第一章 哮 喘
第一节 过敏性与非过敏性哮喘之异同
近年来精准医学的概念受到广泛关注，这一概念实际上是个体化治疗的延伸和深入。对于哮喘这一有明显异质性的慢性疾病，个体化治疗尤其重要。哮喘临床表现和治疗反应性的异质性是构成不同哮喘表型的基础，近十余年来呼吸学界对哮喘表型进行了大量研究，采用不同的统计学模型，纳入不同的临床和病理生理参数，不同的临床研究归纳出不同的表型。除了临床表型，还有根据气道炎症类型区分出不同的炎症表型，采用HRCT和MRI图像分析得出的形态学表型，林林总总，一时间似有乱花渐欲迷人眼的感觉，这就不免使许多人忽略了一个基本的事实：哮喘的最基本的两个表型还是过敏性和非过敏性。实际上，自1994年GINA颁布以来，呼吸学界逐渐接受了哮喘是一种慢性气道炎症性疾病的观点，而不太关注过敏（allergy）或特应质（atopy）在哮喘发病中的作用。过敏性哮喘又称特应性（allergic or atopic）哮喘，既往也称为外源性（extrinsic）哮喘；非过敏性哮喘既往也称之为内源性（intrinsic）哮喘。在成人哮喘中，过敏性哮喘大约占40%，非过敏性哮喘占60%。而在儿童哮喘，过敏性哮喘的比例高于非过敏性哮喘。随着年龄的增长，过敏性哮喘的发生率逐渐降低，而非过敏性哮喘的发生率逐渐增高，这一趋势在女性较男性更为明显。
过敏性和非过敏性哮喘在发病机制、免疫应答模式、气道炎症类型等方面存在很大差异。过敏性哮喘均为Th2介导的免疫反应，气道炎症均为嗜酸性粒细胞性；非过敏性哮喘与大气污染、职业因素、隐形感染、肥胖等因素有关，虽然也有研究提出在儿童患者Th2极化应答仅存于过敏性哮喘，非过敏性哮喘表现为Th1应答反应，甚至高于非哮喘对照。但大多数研究认为非过敏性哮喘既可能是Th2也可能是非Th2免疫应答，既可能是嗜酸性粒细胞炎症也可能是中性粒细胞或混合细胞性炎症。另一方面，两种类型在某些环节上也有交叉，如IgE主要参与过敏性哮喘的发病，而非过敏性哮喘尽管外周血IgE水平不高，但气道黏膜仍有IgE沉积。如Peter Barnes指出，非过敏性哮喘的机制尚不清楚，变应原对气道炎症没有明显的作用。但这些患者尽管变应原皮试阴性，血清IgE水平不高，气道仍存在IgE合成，且气道炎症过程在过敏性与非过敏性哮喘是相似的，如Th2细胞表达增加，肥大细胞激活，嗜酸性粒细胞浸润［2］。有研究发现隐形的细菌感染可能与非过敏性哮喘的发生有关，某些细菌（如金葡菌）产生的超抗原可以触发气道上皮细胞释放cytokeratin-18，引起IgG介导的免疫反应，包括IgE途径、Th2途径、Th17途径、Treg途径。Olafsdottir IS发现非过敏性较过敏性哮喘血清高敏C反应蛋白水平更高，提示前者存在一定程度的全身炎症反应［3］。还有研究采用透射电镜扫描支气管上皮，发现过敏性哮喘患者气道上皮损伤积分更高，基底膜增厚更明显，提示过敏性哮喘更易于发生气道重构。Peter Barnes总结过敏性和非过敏性哮喘的特征见表1-1-1。
表1-1-1 过敏性和非过敏性哮喘的特征与机制
近期笔者进行了一个横断面调查，连续纳入诊断明确的初诊未治疗哮喘患者116例，根据抗原特异性IgE阳性或常见过敏原皮肤点刺试验阳性分为过敏性哮喘（AA）和非过敏性哮喘（NAA），共纳入女性73名，男性43名，平均年龄42.5岁。结果显示过敏性哮喘占45.69%（53/116），非过敏性哮喘占54.31%（63/116），过敏性哮喘平均年龄39岁，非过敏性哮喘47岁，过敏性哮喘平均病程13.6年，非过敏性哮喘15.1年。过敏性与非过敏性哮喘症状评分（ACT）无明显差异，但过敏性哮喘FeNO显著高于非过敏性哮喘，FEV1和FEV1/FVC显著好于非过敏性哮喘。以基线FEV1%>80%判定为无气流受限（NAO），以正规治疗1个月后FEV1改善大于或小于15%判定为可逆性气流受限（RAO）或不可逆气流受限（IAO），结果发现非过敏性哮喘发生不可逆气流受限的比例更高。结合国内外研究结果，可以发现与过敏性哮喘相比，总体上非过敏性哮喘发病较晚，合并症较多，可能存在全身炎症反应，对糖皮质激素治疗的反应性较差，更容易发展为重症哮喘或固定性气流受限。
过敏性和非过敏性作为两个大的哮喘表型分类，其下还可分出若干亚型。Boudier对来自欧洲呼吸健康调查、瑞士空气污染对成人心肺健康的队列研究以及哮喘遗传学和环境因素流行病学调查的3320例成人哮喘患者的纵向数据（相隔10年）采用隐性转换分析法进行比较，测定表型相关的9个参数，共发现7个表型。这些表型在10年间可以相互转换，过敏性哮喘的表型比较稳定，而非过敏性哮喘更倾向于转换为症状频繁的表型。
无论是过敏性还是非过敏性哮喘，糖皮质激素以及β2受体激动剂为代表的支气管舒张剂都是基本的治疗药物。二者共同的药物除了吸入型糖皮质激素（ICS）/口服糖皮质激素（OCS）、短效β2受体激动剂（SABA）/长效β2受体激动剂（LABA）外，还包括长效毒蕈碱拮抗剂（LAMA）、白三烯受体拮抗剂（LTRA）以及茶碱类。现有药物对过敏性哮喘的总体疗效很好，特殊情况下需要某些抗过敏的干预措施，如抗原免疫治疗（AIT）和抗IgE治疗。AIT是唯一针对病因的治疗，理论上的价值很大，但实际疗效不尽如人意。而抗IgE治疗因其价格高昂，也仅限于常规药物难以控制的哮喘。抗IL-5、IL-4、IL-13等生物治疗既可用于过敏性也可用于非过敏性哮喘，但因临床表型的不同疗效有很大差异。至于非过敏性哮喘，在常规治疗以外，需要根据具体的病因或诱因采取针对性的治疗，如中性粒细胞性哮喘可能与隐性感染有关，小剂量长疗程大环内酯类有一定的疗效。其他治疗措施还有静脉滴入免疫球蛋白、使用免疫抑制剂如环孢素A和他克莫司等。
总之，无论哮喘的发病机制和临床特征再复杂，哮喘表型有多少，第一步仍然是区别过敏性还是非过敏性哮喘，这一点对于优化治疗方案、制定长期管理策略、预测疾病转归等均具有重要作用。惜乎呼吸学界和变态反应学界对这一问题的认识不一致，反映在呼吸专科医生主导的GINA指南和各个国际性变态反应组织如世界过敏性疾病组织（WAO）、美国过敏、哮喘和免疫学会（AAAAI）、欧洲变态反应和免疫学学会（EAACI）制订的指南有较大的分歧，导致呼吸科医生往往忽略二者的区别，对过敏原的筛查、预防和脱敏治疗不太重视；而变态反应专业医生往往又过分强调过敏反应的重要性，甚至出现过度使用AIT的倾向，二者均有失偏颇，有识者不可不察也。
（刘春涛）
参考文献
1.Zoratti E，Havstad S，Wegienka G，et al. Differentiating asthma phenotypes in young adults through polyclonal cytokine profiles. Ann Allergy Asthma Immunol，2014，113（1）：25-30.
2.Barnes PJ. Intrinsic asthma：not so different from allergic asthma but driven by superantigens. Clin Exp Allergy，2009，39：1145-1151.
3.I Olafsdottir，T Gislason，B Thjodleifsson，et al. C reactive protein levels are increased in non-allergic but not allergic asthma：a multicentre epidemiological study. Thorax，2005，60（6）：451-454.
4.Moore WC. The natural history of asthma phenotypes identified by cluster Analysis. looking for chutes and ladders.Am J Respir Crit Care Med，2013，188（5）：521-522.