作　者： 储慧民

作者单位： 宁波市第一医院心律失常诊疗中心

心房颤动（房颤）是临床最常见的快速心律失常之一。在我国，房颤总患病率为0.77%；70岁以上和80岁以上人群房颤患病率分别达到3.1%和7.5%。房颤患者发生缺血性卒中的风险平均增加5倍，占全部卒中病因的15%。80岁以上患者卒中病因中30%为房颤 ^［1-3］。较高的发病率和致残率，相对较低的治疗率使得房颤患者的治疗策略和管理水平亟需提升。

房颤的管理包括症状的控制和并发症的预防。在症状明显的患者中，导管射频消融发挥着日益重要的作用，多个大型随机对照研究显示射频消融治疗显著优于抗心律失常药物治疗 ^［4-6］，随着临床证据的积累和消融技术的日趋成熟，2016 年 ESC/EACTS 房颤管理指南进一步提升了导管消融在房颤治疗中的地位。对于部分有症状的阵发性房颤患者，综合评估患者的个人意愿、临床获益和治疗风险后，导管消融可替代 AADs，作为改善患者症状、预防房颤复发的一线治疗（Ⅱa，B）。对于不能耐受 AADs，或AADs 治疗后房颤复发且伴有明显症状的阵发性、持续性和长程持续性房颤患者，导管消融可作为二线治疗方案，且较 AADs更为有效（Ⅰ，A）。其中持续性房颤和长程持续性房颤患者的导管消融操作需在经验丰富的中心由受过充分训练的团队来完成（Ⅱa，C） ^［7］。

在并发症预防方面，预防栓塞并发症最为重要，临床试验已经证实了抗凝药物预防房颤血栓发生的有效性，维生素K拮抗剂华法林作为最常用的口服抗凝药物，可以减少68%的卒中发生率和26%的病死率 ^［1］。然而， 华法林存在起效慢、治疗窗口窄、需要严密监测国际标准化比值（INR）、血药浓度易受食物药物影响等局限，因此，特别是在我国，华法林临床应用率不高，即使应用，患者的INR达标率也非常有限 ^［8］。新型口服抗凝药物（NOAC）是近年来房颤抗凝领域研究的亮点。其具备的固定剂量使用，无须监测抗凝活性，与药物、食物相互作用少等特点，在方便医师管理的同时，也使患者的依从性大大提高。但现有的研究也警示其发生大出血的年发生率为2.1%～3.6%，对于高龄以及肾功能受损的患者，如果长期应用仍面临一定风险。

临床数据已经证实，>90%非瓣膜性房颤的左心房血栓来源于左心耳 ^［9，10］。相对于传统的心耳缝扎等开胸心耳干预技术，经皮左心耳封堵具备更广阔的应用前景。PROTECT-AF研究结果显示，介入途径放置Watchmen左心耳封堵装置与华法林对比在有效性主要指标上（卒中、系统栓塞、心源性死亡）均达到了非劣效标准。其他的经皮左心耳封堵装置还包括PLATO、Amplatzer Cardiac Plug（ACP）、LARIAT外膜心耳套扎系统 ^［11］等（图 2-3-1，见插页）。在2016年欧洲心脏协会（ESC）指南中，左心耳封堵已被推荐应用于高血栓栓塞风险且合并长期口服抗凝药禁忌的房颤患者（Ⅱb，B） ^［7］。

目前房颤治疗的难点在于远期疗效的维持，长程持续房颤导管消融治疗后5年以上的窦性心律维持率<50% ^［12］，而且指南也并未将射频消融列入卒中预防的直接手段 ^［7］。临床证据显示，所有非瓣膜性房颤患者的卒中风险都需要基于CHA ₂DS ₂-VASc评分预估，对于卒中风险较高（CHA ₂DS ₂-VASc≥2）的患者，即使消融治疗转为窦性心律之后，指南推荐也应长期服用抗凝药物。从房颤治疗的整体高度上来讲，恢复窦性心律和卒中预防是两个并行的治疗策略，其重要性不分伯仲。联合射频消融和左心耳处置的“一站式”治疗策略，在微创外科领域已经进行了尝试并获得了肯定的疗效评价，但是外科操作创伤大，恢复慢的缺点使其推广受到限制。因此同为经微创介入途径的导管射频消融和左心耳封堵，以及在此基础上衍生而来的同期联合导管消融和心耳封堵的治疗方案，有望成为房颤“一站式”内科介入治疗策略获得应用和推广。

内科联合介入治疗的优势在于：左心耳封堵术后，相对于单一的口服抗凝药物或房颤消融，患者在不需终身服用抗凝药物的情况下仍能获得良好的卒中预防效果；再结合导管射频消融恢复并维持窦性心律进而改善房颤患者症状，可使患者获得稳定的远期治疗效果。前瞻性研究也提示射频消融联合左心耳封堵是不适合服用口服抗凝药的症状性房颤患者最为全面的治疗方案。内科“一站式”介入治疗的安全性、有效性以及消融与封堵操作相互间的关系和影响如何？我们通过对现有文献的报道进行分享。

最早的“内科一站式治疗”经验发表在2012年的 Journal of the American Heart Association上 ^［13］。该研究共入选了30例房颤患者，其中阵发性房颤43%，持续性房颤40%，长程持续性房颤17%，平均CHADS ₂评分2.5分，平均CHA ₂DS ₂-VASc评分3分，HAS-BLED评分2分。30例患者均顺利完成房颤导管消融并成功植入Watchman封堵器，平均封堵器尺寸24mm；术中经TEE确认封堵器到位，即刻残余漏者3例。联合手术效率较高，平均术程97.3min，其中经皮LAAC时间38分钟，平均住院日2天，可较传统外科杂交或联合手术显著提高手术室及病房周转率。内科联合手术安全性较好，围术期未发生严重并发症（无心包积液、空气栓塞或大出血）。术后随访1年，窦性心律维持率为70%，封堵器残余漏2例，所有患者均未出现血栓栓塞事件。另一项发表在 Europace上的研究也得到了类似的结论 ^［14］，35例CHA ₂DS ₂-VASc及HAS-BLED评分均为3.1分的症状性房颤患者接受内科联合治疗后，即刻成功率为97%，其中Watchman与ACP（Amplatzer cardiac plug）封堵器分别为29例及6例；围术期3例出现心脏压塞，未发现其他严重并发症。术后经食管超声心动图（TEE）随访，仅1例患者存在<5mm的微小残余漏，其余均完全封闭。术后13个月随访窦性心律维持率为78%，97%停用口服抗凝药，结果令人满意。其中1例Watchman封堵器植入患者因房颤复发进行了再次消融，术中未见封堵器对消融操作存在不良影响。来自德国汉堡St.Georg医院的Heeger等进行了相关研究 ^［15］。研究观察了8例患者，其中7例患者植入了Watchman左心耳封堵装置，1例患者植入了Amplatzer左心耳封堵装置（图2-3-2）。

导管消融在左心耳封堵术后的149±99天进行。在所有患者，导管消融操作过程均未损伤左心耳封堵器，在围手术期均无并发症发生。后续随访387±355 天，6例患者进行了经食管超声心动图检查，未发现封堵器移位或分流。其中1例患者发生了封堵器相关的血栓（图2-3-3，见插页），消融后5例患者维持窦性心律。总共随访至395±238 天，没有出血和卒中事件的发生。该研究为左心耳封堵器植入术后进行左房消融操作的安全性提供了一定的证据，研究者强调应在消融后对患者进行严密随访。

在证实了分步治疗的可行性和有效性后，澳大利亚学者Karen P. Phillips报道了一项同时进行Watchman左心耳封堵器植入和房颤导管消融治疗的临床研究 ^［16］，共入选98例患者，手术总时间213±40分钟，封堵完即刻Watchman边缘漏28例，6个月后随访18例残余漏消失，另12例1年随访漏<1～2mm，研究者认为术后即刻的边缘漏与房颤消融时心房组织水肿相关，但随访结果证实由于封堵器最终放置位置位于肺静脉可能水肿部位的远端，因此前庭部位的水肿并没有对封堵器的规格选择造成干扰，也不会最终导致封堵不完全的发生。术后5个月1例患者自杀，珍贵的解剖资料发现封堵器表面已完全内皮化（图2-3-4，见插页）。

本次随访中，CHA ₂DS ₂-VASc评分2.6，总体卒中率0.5%，与Leipzig心脏中心注册实验中病人房颤消融后合并抗凝治疗年卒中率0.72%相当（CHA ₂DS ₂-VASc评分2.1±1.4），明显优于同类患者中未接受心耳封堵者（CHA ₂DS ₂-VASc评分大于2，仅行房颤消融手术的患者，年卒中率为5.1%）。上述的研究充分说明房颤消融和左心耳封堵并不冲突，由于单纯的射频消融并不能降低卒中概率，联合治疗策略能够使临床获益更全面。

来自俄罗斯联邦Novosibirsk循环病理研究所的Romanov等 ^［17］报道了一组同时接受左心耳封堵器植入联合环肺静脉电隔离术的房颤患者病例。该研究为前瞻性随机对照研究，共纳入了符合条件的89例患者，随机分配到单纯肺静脉隔离组（n=44）和肺静脉隔离+左心耳封堵组（n=45）。实际操作过程中，左心耳封堵术+肺静脉隔离术组中，6例患者由于左心耳封堵器植入失败而交叉到单纯肺静脉隔离组。所有患者均随访了24个月，单纯肺静脉隔离组中29例患者（66%）和肺静脉隔离+左心耳封堵器植入组中27例患者（60%）在无服用抗心律失常药物的情况下维持窦性心律（ P=0.49）。按照实际接受治疗分组进行比较：在随访24个月时，单纯肺静脉隔离组中（n=50），33例患者（66%），以及肺静脉隔离 +左心耳封堵组（n=39）中 23例患者（59%）在未服用抗心律失常药物情况下无房颤复发（ P=0.34）。研究发现：在空白期，肺静脉隔离+左心耳封堵组患者出现房颤的比例较单纯肺静脉隔离组高，差异具有统计学意义（9.7%±10.8%对4.2%±4.1%， P=0.004）。空白期后，两组房颤负荷差异不再有统计学意义（图2-3-5，见插页）。随访结束时，两组患者均无严重并发症发生，两组的卒中和血栓栓塞事件发生率均为0。由此，研究者提出一个有意思的结论：左心耳封堵器植入不能进一步增加肺静脉隔离的成功率，然而却会增加空白期房颤负荷。

区别于心内膜封堵技术，来自加尼福尼亚大学的Nithsh Badhward等研究显示 ^［18］，经皮左心耳心外膜套扎术联合传统消融治疗在改善房颤患者1年预后方面也优于单纯消融治疗。该前瞻性观察性研究的目的是评估传统房颤消融术前进行左心耳套扎术（Lariat）（图2-3-6，见插页）对持续性房颤患者的影响。研究共纳入138例持续性房颤患者，其中69例接受左心耳套扎术治疗30天后再进行房颤消融，69例对照者只进行消融治疗，主要终点是消融后1年内无抗心律失常治疗情况下无房颤负荷。研究组患者左心房容积大于对照组，而且前者CHADS ₂、CHA ₂DS ₂Vasc与HAS-BLED评分也较高，但两组患者消融期间的消融策略及损伤程度相似（图2-3-7，见插页）。研究组与对照组主要终点发生率分别为65% vs. 39%（ P=0.002），排除既往消融治疗影响之后总的治疗结果相似（62% vs. 41%； P=0.028），但对照组因复发而需再次消融者多于研究组（16% vs. 33%； P=0.018），研究者发现在需多次消融的患者中，接受左心耳套扎治疗者更易达到主要终点（77% vs. 58%； P=0.018）。对照组与研究组房颤复发平均间隔分别为19个月（IQR，11～25个月）vs. 27个月（IQR，20～40个月， P=0.03）。多变量分析显示，基线高龄（OR=1.043； P=0.037/年）、左心房容积较大（OR=1.021； P=0.003/ml）及左心耳套扎术失败（OR=3.343； P=0.004）均可独立预测1年时房颤复发。该研究得出的结论：左心耳是房颤发生及持续存在的重要位置，而左心耳干预联合传统房颤消融似乎还能减少持续性房颤的复发（图2-3-8）。

今年3月， Europace上发布了一项大型多中心注册研究的长期随访结果 ^［19］，共纳入 2009—2015年的349例患者（男性58%，年龄63.1±8.2年），平均 CHA ₂DS ₂Vasc评分 3.0，HAS-BLED评分3.0，56%为阵发性房颤。左心耳封堵的适应证包括既往卒中（38%）、出血史（22%）以及医生/患者偏好（29%）。围术期并发症包括心包积液（1.5%）和轻微卒中（0.3%），未发生死亡。4周后，经食管超声心动图显示98.9%患者心耳成功封堵。35个月随访显示，51%患者房颤复发。共记录到9次缺血性卒中，卒中率为0.9%。而无抗凝及联合治疗情况下，预期卒中率为3.2%（图2-3-9，见插页）。这一大型多中心注册研究结果分析表明，房颤“一站式”治疗是可行，安全和成功的，长期随访显示，尽管有一半以上的患者复发，但卒中和出血率大大降低。

目前肺静脉隔离是消融治疗房颤的基石，尽管肺静脉隔离对治疗阵发性房颤有很好的疗效，但单纯行肺静脉隔离在持续性房颤中的成功率不甚满意。而左心耳是房颤的发生维持机制中一个重要的位点，近年来一些临床研究对持续性房颤患者在射频行肺静脉隔离基础上增加左心耳电隔离，随访结果提示这在提高术后成功率的同时也会增加出现左心耳血栓及缺血并发症的风险。来自土耳其的单中心临床研究 ^［20］对持续性房颤患者使用冷冻球囊消融，分为单纯PVI组与PVI+LAAI组，该研究连续入组从2015年1月～2015年12月共100例持续性房颤患者，所有患者均使用冷冻球囊行PVI+LAAI。之后用倾向得分匹配的统计学方法1∶1匹配筛选出100例单纯行PVI的持续性房颤患者，组成对照组（即单纯PVI组）。左心耳电隔离成功的定义是①左心耳内环形标测电极记录的左心耳电位消失；②当左心耳内环形标测电极起搏时，从左房记录到分离电信号。术后3月内定义为空白期，术后3、6、12月复查心电图、经胸心超、动态心电图，且3、12月时复查经食道心超评估左心耳血栓及血流。研究首要终点是随访12月时出现房颤/房扑、房速（>30s）复发。结果显示，两组临床基线资料差异无统计学意义。随访至术后12月时，单纯PVI组与PVI+LAAI组中未复发的患者分别为67%、86%，具有统计学差异（ P<0.001）。PVI+LAAI组在行左心耳电隔离过程中，有4%患者被观察到左回旋支动脉痉挛（图2-3-10）（血管内使用硝酸酯类药物后好转）。多因素校正分析之后发现，单纯行PVI是术后复发的预测因素（HR：3.37；95% CI 1.73-6.56； P<0.001）。术后随访复查经食道心超未发现左心耳内血栓形成。该研究得出结论对于持续性房颤患者，使用冷冻球囊在行肺静脉隔离基础上增加左心耳电隔离，可提高术后1年成功率，且不增加血栓栓塞并发症。

而一项国际、多中心、随机、对照临床试验（BELIEF研究） ^［21］从4个中心共入组173例药物治疗无效的长程持续性房颤患者，以1∶1随机分为两组：标准消融+经验性左心耳电隔离组（group1，n=85）和单纯标准消融组（group2，n=88）（图 2-3-11，见插页）。结果在 12 个月随访时，LAA隔离组单次手术成功率显著高于对照组（56%vs. 28%， HR 1.92， P=0.001）；隔离组再次手术后24个月随访，LAA功率依然高于对照组（76% vs. 56%， HR 2.24， P=0.003）但值得注意的是，在93例行TEE随访的患者中，有51.6%的患者存在LAA功能受损，这其中以LAA峰流速减慢为主（图2-3-12）。左心耳可能是未来长程持续患者消融的新靶点，而目前对于左心耳隔离后的左心耳血栓风险是否增加尚存在争议，左心耳隔离后行左心耳封堵为最佳选择。

从2015年5月宁波市第一医院开展国内首例房颤“一站式”治疗以来，房颤“一站式”治疗在国内得到了大力推广与普及，国内对其进行了多项研究。来自宁波第一医院的杜先锋等 ^［22］报道了关于非瓣膜性房颤行左心耳封堵联合消融的最佳策略，入选82例有症状的房颤患者（平均CHA ₂DS ₂-VASc评分4.4±1.4，平均HAS-BLED评分3.5±1.0）行房颤“一站式治疗”，其中52例先行左心耳封堵，30例先行射频消融，两组左心耳封堵的成功率92.3%vs. 90.0%（ P=0.719），无论是急性和慢性封堵器周漏，均不大于5mm，所有患者均口服抗凝药，2例（每组一例）发生无症状器械相关血栓。平均随访11.2±7.3个月，无房颤事件率为75%vs. 70%（ P=0.311）新发封堵器周漏为7.7% vs. 26.7%（ P=0.019），第一组显著降低（图2-3-13，见插页）。多元回归分析证明组合策略是新发封堵器周漏的相关因素（ P=0.025，OR13.3）。

来自四川大学华西医院的胡宏德等 ^［23］报道了非瓣膜性房颤“一站式”介入治疗的安全性与有效性，入选了34例有症状的房颤患者（平均CHA ₂DS ₂-VASc评分4.1±1.3，平均HAS-BLED评分3.8±1.2），患者首先行房颤射频消融术，随后安装Watchman或AMPLATZER左心耳封堵器，术后在45天或3个月的随访中未发现封堵器器械相关血栓形成或栓塞。在随访中也未显现严重并发症，包括死亡，短暂性脑缺血发作，缺血性或出血性卒中及大出血。

综合以上研究以及国内各中心的经验，射频消融+左心耳封堵联合的房颤“一站式”治疗策略为房颤患者提供了最为全面的治疗方案，联合术式不增加严重并发症和死亡率，对卒中的预防优于单独消融治疗。从房颤症状控制及卒中预防的整体角度上来讲，开展联合术式对患者临床获益最大。因此，对于不适合抗凝和卒中风险较高的症状性房颤患者，可以考虑给予射频消融合并左心耳封堵术的治疗建议。作为进一步的研究发现，长程持续性房颤患者在左心耳封堵联合肺静脉隔离的基础上再实施左心耳电隔离可能是一种更好的消融策略，从目前的研究发现看可以提高房颤消融的成功率，这可能与心耳参与房颤的维持机制相关。

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