脑促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）的分泌失调，导致促性腺激素分泌不足，进而引起性腺激素（雌激素、雄激素）的缺乏。女性雌激素水平低下可使成骨减少，破骨增加，最终导致骨量减少和骨质疏松 ^[9]。雌激素水平低下还可以激活炎症因子，促进破骨细胞的增殖和活化，骨吸收增强，进而引起骨量减少和骨质疏松 ^[10]。此外，雌激素水平低下使骨组织对甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）的敏感性增加，降钙素水平降低，导致破骨细胞活性增加，骨吸收增强。男性雄激素不足可使1，25二羟基维生素D ₃活性及数量降低，抑制肠道对钙的吸收，骨基质生成减少；雄激素缺乏导致转化生长因子、胰岛素样生长因子减少，白介素-6（interleukin-6，IL-6）增加，抑制了成骨细胞的增殖、分化，导致骨量减少。雄激素还可以通过转化为雌激素参与骨代谢的调节 ^[11]。

针对继发于PRL瘤的骨质疏松，要控制PRL水平，恢复性激素水平，同时在补充钙和维生素D基础上，给予抗骨质疏松药物治疗 ^[12]。

该病例是垂体PRL巨腺瘤，因视力下降、视物模糊就诊发现，先后给予手术治疗、溴隐亭、放射治疗，最后开始卡麦角林治疗。该患者总体而言选择了各种治疗手段，最终PRL水平和肿瘤得到了有效控制，但是也出现了垂体前叶功能减退。

应当指出PRL瘤首选多巴胺受体激动剂药物治疗（遗憾的是目前大陆卡麦角林未上市）。该患者因视力下降、视物模糊就诊，首选手术治疗，可以理解；术后溴隐亭5mg每日3次治疗未能控制PRL提示溴隐亭抵抗，选用伽马刀治疗残留病灶也是合理的。随后继续服用溴隐亭依旧未能控制PRL。最后患者知情同意后自行购买卡麦角林，疗效显著。临床上建议使用大陆尚无供应的药物时本着为患者提供更好治疗方案为本的同时，应做好充分的告知，包括国内外治疗指南建议、药物有效性和安全性异同、药物相关法规等。

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