代 序
乳腺癌近10年临床研究进展与展望
20世纪90年代我国正处于乳腺专业快速建设时期，各省、地区级医院乳腺专科纷纷从普外科或胸外科独立出来。当时可供参考的专业书籍甚少，时值壮年的山东省肿瘤医院左文述医生凭借他深刻的专业洞悉能力，携手业界同仁于1996年创编了《现代乳腺肿瘤学》。应该说，该书的出版发行对当时我国乳腺肿瘤防治队伍的建设发挥了积极作用，是影响一代乳腺肿瘤专科医生成长的佳作。时隔10年，该书于2006年再版。以乳腺肿瘤的生物学特性为基础，结合作者的临床实践，系统介绍了乳腺肿瘤的诊治原则、方法及具体的技术与操作技巧，具有很强的实用性，在业界享有非常高的声誉。又时隔10年的现在，我国乳腺疾病防治专业已经形成了强大的阵容，各省市、地区级医院，以及经济发达的县市级医院都成立了乳腺疾病中心或者乳腺科，这一专病专治的现状极大推动了我国乳腺疾病防治的健康发展，同时也存在专业知识普及不到位以及专科医生培养良莠不齐的现象。为了适应当前乳腺疾病防治学科快速发展的需要，左文述教授与于金明院士再次牵头，邀请国内从事乳腺疾病防治研究的百余位知名专家合作聚力，集体编撰完成这部以乳腺癌为主线的《乳腺疾病学》。左文述教授与于金明院士邀我审读此专著的初稿并邀为之作序，在浏览全书的初稿后，深感这部专著是应当前形势发展亟需之力作，该专著编撰队伍阵容强大，编著者均是我国乳腺疾病防治业界之精英，他们在尊重循证医学证据基础上，融入各位专家宝贵的临床实践经验，以精益求精之态度，将当今浩瀚的信息予以分析整合，去芜存菁，既对乳腺疾病进行系统、全面地介绍，又充分反映了当前乳腺疾病基础与临床研究的最新进展。
乳腺疾病包括急/慢性、哺乳/非哺乳期乳腺炎，乳腺增生性疾病，乳腺良性肿瘤以及乳腺癌等，鉴于寥寥数语难以对全书精华进行概括，谨此愿以“乳腺癌近10年临床研究进展与展望”这一短文为序，以对《乳腺疾病学》的出版表示祝贺。相信，专著的出版对我国乳腺疾病防治事业的健康发展将起到积极的推动作用；本书必将成为从事乳腺疾病防治年轻人成长的扶手；成为相关专业人士的案头工具书。
乳腺癌的治疗与研究已经历了一个多世纪，近50年来在治疗理念上有了根本性转变。由于全身性综合治疗理念的快速发展，不断更新着乳腺癌局部治疗的理念；全身性的综合治疗也由循证医学逐步走向精准医学，根据肿瘤不同的分子分型选择不同的治疗方案，寻找关键的靶点，选用靶向治疗，使治疗的效果有了显著的提高。WHO的统计显示虽然全球范围内乳腺癌的发病率仍在上升，但死亡率已有下降趋势。纵观近10年乳腺癌临床研究进展概括为以下方面。
一、诊断技术的多元化理念
随着X线、B型超声、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）等检查的广泛应用，大量以影像学异常为特征的临床早期乳腺癌被筛检出来，并基于影像学评估制订相应的治疗策略。各种影像学检查方法对早期乳腺癌的诊断具有不同的优势。乳腺X线影像检查能便捷、全面地提供肿块、钙化及双乳大部分腺体的影像，特别是对微小钙化灶的良好显示，使其成为早期乳腺癌筛查的重要检查方法。超声可通过观察肿瘤的形态、边缘、纵横比及分析肿瘤内的血流信号，判断肿瘤的良恶性，尤其超声与X线、超声与MRI的联合检查更显著提高了早期乳腺癌患者的检出率。MRI和CT技术近年发展迅速，尤其是MRI检查，现已成为乳腺影像学的研究热点。而仍处于研究中的PET技术目前也处于飞速发展中。目前，乳腺癌的诊断通常采用临床查体、影像学检查及组织学活检的“三联”方式，大幅度提高了早期乳腺癌的诊断率，从而进一步提高乳腺癌患者的生存率。可以预见，在不远的未来，随着乳腺光声CT（photoacoustic CT，PCT）检查、正电子发射乳腺显像（positron emission mammography，PEM）等新技术的开发应用，以及影像技术与外科更广泛、更密切的交叉和融合，必将为乳腺疾病诊疗带来新的变革。
二、局部-区域治疗的美学化理念
（一）局部外科治疗
外科治疗继续向最小最有效的模式发展。Halsted时期的根治术在半个世纪后已被改良根治术取代，由NSABP及Milan的研究，保留乳房手术及术后放射治疗的治疗方法取得与改良根治术相同的效果，因而保留乳房治疗对合适的患者已是首选的方法。保留乳房手术的安全切缘已不再强求安全距离，仅要求切缘未见肿瘤即可。多中心性病灶亦不再是保留乳房治疗的禁忌证，病灶能完整切除联合规范的放射治疗及全身治疗同样可获得较好的结果。
（二）区域外科治疗
临床腋淋巴结阴性的早期乳腺癌，前哨淋巴结活检指导下的腋淋巴结手术已广泛应用于临床。对于病理确诊前哨淋巴结阴性的患者，免行常规的腋淋巴结清除术已经成为共识；对前哨淋巴结有1～2枚阳性时是否需补充腋淋巴结清除术，以及新辅助化疗后前哨淋巴结活检的价值仍有一定的争论。虽然Z0011研究前哨淋巴结活检有1～2枚转移，行保留乳房手术，术后应用辅助治疗的患者，仅行前哨淋巴结活检与淋巴结清除效果相似，患者可避免腋淋巴结清除术。但目前对前哨淋巴结阳性患者是否需作腋淋巴结清除术尚在进一步研究中。
（三）乳腺外科的美学修饰
乳房肿块切除后，尤其在切除乳腺腺体组织量较大时，必然会造成组织的缺损，导致乳房变小、变形、局部凹陷，两侧乳房不对称，同时还可能出现乳头的偏斜、移位。为了术后能够保持良好的美学效果，组织缺损的修复至关重要。为了减少局部复发并最大可能维持自然乳房形态，形成了肿瘤整形外科（oncoplastic surgery）专业分支。肿瘤整形外科是在进行破坏性切除以达到更大范围的安全切缘、减少局部复发的同时，通过整形技术重塑乳房的对称、形状及轮廓，在不损害肿瘤治疗的原则下，获得更令人满意的最终美学效果。
当患者不愿意接受或不适合保留乳房手术时，乳房切除仍然是乳腺癌治疗的标准选择。即便在美国，仍然有> 1/3的乳腺癌患者需要进行乳房切除治疗。同时，在国外，一些BRCA基因突变的携带者一经诊断，常会选择接受预防性双侧乳房切除。临床上也有少数良性疾病患者需要进行乳房切除治疗。乳房切除术后的美学缺憾是无需表述的，但乳房切除术后对患者的心理影响却因人而异。对于重视自身形体美的患者，乳房切除的美学重建，即乳房重建是乳腺肿瘤外科的重要内容。乳房重建是一项乳房切除术后外形修复的技术，尽管无法完全重现自然乳房的形态和质感，乳房重建还是致力于创造大小、形状、轮廓、位置等与健侧对称的乳房外观。不断发展和改进的乳房重建技术能够显著减少患者因失去乳房而导致的身心压力，给患者带来更好的体形、更佳的生活质量、更多的自信以及更高的健康水平。2009年英国国家卫生与临床优化研究所（National Institute for Health and Clinical Excellence，NICE）建议向所有乳房切除患者提供即刻整形的机会，包括所有可能的重建手段，除非有严重的合并症或必要的辅助治疗使重建无法进行。保留皮肤的全乳房切除和保留乳头乳晕皮下腺体切除行乳房重建外形更加逼真，患者满意度也更高，通过严格的患者选择、病理切缘检查、手术技巧的把握，保留乳头乳晕乳房切除后行重建是可行的。乳房形态重建意义在于患者自信的重塑，在我国已经开始得到医患的重视与接受。
（四）辅助放射治疗
术后放射治疗，保留乳房术后常规放射治疗可减少复发已无争议。与影像学及病理检查对切缘的评估，以及全身性综合治疗的配合，保留乳房手术可取得与根治术相同的疗效，对根治术后是否需要放射治疗，长期以来存在争议。对腋淋巴结转移≥4枚者需术后放射治疗已无争议，但对1～3枚淋巴结转移有不同意见。EBCTCG报道对1～3枚淋巴转移的患者，术后放射治疗同样可以降低局部-区域复发率，改善生存率。
三、综合治疗的精准化理念
（一）分子分型导向的综合治疗
20世纪60年代后雌激素受体（estrogen receptor，ER）与孕激素受体（progestrone receptor，PR）的发现，明确了激素受体（hormone receptor，HR）是肿瘤发生发展及生物学行为有关的标志，ER和PR表达与肿瘤的分级、内分泌治疗的敏感性及预后有关。20世纪80年代后人表皮生长因子受体 2（human epithelial growth factor receptor 2，HER2）的扩增被认为是预后不良的生物标志。近10年来乳腺癌诊疗领域最重要的进展莫过于乳腺癌分子分型系统的建立与成熟。2000年Perou等根据不同的分子特征ER、PR、HER2状态等首次提出乳腺癌分子分型的概念，认为乳腺癌由Lumina-A/B、HER2阳性、Normal-like、Basal-like等 4～5个亚群组成。临床上为了使用的方便，根据免疫组织化学特征建立替代的分型系统。随着St Gallen指南对乳腺癌分子分型系统的不断更新，其已成为当下决定乳腺癌固有特性和制订治疗策略的重要依据。同时近年对三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）等还分有不同的亚型。临床上不同类型肿瘤的治疗及预后也有明显的不同。根据肿瘤的分型结合临床指标判断预后并制订不同的治疗方案，改变了以前术后常规应用化疗的概念。分子分型将引导局部及全身治疗的个体化，提高了治疗的效果，如Lumina-A型对化疗不甚敏感，除肿瘤较大、淋巴结转移较多者需化疗外，可以单独应用内分泌治疗。Lumina-B型亦并非是均需化疗的指征，可以结合其他预后指标检测如Oncotype DX和Mammaprint等来选择，TNBC则以化疗为主，而HER2阳性者靶向治疗是必须的。
（二）辅助化疗
化疗的决策也越来越依赖分子分型及临床一些预后指标。临床依据肿瘤组织HR和HER2表达状况，结合肿瘤分期、组织学分型来决定。当然，有无淋巴结转移也是一个重要的考虑因素。在全身性辅助化疗中，蒽环类药物仍是现阶段辅助化疗的基石，其与紫杉类药物的联合应用，无论是序贯或同步联合应用，仍是目前常用的标准治疗方案。新辅助化疗或内分泌治疗仍是局部晚期乳腺癌或使肿瘤缩小后争取保留乳房手术的有效手段，但对新辅助化疗的远期疗效，以及病理上获得肿瘤完全缓解（pathologic complete response，pCR）是否能作为预后的指标尚有争议。
（三）内分泌治疗
ER和PR作为预后的指标之一，也是应用内分泌治疗选择指标。对内分泌治疗，目前的争议包括月经状况与治疗方案的关系，内分泌用药的时间，绝经前患者是否需去势及卵巢功能的保护，药物去势与芳香化酶抑制剂联合应用能否提高疗效以及内分泌治疗的耐药机制等。
绝经前受体阳性患者，他莫昔芬仍是辅助内分泌治疗的首选，在应用过程中证实已达到绝经水平患者可以用第三代芳香化酶抑制剂。对淋巴结转移≥4个，辅助化疗后仍然处于绝经期前水平者可考虑卵巢抑制联合芳香化酶抑制剂，对绝经后特别是淋巴结转移较多，组织学分级高，Ki-67高表达患者更需芳香化酶抑制剂治疗，其疗效也优于他莫昔芬。辅助内分泌治疗的时间亦有争议。腔面型的肿瘤常在5年后有复发高峰，ATLAS及ATTOM研究辅助内分泌治疗对淋巴结转移≥4个者可延长内分泌治疗到10年，对其他高危患者，如组织学分级3级，Ki-67高表达者也可延长到10年，依据绝经前后可选用相应的药物。
对内分泌治疗的耐药现象研究较多的是Akt-p13k-mTOR通道及调控肿瘤增殖的CDK4/6通道，目前尚无肯定的机制能说明耐药的形成及抑制耐药的方法。
（四）靶向治疗
可以说，继依据激素受体检测结果选用内分泌治疗，靶向治疗是乳腺癌药物治疗的又一个突破，曲妥珠单抗的出现开创了HER2阳性乳腺癌靶向治疗的里程碑。HER2阳性乳腺癌无论辅助或解救治疗首选是应用靶向治疗药物曲妥珠单抗或与化疗相联合。对HER2的检测可应用免疫组织化学或FISH法。NSABP B31和NCCTG N9831研究的联合分析比较了蒽环序贯紫杉类药物联合或不联合曲妥珠单抗的疗效，最终10年随访结果显示，无瘤（病）生存（disease free survival，DFS）和总生存（overall survival，OS）均显著获益，同时发布的Ⅲ期临床HERA研究的中期分析亦显示，曲妥珠单抗组DFS获益，这些临床研究奠定了曲妥珠单抗（赫赛汀）在HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗中的基石地位。近年来，随着拉帕替尼、帕妥珠单抗、T-DM1等抗HER2新药的出现，HER2阳性乳腺癌的治疗策略已得到新的发展。对于HER2阳性进展期乳腺癌患者，帕妥珠单抗与曲妥珠单抗的联合治疗方案取得目前为止最佳的DFS。此外，在HER2阳性局部进展期乳腺癌的新辅助治疗中，双靶向药物（拉帕替尼或帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗）联合化疗的方案均获得pCR率显著提高的结果，然而，双靶向治疗策略是否带来生存获益尚有待于探讨。2014年ASCO大会公布的ALTTO试验结果提示，联合赫赛汀和拉帕替尼辅助治疗比较赫赛汀并未取得预想中的生存获益，这也提示联合靶向治疗策略在辅助治疗领域的应用目前仍需要进一步探索和尝试。
四、进展期乳腺癌治疗的理性化理念
在新发乳腺癌患者中，有6%～7%的患者初次诊断即为进展期乳腺癌（advanced breast cancer，ABC），进展期乳腺癌多数患者是不能被治愈的，但可以被治疗。所以，治疗以延缓疾病进展、改善生活质量、延长生存为目的。ABC虽然没有绝对的标准治疗方案，但仍有一定的规律可循。ABC的诊疗是很复杂的治疗过程和疾病管理过程，治疗选择的基本依据来自对疾病层面因素和患者因素两方面的综合考虑。疾病层面因素为患者接受辅助治疗后无复发转移的生存间隔，既往治疗的药物及其疗效、分子类型、肿瘤负荷、是否有需要快速控制的疾病症状和体征；同时还要考虑的患者方面因素为患者意愿、年龄、月经状态、是否有其他慢性病、经济状况、社会和家庭的支持以及患者的心理因素等。
（一）ER阳性/HER2阴性ABC
一般说来，激素受体阳性乳腺癌患者的生存时间长、预后相对好。大部分这类患者对内分泌治疗敏感，治疗获益大，因此，推荐首选内分泌治疗。但是，对于存在内脏危象、症状严重、明确存在内分泌治疗耐药的患者，如果其在内分泌治疗阶段出现疾病进展，可以首选化疗，以便快速减轻或缓解临床症状，控制肿瘤发展，改善生活质量。当然，在综合考虑多方面因素的前提下，某些激素受体阳性的患者，也可以优先选择化疗，之后序贯内分泌治疗以维持治疗效果，患者也可能会获益。所以，辩证地考虑患者的治疗获益并使其经历更少的不良反应，是临床选择治疗的基本原则。
（二）HER2阳性ABC
靶向治疗药物的特点是高效、低毒、患者的耐受性好，能选择性地杀死肿瘤细胞，而对正常组织的影响较小。HER2阳性患者应尽可能早地接受抗HER2治疗，除非有禁忌证。曲妥珠单抗治疗早期乳腺癌可将10年的DFS从62.2%增加到73.7%；治疗转移性乳腺癌（metastatic breast cancer，MBC）可以提高患者的OS，有些患者可以获得更长的生存时间。2002年曲妥珠单抗在中国上市，随后针对HER1和HER2的小分子酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼也在中国上市，其他的抗HER2治疗药物还有帕妥珠单抗、T-DM1。因为对HER2通路的持续抑制是有益的，所以抗HER2治疗联合化疗或内分泌治疗失败后，患者通常会继续接受抗HER2的治疗，至于是继续使用同一种抗HER2的治疗，还是选择另一种抗HER2的治疗，要根据之前治疗有效的时间而定。
（三）TNBC
TNBC除探索性小分子靶向药物治疗处于研究中，化疗是TNBC的唯一选择。既往未用过蒽环类和紫杉类药物治疗的局部晚期TNBC患者，可以首选蒽环类和紫杉类药物化疗。辅助治疗阶段曾接受蒽环类和紫杉类药物治疗的TNBC患者，如果不能入组临床试验，可以考虑接受以铂类药物为基础的治疗。
（四）以化疗为主的ABC
激素受体阴性的患者，有症状的内脏转移患者，激素受体阳性但对内分泌治疗耐药的患者应当给予化疗。联合化疗和单药序贯化疗都是合理的选择。近年来，优选单药序贯化疗被更多的推荐；对于病情进展迅速、存在内脏危象或需要迅速缓解症状、控制疾病进展的患者，可选择联合化疗。E1193是一项随机对照临床研究，评价单药序贯化疗对比联合化疗一线治疗转移性乳腺癌的疗效，共纳入739例患者，被随机分为多柔比星/紫杉醇联合治疗组、多柔比星治疗进展后序贯紫杉醇治疗组和紫杉醇治疗进展后序贯多柔比星治疗组3组。结果显示，联合治疗组的客观有效率和中位至治疗失败时间均显著优于单药序贯治疗组，两种序贯治疗组间的差异无统计学意义，3组患者OS时间的差异无统计学意义，但联合治疗组的不良反应发生率显著增高。另外，2013年的一项荟萃分析显示，单药序贯化疗有改善无进展生存（progression-free-survival，PFS）时间的优势；虽然联合化疗组客观有效率（objective response rate，ORR）显著增高，但并未明显改善PFS，且粒细胞缺乏性发热风险显著增高。化疗药物选择遵循的一般原则是，如果没有禁忌证，既往未接受过蒽环类或紫杉类药物辅助治疗的患者，通常选择蒽环类或紫杉类药物为基础的化疗方案，其他可选择的药物有长春瑞滨、吉西他滨、卡培他滨、脂质体多柔比星和白蛋白结合型紫杉醇、顺铂、卡铂等。
（五）ABC的外科治疗
对于ABC或者MBC患者的外科治疗，临床医生需要面对延长患者生存时间和改善生存质量、提高治疗依从性的两难选择。2015年NCCN指南推荐MBC的初始治疗为全身治疗，以重视患者临床症状、评估肿瘤负荷、检测治疗过程不良反应以及评估疗效为基本原则。对于需要缓解症状或避免即将发生的如皮肤破溃、出血、感染和疼痛等并发症的患者，可以考虑在全身治疗后行相应手术。通常手术只有在局部肿瘤可以被完整切除且其他部位的病变相对稳定的情况下方可进行。MBC的治疗要以多学科团队合作为基础，根据不同临床病理分类科学选择治疗决策，在治疗期间完善疗效评价和全程化管理。外科手术的目的、适应证、干预时机与方式更需要客观分析，力求患者治疗过程的最大获益。在全身治疗的基础上针对可能发生的如压缩性骨折等严重合并症应积极行外科干预。对全身治疗病情稳定的病例行积极的外科干预获得局部病灶R0切除并非禁忌。外科诊治应以提高生活质量和依从性为首要目的。切除原发病灶能否延长生存期尚需进一步研究。
总之，目前乳腺疾病检查方法中，乳腺超声检查无创、对囊实性肿物的鉴别、对腺体型乳房肿物的识别灵敏度高，是乳腺病变初筛检查的首选方法；X线检查能便捷、全面地提供肿块、钙化及双乳大部分腺体的影像，且对微小钙化灶有良好显示，是早期乳腺癌诊断的首选检查方法；而乳腺CT和MRI技术发展迅速，尤其是MRI检查，在疑难病例的确诊、初诊恶性肿瘤病灶范围评估，术后复查等方面作用突出，已成为乳腺影像学的研究热点；影像引导下组织活检使临床上触摸不到的小病灶能被定性诊断，为乳腺癌的早期诊断提供了依据；仍处于研究中的计算机辅助诊断和PET技术目前也处于飞速发展中，不久的将来也将为乳腺癌的早期诊断作出贡献。
乳腺癌的治疗已从局部的、经验医学治疗走向全身的、循证医学治疗，目前又迈向精准医学时期。Halsted开创了根治术理念，20世纪60年代后由于进一步认识肿瘤是全身性疾病，因而改变了治疗策略，很多临床研究推动了治疗理念的改变、治疗效果的提高，同时亦更人性化。以往循证医学的大数据取得大量优化的治疗方案，为标准化治疗提供依据。但大数据只能说明群体的差异，而肿瘤细胞的异质性，患者间存在着个体差异，如何将循证医学的数据与个体差异进行整合，取得更好的治疗效果，真正体现个体化治疗理念是我们的追求。目前，人类基因组检测正在进入临床实践，通过基因检测得出每个患者基因图谱，作为精准医学的基础可选择更为合理的治疗方法，期待基础与临床的结合以及更多的临床数据，及转化性研究成果为肿瘤治疗取得更好的效果。同时也期待《乳腺疾病学》能够随着医学科学技术的发展而不断地修订再版，成为乳腺疾病防治领域不断传承的经典之作。
