第七章　神经内分泌肿瘤的治疗

对于特定类型的神经内分泌肿瘤，如甲状腺髓样癌、小细胞肺癌、Merkel细胞癌等，均有相应的治疗指南。本章主要叙述胃肠胰腺神经内分泌肿瘤（GEP-NETs）的治疗。

无论是有功能的还是无功能的神经内分泌肿瘤，手术被认为是唯一能达到治愈目的的手段。但因GEP-NETs临床表现各异，早期诊断较困难，确诊时多已发生转移，此时手术难以完全切除。肝脏是GEP-NETs最常见的转移部位。与其他转移性实体肿瘤不同的是：即使发生肝转移，GEP-NETs通常还需要手术治疗。通过切除原发灶和（或）肝转移灶，可降低肿瘤负荷，减轻与肿瘤分泌的激素相关的临床症状，显著延长患者的生存期。对于不可切除的肝转移瘤，还可采用射频消融、肝动脉栓塞等介入治疗方法。

对于GEP-NETs，术前评估（包括病理类型和激素水平）和处理显得尤为重要，尤其对于有功能的神经内分泌肿瘤。对于伴类癌综合征的神经内分泌肿瘤，术前应注意水电解质平衡、营养状况等，并进行超声心动图检查，排除心脏损害；同时在术前应用奥曲肽，预防内分泌危象的发生。对于胃泌素瘤，在围术期应使用质子泵抑制剂减少胃酸分泌；对于胰岛瘤，在围术期应注意血糖监测；对于胰高血糖素瘤和血管活性肠肽瘤（VIP瘤），需术前应用生长抑素类似物。

对于转移性GEP-NETs，目前标准治疗是多学科综合治疗，除了手术外，化疗、生物治疗及靶向治疗在广泛期GEP-NETs中也有一定的地位。总体而言，细胞毒性药物治疗对低增殖的GEP-NETs肿瘤的治疗价值有限，但对于恶性程度较高的GEP-NETs有较好的疗效。目前，常用的化疗药物有氟尿嘧啶、链佐星、达卡巴嗪、多柔比星、依托泊苷（足叶乙苷）、顺铂等。常用的化疗方案包括链佐星+氟尿嘧啶/多柔比星、替莫唑胺单药或联合卡培他滨以及顺铂+依托泊苷等。

放射治疗对GEP-NETs的效果不佳，仅适用于脑转移或控制骨转移引起的疼痛。因GEP-NETs组织中生长抑素受体（somatostatin receptor，SSTR）高表达，近年来应用放射性同位素标记的SST类药物作为转移性的神经内分泌靶向治疗取得了一定的进展，放射性同位素靶向治疗（radioisotope targeted therapy）已成为不可手术或转移性GEP-NETs的重要治疗手段之一。这类药物包括[ ¹¹¹In-DTPA ⁰]奥曲肽、[ ¹⁷⁷Lu-DOTA ⁰，Tyr ³]奥曲肽、[ ⁹⁰Y-DOTA ⁰]兰乐肽和[ ⁹⁰Y-DOTA ⁰，Tyr ³]奥曲肽等。

GEP-NETs的生物治疗，主要包括生长抑素类似物（SSA）治疗和干扰素（IFN）治疗。SSA主要用于控制由于原发肿瘤或转移灶过量的自分泌激素或神经分泌引起的临床症状。

与传统化疗药物及生长抑素类似物取得的有限疗效相比，靶向药物最近在GEP-NETs的治疗中取得了明显的进展。其代表药物分别为：以抗血管生成为主要靶点的舒尼替尼、索拉非尼，以及雷帕霉素（mTOR）抑制剂依维莫司等。

20世纪70年代初期，Guillemin从羊的下丘脑中分离出刺激垂体分泌的生长激素，同时发现相反的具有抑制作用的物质。随后Brazeau在研究中证实了生长抑素（somatostatin，SS）是一种抑制生长激素释放的因子，并证实该物质是一种环状14氨基酸多肽，相对分子质量为1637D。SS在体内分布广泛，用放射免疫法测定，在中枢及末梢神经、心脏、甲状腺、消化道及胰腺都发现SS样免疫活性物质，其类型包括SS、SS-28、SS-14、SS-13等，SS通过生长抑素受体（somatostatin recepter，SSTR）发挥其生理学功能（即SSTR1、SSTR2、SSTR3、SSTR4、SSTR5）。神经内分泌肿瘤及其转移灶较正常组织更多地表达SSTR。SSTR mRNA亚型在神经内分泌肿瘤中广泛表达，SSTR亚型在人类SS受体阳性肿瘤中显示出一种特异性的亚细胞定位，大多数伴有胺前体吸收和脱羧作用。神经内分泌肿瘤有大量SSTR亚型的分布，其中以SSTR2和SSTR5表达最多，例如类癌、嗜铬细胞瘤、甲状腺髓样癌和胰腺神经内分泌肿瘤等。SS通过以下方面抑制肿瘤生长：①SSTR被激活后通过抑制腺苷环化酶，降低细胞内cAMP浓度；②上调磷酸蛋白磷酸酶活性，使酪氨酸激酶发生去磷酸化而失活；③抑制细胞外Ca ²⁺内流，降低细胞内Ca ²⁺浓度，抑制肿瘤细胞增殖；④激活PTPase，抑制酪氨酸激酶活化，抑制肿瘤细胞生长及过表达；⑤抑制肿瘤基因表达与转录。人类肿瘤表达SSTR分属不同的亚型，SS抑制癌细胞生长主要由SSTR2和SSTR5亚型介导，体外实验研究表明，SS对有SSTR2基因表达的肿瘤细胞株的生长有抑制作用。Bartolomeo等研究亦发现，SS对胃肠神经内分泌肿瘤和肝转移具有明显的抑制作用，其中以类癌的抑制作用最为明显。SS不仅对肝转移的神经内分泌肿瘤本身有抑制作用，而且能明显控制肿瘤过度分泌激素引起的相关症状。天然SS为142氨基多肽，在肝内代谢，其生物半衰期为1～3分钟（正常人）。因此，在临床上需要寻找半衰期更长的生长抑素类似物来抑制激素分泌。奥曲肽是第一种人工合成的生长抑素类似物，它主要抑制SSTR2，对SSTR5也有中度抑制作用，其半衰期为70～90分钟，克服了SS半衰期短的缺点。长效奥曲肽采用微球技术，能够持续3～4周维持有治疗作用的血清奥曲肽水平。一项Ⅲ期随机对照临床试验证实，长效奥曲肽较安慰剂明显延长了转移性中肠来源的神经内分泌肿瘤的无进展生存期（14.3个月 vs6个月）。此外，新的生长抑素类似物Pasireotide正在进行临床试验，其对SSTR1、SSTR2、SSTR3和SSTR5均有较高的亲和力，其中对SSTR2的亲和力是奥曲肽的40倍。

干扰素（interferon，IFN）包括IFN-α、IFN-β、IFN-γ及其他亚型，它们通过诱导细胞的终末分化，逆转细胞的恶性表型，增强肿瘤细胞的主要组织相容性抗原的表达，增强自然杀伤细胞（natural killer cell，NK）、巨噬细胞、细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxic lymphocyte，CTL）活性，抑制癌基因的表达等途径显示抗肿瘤作用。目前，干扰素仍未被正式批准用于转移性神经内分泌肿瘤的治疗。然而，有基础研究显示IFN-α可抑制神经内分泌肿瘤细胞的生长；小样本的临床研究也显示，干扰素治疗晚期神经内分泌肿瘤有一定的疗效；而一项随机对照临床试验的结果显示，生长抑素类似物联合干扰素治疗转移性神经内分泌肿瘤的疗效与单用生长抑素类似物或干扰素效果相当。

多数GEP-NETs在诊断时已发生转移，仅少数可手术治疗。因此，化疗也是进展期GEP-NETs的一个治疗选择。由于化疗对于低度恶性（G1）的神经内分泌肿瘤的疗效很低，因此，仅推荐对转移性中度恶性神经内分泌肿瘤（G2）和高度恶性神经内分泌肿瘤（G3）进行化疗。胰腺神经内分泌肿瘤对链佐星为基础的化疗方案较为敏感，链佐星单药的有效率为17%～26%。美国食品药品监督管理局（FDA）已经批准链佐星用于转移性胰腺胰岛细胞瘤的治疗。在各种以链佐星为基础的化疗方案中，链佐星+氟尿嘧啶（5-FU）的报道最多。据报道，链佐星+氟尿嘧啶治疗转移性胰腺神经内分泌肿瘤的客观有效率在29%～63%（基于生化和影像学标准）。一项随机对照临床试验对比了链佐星+多柔比星与链佐星+氟尿嘧啶治疗进展期胰岛细胞瘤的疗效，结果发现链佐星+多柔比星组和链佐星+氟尿嘧啶组的有效率分别为69%和45%（ P=0.05）；至疾病进展时间分别为20个月和7个月（ P=0.001）；总生存期分别为2.2年和1.4年（ P=0.004），提示链佐星+多柔比星的疗效优于链佐星+氟尿嘧啶。另外一项回顾性分析显示链佐星+多柔比星+氟尿嘧啶对进展期胰腺神经内分泌肿瘤的治疗效果，发现其有效率为39%，无进展生存期为9.3个月，中位生存期为37个月。这些研究奠定了以链佐星为基础的方案，作为胰腺神经内分泌肿瘤标准化疗方案的地位。

近年来，以替莫唑胺为基础的化疗方案正进入临床。在小样本的临床试验中，替莫唑胺单药或替莫唑胺联合卡培他滨治疗胰腺神经内分泌肿瘤有较高的有效率（40%～70%）。而对于高度恶性的神经内分泌肿瘤（G3），可使用顺铂联合依托泊苷化疗。

对于化疗进展的胰腺神经内分泌肿瘤，目前没有标准的治疗。神经内分泌肿瘤是血管丰富的肿瘤，存在多种靶向药物的作用靶点，如高水平表达的EGF、PDGF、IGF-1、VEGF和sVEGFR等。近年来，靶向药物依维莫司（everolimus）和舒尼替尼（sunitinib）在胰腺神经内分泌肿瘤的临床研究中显示出很好的疗效。

是一种信号转导抑制剂雷帕霉素的衍生物，这类药物的作用靶点为mTOR。它是一种多功能的信号转导蛋白，由多个上游途径获得信号，并通过多个下游途径将信息传递出去，扮演着细胞代谢状态的营养传感器和监测器的角色。它调节蛋白合成及最终的细胞生长和细胞增殖（包括血管生成）以及存活。依维莫司抗肿瘤作用的一个重要方面是其可直接抑制肿瘤细胞生长和间接通过抑制血管发生和显示出的抗血管性质对肿瘤细胞发挥作用。近年的临床研究中，它作为单药或与其他抗癌药物联合用于癌症治疗的研发，显示出很好的疗效。

一项依维莫司的Ⅱ期研究评价了5mg或10mg每日1次联合每4周30mg长效奥曲肽治疗低、中分化的胰腺神经内分泌肿瘤的疗效和生存，结果显示有效率为22%，42%患者疾病稳定，中位无进展生存期为60周。

Yao等报道了对于化疗失败的进展期胰腺神经内分泌肿瘤，每日口服依维莫司的Ⅱ期临床研究（RADIANT-1）的结果。入组患者随机分为2组：①A组115例：依维莫司每日10mg连续口服；②B组45例：依维莫司每日10mg连续口服，联合长效奥曲肽每4周30mg肌内注射。按照实体肿瘤的评价标准每3个月进行疗效评价，基线嗜铬粒蛋白A（CgA）和神经元特异性烯醇化酶（NSE）表达高的患者每个月检测一次。结果显示，A组11例（9.6%）患者达到部分缓解（PR），78例（67.8%）疾病稳定（SD），16例（13.9%）疾病进展（PD），中位无进展生存期为9.7个月；B组2例（4.4%）PR，36例（80%）SD，没有PD的患者，中位无进展生存期为16.7个月。同时，CgA或者NSE早期有反应的患者有更长的无进展生存期。奥曲肽和依维莫司联合使用对彼此的药物暴露没有影响，大多数药物的不良反应是之前报道的依维莫司常见的轻、中度不良反应。这一研究得出结论：依维莫司每日口服联合或不联合奥曲肽，对于先前系统化疗失败的进展期胰腺神经内分泌肿瘤，不仅提高了客观有效率，还延长了无进展生存期，患者耐受性良好。

德国学者Pavel报道了随机双盲安慰剂对照多中心Ⅲ期临床试验（RADIANT-2）的结果：对于患晚期神经内分泌肿瘤（NETs）的患者，试验组216例接受依维莫司每日10mg+长效缓释奥曲肽每28天30mg，对照组213例接受安慰剂+长效缓释奥曲肽。结果显示，试验组和对照组的中位无进展生存期分别为16.4个月和11.3个月，尽管差异无统计学意义，但5.1个月的延长幅度有临床意义。中期分析显示，试验组和对照组的2年总生存率分别为57.1%和63.3%（HR：1.22， P=0.908）；试验组所有级别的口腔炎（62% vs14%）、感染（20% vs6%）和肺部事件（12% vs0）发生率高于对照组。

美国学者Yao则报道了RADIANT-3研究的结果：410例晚期中、低级胰腺神经内分泌肿瘤患者随机接受依维莫司每日10mg+最佳支持治疗（试验组，207例）或安慰剂+最佳支持治疗（对照组，203例），直至疾病出现进展。结果显示，试验组进展风险较对照组显著降低65%，两组的中位无进展生存期分别为11个月和4.6个月（ P<0.0001）。同时，所有亚组患者均可从依维莫司获益。总生存率两组间无差异，但对照组148例患者在疾病出现进展后接受依维莫司治疗。试验组的18个月无进展生存率为34%，而对照组为9%，表明依维莫司的治疗益处具有持久性。依维莫司和安慰剂两组最常见的不良反应为口腔炎，发生率分别为53.9%和12.3%。依维莫司组3/4度不良反应的发生率为53.9%，而安慰剂组只有38.9%，最常见的不良反应是贫血、高血糖、腹泻、腹痛、口腔炎、血小板减少和无力。依维莫司和安慰剂组的用药时间分别为38周和16周，因不良反应停药的概率分别为17.4%和3.4%。因此，这一大规模的Ⅲ期临床研究表明依维莫司与安慰剂相比，对进展期胰腺神经内分泌肿瘤临床治疗上的改善具有统计学意义，并且患者的耐受性好。

是一种小分子多靶点的酪氨酸激酶抑制剂，其靶点包括血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR）1、2和3，干细胞因子受体（KIT），血小板源性生长因子受体（PDGFR）α和β，集落刺激因子1型受体（CSF-1R），神经胶质细胞源性神经生长因子受体（RET）和Fms样酪氨酸激酶3（FLT3）。通过与多信号通路的靶受体相互作用而产生整合效应，而这些刚好是肿瘤生长和存活的关键靶点。舒尼替尼已经被证明具有直接的抗肿瘤活性和抑制血管增生的活性，已广泛用于肾细胞癌、胃肠间质瘤的治疗。

研究发现，胰腺神经内分泌肿瘤的PDGFR、VEGFR、EGFR等多种受体表达上调，舒尼替尼对胰腺神经内分泌肿瘤有抗肿瘤活性。在一项舒尼替尼治疗胰腺神经内分泌肿瘤的Ⅱ期临床试验中，入组66名晚期胰腺神经内分泌肿瘤患者，口服舒尼替尼治疗（每日50mg，用4周，停2周）。结果：治疗的有效率为16.7%；平均肿瘤进展时间为7.7个月；一年生存率达81.1%，不良反应可耐受。该试验显示，舒尼替尼在胰腺神经内分泌肿瘤治疗方面具有良好的前景。

Raymond等报道了一项舒尼替尼对比安慰剂治疗晚期低度恶性胰腺神经内分泌肿瘤的Ⅲ期临床研究结果，该研究入组171例12个月内进展的胰腺神经内分泌肿瘤患者，入组时间为2007年6月至2009年4月，随机分为舒尼替尼组（n=86，37.5mg，连续每日给药）和安慰剂组（n=85），两组均同时给予最佳支持治疗。基线特征：49%患者为功能性肿瘤，60%患者Ki-67指数≤5%，95%患者存在远处转移，89%患者曾接受过手术治疗，部分患者曾接受过放疗（舒尼替尼 vs安慰剂，52% vs59%）或生长抑素类似物治疗（24% vs22%）。主要研究终点为PFS，结果显示：舒尼替尼组中位PFS为11.4个月，而安慰剂组仅5.5个月（HR：0.418，95%CI：0.263～0.662， P=0.0001）；客观有效率（ORR）舒尼替尼组为9%，而安慰剂组为0（ P=0.0066）。至研究结束时，舒尼替尼组有9例死亡（10%），安慰剂组有21例死亡（25%），提示舒尼替尼组较安慰剂生存获益明显（HR：0.41，95%CI：0.19～0.89， P=0.02）。舒尼替尼组常见的不良反应为腹泻、恶心、乏力、呕吐；3/4级不良反应包括中性粒细胞减少症（舒尼替尼 vs安慰剂，12% vs0）、高血压（9.6% vs1.2%）、手足综合征（6.0% vs0），这些不良反应患者均可耐受。

这项研究还进行了生活质量和预后预测的探索性分析。Vinik等对上述研究的入组患者进行生活质量问卷调查，以了解患者对舒尼替尼的耐受情况。舒尼替尼组（n=73）和安慰剂组（n=71）以4周为一个周期，调查在每周期第1天进行，调查结束后对前10个周期的数据进行分析。结果显示，舒尼替尼组的腹泻（ P<0.001）和失眠（ P=0.0372）发生率显著高于安慰剂，但是两组的生活质量评分没有显著的统计学差异。Raymond等进行Cox风险比例模型分析显示，与安慰剂相比，舒尼替尼治疗可显著降低患者风险并改善PFS，而且获益不受年龄（<65岁 vs≥65岁）、种族（白人 vs非白人）、性别、体力状态评分（ECOG评分：0分 vs1～2分）、转移灶个数（≤2处 vs≥3处）、从诊断到入组的时间（≥3年 vs<3年）、既往曾接受治疗的影响。多变量分析显示，从诊断到入组的时间为唯一有价值的独立预后预测因素（≥3年 vs<3年，HR：0.603，95%CI：0.382～0.952， P=0.03）。

这项研究结果显示，舒尼替尼不但改善胰腺神经内分泌癌的无进展生存期，而且在亚组分析中全面改善了患者生活质量，有望成为分化良好的晚期胰腺神经内分泌肿瘤的标准治疗方案。

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