第十四节 环境污染对儿童哮喘的影响
儿童哮喘是儿童时期最常见的慢性气道疾病，严重影响儿童的身心健康，并给患者家庭和整个社会带来了极大的负担。我国儿童哮喘的流行病学调查结果显示，自1990年始的20年间，我国主要城区儿童哮喘的患病率呈现显著上升趋势，部分地区儿童哮喘的患病率在20年内翻了两番，接近于发达国家的水平。如此迅速上升的患病率，显然难以从遗传学的角度得到一个圆满的解释。从我国儿童哮喘患病率的地域差异特点：城市高于农村，发达地区高于欠发达地区，提示环境因素与我国儿童哮喘患病率上升有着十分密切的关联性。现有的证据表明，室内外不良环境暴露、变应原接触等环境因素与儿童哮喘的发生和发展有着密切的关联。
一、与儿童哮喘相关的环境因素
环境污染物可有多种来源，主要包括气体污染和颗粒污染，主要通过以下两条途径产生：直接排放的原始污染物和原始污染物通过光照、水雾或两者的共同作用下产生的次生污染物。在城市中，与交通相关的排放是污染物排放的主要来源，与之相关的主要污染物包括：一氧化碳（CO）、二氧化氮（NO2）、二氧化硫（SO2）和悬浮颗粒（PM）等，化学品与各种物品燃烧产生的微颗粒混合物则是环境污染物中最大的单一来源。环境生物污染与儿童哮喘的发生和发展密切相关。
（一）环境烟雾（ETS）
被动吸烟对儿童健康的影响已深为人知，其对儿童哮喘的影响尤为重要。生命早期暴露于被动吸烟，可以直接影响儿童呼吸系统的发育，明显增加出生后发生早期喘息的危险度。研究显示，暴露于高浓度环境烟雾可以明显增加哮喘儿童症状的严重度。被动吸烟暴露程度的严重程度与哮喘儿童临床症状的严重度关系密切。如果儿童哮喘患者家庭中有2名成人吸烟者，一年内发生哮喘急性发作的危险度是仅有1名吸烟成人家庭的1.8倍。生活环境中被动吸烟暴露程度为中重度的哮喘儿童，发生持续夜间症状的危险度将增高3倍以上，受哮喘影响的活动能力的下降也更明显。近年的研究显示，对于哮喘儿童而言，即便是低浓度的ETS暴露也可以影响儿童哮喘的控制水平。
深入研究发现，除了被动吸烟以外，环境烟雾中的NO2同样会对儿童哮喘产生明显的负面影响，并轻度降低哮喘儿童的肺功能。一般而言，在室内暴露的NO2浓度要比室外高50%。厨房燃气炉灶产生的NO2是导致室内环境NO2浓度升高的主要原因之一。无论对于过敏性哮喘还是非过敏性哮喘，室内环境中NO2浓度的升高可以显著加重儿童哮喘患者的临床症状。一项在学龄前儿童进行的大样本量前瞻性研究显示，即便室内NO2浓度并未超出环境标准的允许范围，但是哮喘儿童暴露于高出预定阈值5ppb浓度时，其哮喘严重度评分、喘息、夜间症状和缓解药物的使用量均显著增加，且与NO2的浓度呈剂量依赖性正相关关系。
（二）大气污染物
与儿童哮喘患者肺功能和症状相关的主要空气污染物包括：PM2.5、NO2、SO2、CO和臭氧（O3）的浓度。其中PM2.5、NO2和SO2与哮喘的疾病转归有关。高浓度暴露于NO2可以增加儿童咳嗽和喘息的风险，而NO2、SO2和PM2.5对肺功能（一秒用力呼气容积，FEV1）的影响更明显。如果哮喘儿童连续暴露于高浓度的NO2、SO2和PM2.5，FEV1和呼气峰流速（PEF）可有显著下降。大气中臭氧水平的升高与儿童哮喘住院关系密切，尤其在幼龄儿童和社会经济条件较低的家庭，此污染物的影响更大。如果哮喘儿童持续暴露于臭氧浓度>70ppb的环境中，哮喘住院率显著增加（OR=1.16～1.68）。上海地区最近完成的研究显示，大气中黑炭和PM2.5浓度的增加与儿童哮喘住院率的增加密切相关，其影响存在一定剂量依赖性关系，而且这种关联性并不受大气中NO2和SO2的影响。
在生命早期暴露于交通相关的空气污染，是导致儿童发生过敏性哮喘的重要环境致病原因之一。进一步的研究发现，早期暴露于交通相关的空气污染与儿童持续喘息的危险度增加有关，而哮喘的发生则与儿童期长期暴露于高浓度交通相关污染相关联。当儿童自出生后持续高浓度暴露至7岁，罹患哮喘的危险度增加70%。
（三）吸入变应原
环境中吸入变应原的致敏是导致儿童哮喘致病和急性发作最主要的原因之一，主要吸入变应原包括室外的草花粉，室内的螨虫、蟑螂等，以及动物皮屑等。如果生活在潮湿的居住环境中，真菌孢子的致敏也是一个不容忽视的不良环境因素。反复接触真菌孢子可以显著增加致敏儿童喘息急性发作的机会。通过适当的环境控制，改变生活习惯和降低环境的湿度，可以明显降低儿童哮喘发作的次数。虽然有研究显示，可以通过一定的干预手段减少接触环境吸入变应原的机会，进而减轻疾病负担，但是现已完成的所有研究都是在严格设计和管理的条件下，通过多维度控制才得以完成。在现实生活中，单一环境干预是无法做到真正有临床意义的环境改变，譬如目前无论是通过化学方法还是生物学方法除螨，都不能够明显改善儿童哮喘的症状，因此迄今尚无简单有效的防螨环境干预措施可应用于临床。
另一方面，近年的研究发现，在生命早期接触某些高浓度变应原可能有利于机体产生特异性耐受性，减少儿童期喘息和变应原致敏的发生。在城市环境与儿童哮喘的队列研究中发现，在生命早期暴露于变应原和细菌，可以显著降低出生后3年内反复喘息和特应症的发生。认为此时可将变应原视之为一种“耐受原（tolerangen）”，在细菌等因素的共同作用下降低了机体对变应原的致敏性，反而产生了临床保护效应，但此现象是否为变应原与细菌的特异性效应尚待进一步的研究得以证实。
二、环境污染影响儿童哮喘的机制
（一）环境污染对儿童肺发育的影响
儿童并非成人的缩影，是在不断生长发育的个体，各年龄期儿童都具有独特的生理特点。儿童肺的发育从胎内一直延续到出生以后，如果早期暴露于不良环境污染物，很容易影响到肺的发育进程，进而影响肺功能，增加儿童期喘息性疾病发生的危险度。研究证明，环境质量的改善可以促进儿童肺的发育，明显提高学龄期儿童的肺通气功能。
不少研究已经提示了儿童肺发育受损与PM浓度间的关系，显示空气污染可以改变儿童肺的发育。环境中的微细PM不但与胎儿的宫内发育延迟和婴儿死亡率有关，还与儿童的肺功能受损和呼吸道症状有关，尤其在哮喘儿童中的影响更大。队列研究已证明，生活在空气高度污染地区哮喘儿童的肺的发育受损明显，哮喘儿童FEV1发育的受损与暴露于空气中的NO2、酸雾、PM2.5和有机碳直接相关。一项纳入1185例儿童的出生队列研究显示，长期暴露于高浓度NO2和PM10与肺容量轻度但是有意义的下降有关联。我国香港地区的研究同样显示，PM10是学龄儿童肺功能受损的主要相关因素，生活在PM10高污染地区男孩的FEV1、最大呼气中段流量（FEF25～75）和用力呼气流速75（FEF75）分别比低污染地区男孩下降3.0%、7.6%和8.4%。另一项出生队列研究分析了出生第一年暴露于车辆尾气相关的PM与8岁时肺功能的关系，观察到生后第一年的暴露对8岁时FEV1的影响最明显，FEV1平均下降53.9ml，这种负面影响在对吸入变应原和食物变应原致敏的儿童中更显著，FEV1分别下降了136.9ml和222.1ml。
由于儿童鼻腔的过滤作用明显弱于成人，而且儿童基础通气率较高，单位体质量的肺表面积高于成人，在正常呼吸情况下，单位体质量吸入的空气量高于成人，年龄越小，这种差异越明显。相对于成人，儿童在室外的时间更久，尤其是在PM浓度较高的时段，如下午放学时，空气中臭氧、硫化合物和交通污染物浓度更高。同时，儿童有更多时间从事室外体育活动，此时增加的呼吸频率和通气量可以导致更多的环境污染物在气道内沉积。因此环境污染对儿童肺发育的影响远大于成人。
（二）环境污染与气道炎症
毫无疑问，空气污染导致肺损伤的一个重要原因是直接与免疫系统介导的持续炎症状态有关。不少研究显示，居住在紧邻繁忙的主要道路附近的哮喘儿童的疾病控制水平较差，气道炎症状态更严重。儿童暴露于交通相关的大气污染物可以增加气道炎症状态和（或）氧化应激反应，测得的呼出气的一氧化氮水平明显增高，表明气道炎症持续存在。通过对汽车尾气颗粒物（DEP）的研究发现，DEP的暴露主要与儿童过敏性哮喘相关，在生命早期暴露于DEP可以增强由螨虫诱导的呼吸道过敏反应，表现为变应原特异性Th2/Th17细胞在肺部募集，并增强了局部的继发性变应原记忆反应。因此，早期DEP暴露可使年幼儿童早期致敏，如持续DEP暴露并致敏，可以促进儿童过敏性哮喘的发生。
其他研究也分别证实，生活在高环境污染地区的哮喘儿童中，都存在不同程度的气道和全身的炎症状态，具体表现为呼出气冷凝物的pH更低，血浆表皮生长因子水平更高等炎症改变，同时提示在这些哮喘儿童中存在着与炎症相关的气道组织的重构。
虽然环境污染相关气道炎症导致肺损伤的分子通路尚未明了，但是研究已经证实，气道炎症确实涉及IgE介导的气传性变应原致敏和toll样受体（TLR）介导的先天性免疫反应。调节性T细胞（T-reg）可能在抑制变应原暴露后变应原致敏和IgE产生过程的初期起着重要作用。通过比较哮喘儿童和非哮喘儿童暴露于不同水平的大气污染，发现生活在污染更严重区域儿童常表现为转录因子Foxp3高甲基化，进一步影响T-reg的活性，增加了哮喘的发病率。
从TLR介导的先天性免疫反应与儿童哮喘环境污染导致肺损伤的关联性研究得知，TLR家族成员有助于抵御不同抗原，它们是针对暴露于病原相关分子模式（PAMP），如脂多糖（LPS），和对组织损伤反应释放的炎症介质（损伤相关分子模式分子，DAMP）的信号转导。LPS是在革兰染色阴性细菌细胞膜上的一种内毒素，也是PM中的一种重要成分。研究发现，在人类肺泡巨噬细胞上的TLR-2和TLR-4，以及支气管上皮细胞上的TLR-2可被PM中附着的细胞组分，如LPS所激活。体内外的研究已经显示，臭氧和LPS可以增加气道的中性粒细胞数量，而且哮喘患者对两种污染物的反应是有关联的，提示可能炎症反应是通过共同信号通路的。TLR在环境污染导致的免疫反应的作用已经在儿童生长队列研究中得到证实，研究发现在具有特殊TLR-2和TLR-4基因多态型的儿童，对于剂量依赖性的空气污染导致的哮喘不良效应的易感性增加。研究同时发现，在暴露于臭氧和内毒素后，中性粒细胞在气道的募集可以产生活性氧（ROS），进而通过一个复杂但尚未完全明了的机制，导致上皮细胞炎症、气道高反应性和肺损伤。
自由基可直接导致气道促炎介质的产生和激活，也可以间接导致组织损伤后DAMP的释放。通过对透明质酸的深入研究后发现，在组织损伤时，透明质酸可以裂解成小分子碎片，这些碎片可以作为TLR-4的内源性配体，并能够激活先天性免疫反应，产生细胞因子。
肿瘤坏死因子（TNF）是与气道炎症相关的另一个炎症基因，被认为可影响促炎细胞因子的表达。TNF多态性似乎可影响肺对臭氧的易感性，及依赖于臭氧的哮喘发生的危险性和功能性反应。以上的研究均表明，空气污染可导致持续性气道炎症，并增加儿童哮喘的患病率，进一步的研究将有可能发现预防儿童哮喘加重的新的临床和治疗策略。
（三）环境污染与氧化应激
哮喘是已经被证实与环境污染物导致的氧化应激关系最密切的儿科呼吸道疾病，环境污染物可以直接通过产生自由ROS的氧化应激反应，或者间接地通过产生细胞因子造成肺的损害。ROS可以是细胞代谢的正常产物，或者通过与细胞内的成分（如DNA和膜脂质）的作用，产生细胞损害。
抗氧化剂氧化还原系统和抗氧化酶可中和活性氧，但是氧化应激可能通过调节活性氧的活性诱导蛋白转译后的修饰。已有证据提示环境污染物可能促进变应原致敏，在缺乏常见GSTM1基因的儿童通过暴露于非挥发性多芳香烃（PAH），变应原致敏的危险性增加。这些儿童在蟑螂抗原和PAH共同暴露下更容易致敏。谷胱甘肽等抗氧化剂有助于降低因活性氧所致的上皮细胞炎症和组织损伤。在缺失GSTM1基因的成人中发现谷胱甘肽-S-转移酶的活性下降，而在臭氧暴露以后痰液中有更多的中性粒细胞和巨噬细胞，提示抗氧化酶基因多态性可能在环境污染导致的气道炎症中起一定的作用。
以往有研究发现抗氧化物质，如抗坏血素可能保护气道免于因暴露于环境污染产生的氧化损伤。在墨西哥儿童哮喘的双盲研究中，分析了患儿的肺功能与GSTM1多态性和每天抗氧化剂维生素C和维生素E补充之间的关系。发现缺乏GSTM1的基因型的儿童因暴露臭氧导致的肺功能的下降更明显，并能从抗氧化剂的补充中有更多的获益。但是目前相关研究的数量尚不多，不足以得出结论性的论断，需要做进一步的研究来确定，在哮喘儿童中抗氧化剂的补充是否具有真正的生物学价值。由于在现实生活中难以达到降低儿童污染物暴露的目标，采用抗氧化物质以降低环境污染导致的氧化应激和随之的肺损害的方法具有一定吸引力，值得进行进一步的临床研究。
（四）环境污染与表观遗传学
表观遗传学是描述在不改变DNA序列编码的前提下，通过某些机制引起可遗传的基因表达或细胞表现型的变化。表观遗传修饰可改变DNA本身的结构，如DNA的甲基化，或者通过改变组蛋白等骨架蛋白的构型而改变染色质的结构。这些变化可以通过细胞分裂而维持。已知表观遗传在调节众多基因中起重要作用，包括涉及炎性免疫反应的基因。这种表观修饰可以解释在哮喘中的遗传特征，及其如何与环境因素起相互作用。环境污染物除了对气道的直接损伤作用外，在肺部尚有表观遗传改变机制的参与。总体而言，从胎内直至成人，所有环境暴露都可能导致表观遗传学改变，而产生各种疾病。研究已经发现苯和PM的暴露与DNA甲基化的改变相关，通过脐带血DNA的分析发现，母体对PAH暴露的增加与ACSL3基因启动子高甲基化相关，并且与其子代生后发生哮喘的表型相关。另有研究发现，室内NO2的暴露与伴有高水平β2受体甲基化儿童的重症哮喘显著相关（OR=4.59）。DNA甲基化的水平与不同类型的空气污染物有关联，也有研究者认为，哮喘儿童具有不同的甲基化模式，生活在污染严重地区的儿童有更高的基因表达。进一步的研究发现，在940例儿童中短期暴露于PM与诱生型一氧化氮合酶（iNOS）的低甲基化相关，从而影响呼出气一氧化氮的水平。
在环境污染的影响下，机体同时存在组蛋白乙酰化的增加。体外研究发现，气道上皮细胞暴露于PM10可导致组蛋白H4的乙酰化增加，进而使促炎介质的产生增加，促进肺组织的氧化应激反应，加重组织损伤。当暴露于DEP时，可增加组织中COX-2的表达，进一步通过组蛋白H4的甲基化机制使染色质发生改变。
微小核糖核酸（mRNA）是高度保守的小的内源性非编码核糖核酸，其在转录后的水平调控众多基因的表达，环境污染对mRNA表达的影响也已成为研究的一个热点。暴露于PM，尤其是PM中的金属组分，可以显著影响人体细胞mRNA表达方式的改变。最近日本的一项研究发现，居住在主要高速公路附近的2岁儿童暴露于更多的多氯联苯，其血液中白介素-22mRNA的水平高于居住地远离高速公路的儿童，这种趋势在食物特异性IgE阳性的儿童中更明显。以上的研究提示，环境污染作用下的mRNA表达异常可能提示了机体对PM反应的一种新的机制。
这些研究结果都支持表观遗传机制可能在哮喘的发病机制中起到联结基因和环境的假设。但是由于研究的对象不同，评判标准不一致等原因，目前尚难以得出最终的结论。我们寄希望于通过全基因表观组学研究（epigenome-wide association studies）来明确，在环境与儿童哮喘的关系中，是否存在着疾病的发生是通过易感环境因素而影响疾病易感性的新的调节机制。
（五）环境污染与呼吸道感染
在实验研究中发现，环境污染与严重呼吸道感染密切相关，如已证明NO与鼻病毒对人类基底膜细胞和上皮细胞的感染有协同效应。动物研究中也显示环境中微颗粒浓度的增加会增加呼吸道合胞病毒的复制，降低巨噬细胞对病毒的吞噬能力，并降低肺炎球菌从动物肺部的清除。在儿童期，急性呼吸道病毒感染是诱发哮喘急性发作的最主要原因，约占80%～90%。环境污染导致的呼吸道病毒感染率的增高，与儿童哮喘控制不良有着一定因果关系。
环境污染是一个严重的健康危害问题，对于儿童呼吸健康的负面影响是多方面的，可以增加儿童罹患哮喘的易感性，增加哮喘急性发作的发生率，增加哮喘控制不良的危险度。环境污染并可增加儿童急性呼吸道感染的危险性，进而进一步加重了哮喘的疾病负担。但是目前对空气污染与儿童哮喘的整体认识尚显不足，并需要有进一步的研究来明确不同污染物的特殊作用机制，识别基因多态性对于气道对抗污染物的反应差异。并探究对于对抗环境污染的新的预防和（或）治疗方案的有效性。由于表观遗传的变化是在细胞分化过程中发生，与其相关的疾病状态有可能转移至后代，因此对于明确哮喘个体和健康个体中表观遗传学在环境污染与肺部疾病间的关系十分重要。
（洪建国）
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