第十二节 过敏性鼻炎-哮喘综合征
一、概述
过敏性鼻炎和支气管哮喘的密切关系来源于呼吸道的连续性和发病机制的相似性。由于两者往往同时存在，近80%的哮喘患者同时患有过敏性鼻炎，所以近年来国内外先后有学者提出了过敏性鼻炎-哮喘综合征（combined allergic rhinitis and asthma syndrome，CARAS）、哮喘 -鼻炎关联症（asthma-rhinitis association）、“过敏性鼻 -支气管炎”（allergic rhinobronchitis）、“联合呼吸道”（united airways）、上呼吸道咳嗽综合征（upper airway cough syndrome）等类似概念，最近世界变态反应组织（WAO）综合了读者反馈，已经将过敏性鼻炎-哮喘综合征以正式病名列入该组织网站的关键词，并正式提出了这个新的医学诊断术语。并认为上、下呼吸道疾病需要整体对待，进行联合诊断和联合治疗。WHO 2001年和2008年4月先后两次组织全世界30多位包括耳鼻喉、变态反应和哮喘专业的专家，召开了关于过敏性鼻炎和哮喘的治疗和预防工作会议，并制定了《过敏性鼻炎对哮喘的影响》（allergic rhinitis and its impact on asthma，ARIA）、《过敏性鼻炎的诊断和治疗指南》和ARIA2008修订版（ARIA 2008 update），为过敏性鼻炎和哮喘的联合诊断、联合治疗和联合预防提供了重要依据。
实际上过敏性鼻炎-哮喘综合征是一种常见病、多发病。随着工业社会的发展和环境污染日趋严重，过敏性疾病发病率在全球呈上升趋势。根据世界卫生组织（WHO）的数据，目前全球有2.5亿人罹患过敏性疾病，且该病发病率迅猛上升。到2010年以后，全球将有40%～50%的人患过敏症。WHO已把过敏性疾病列为21世纪需重点研究和防治的三大疾病之一。而过敏性鼻炎-哮喘综合征则是过敏性疾病中发病率最高的病种。作为一个综合征，我们可以发现过敏性鼻炎-哮喘综合征患者有一组规律的症状，其中过敏性鼻炎和哮喘的症状是最主要的，除此之外许多患者可能还包括过敏性结膜炎、过敏性咽炎和湿疹的症状。所有这些疾病，在过去的医疗过程中，患者可能需要分别到耳鼻咽喉科、眼科、内科和皮肤科等几个科室就诊。其实从鼻腔到细支气管的整个呼吸通道是一个气道，但在临床实践中，由于包括鼻、鼻窦、咽喉的上呼吸道属于耳鼻咽喉科诊治范畴，而包括气管和支气管在内的下呼吸道则属于呼吸科范畴。因此，本来属于同一种疾病的过敏性鼻炎-哮喘综合征，被现代医学人为地分成过敏性鼻炎、过敏性哮喘、过敏性结膜炎、腺样体肥大、过敏性咽炎和湿疹而给予分别治疗。由于所有的这些疾病是由一个基本原因——Ⅰ型变态反应所引起。所以提出这个跨学科的综合征以后，上述相关科室的所有医生都应该具备相关的知识，当出现一个症状时，应该马上想到患者同时可能还会伴有另外几个症状，应将所有的症状统一起来进行观察、判断、治疗、预防和临床研究。同时各科医生应该意识到无论过敏性鼻炎还是哮喘还是湿疹，实际上都是一种系统性疾病，治疗上应有整体观点，这一点是非常重要的。特别是呼吸科医生，应该把过敏性鼻炎看作是哮喘的早期症状，严格讲是过敏性鼻炎-哮喘综合征的早期症状，应把过敏性鼻炎看作是过敏性鼻炎-哮喘综合征的一部分。
对过敏性鼻炎患者而言，整体观点有利于控制鼻部炎症向下呼吸道的发展，达到防止哮喘发生的目的；对哮喘患者而言，通过积极治疗过敏性鼻炎可以有效地预防哮喘的复发。一项国际合作研究表明，18%的哮喘患者未被诊断出合并过敏性鼻炎，34%合并过敏性鼻炎的哮喘患者从未接受过敏性鼻炎的治疗，说明哮喘合并过敏性鼻炎普遍存在，但诊断和治疗不足。因此无论是呼吸科还是耳鼻喉科医生，都应认识到过敏性鼻炎是哮喘发生的危险因素，并可增加哮喘的控制难度。只有树立了这样的整体观念，患者才能得到全面而有效的治疗。这样做无疑会增加各科临床医生的责任，并要求临床医生有更多更全面的知识，但却可给患者带来很大的好处：①减少药物的重复使用、降低了药物的副作用；②由于治疗更为全面，因而减少了复发的几率；③可以大大降低患者的费用，包括诊疗费、药物费用等诸多费用；④节约患者的精力和时间，包括治疗过程和就诊时间等。例如呼吸科医生在诊治一个支气管哮喘患者时，应该仔细询问患者有没有过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、过敏性咽炎和湿疹等症状，这样不仅可以避免诊断不全导致的治疗不全的问题，也可以为哮喘的诊断和定性提供重要的依据。
本人认为可以把过敏性鼻炎、过敏性鼻-支气管炎、过敏性哮喘和过敏性鼻炎-哮喘综合征这几种疾病看作同一个疾病的不同阶段，统称为（全）气道过敏性炎症综合征，并应将其分为三个阶段：①过敏性鼻炎不伴气道高反应性或咳嗽哮喘，即单纯过敏性鼻炎或过敏性鼻结膜炎阶段；②过敏性鼻炎伴有气道高反应，有刺激性咳嗽但没有发展为哮喘，或称为过敏性鼻-支气管炎，包括单纯过敏性支气管炎；③过敏性鼻炎伴有哮喘阶段（包括单纯过敏性哮喘），称为过敏性鼻炎-哮喘综合征。三个阶段的区别可能只是反映一种疾病的不同严重程度或不同发病阶段而已。从鼻腔吸入的变应原蔓延至支气管是过敏性鼻炎发展到过敏性支气管炎或过敏性鼻炎-哮喘综合征的关键。
二、过敏性鼻炎-哮喘综合征的定义
同时发生的临床或亚临床的上呼吸道和下呼吸道的Ⅰ型变态反应称为过敏性鼻炎-哮喘综合征。
顾名思义，作为一个综合征，过敏性鼻炎-哮喘综合征最主要的特征就是兼具过敏性鼻炎和哮喘，部分患者还可能出现其他过敏性疾病如过敏性结膜炎、过敏性咽炎和湿疹。其病理学特征是包括上、下呼吸道的全气道以肥大细胞反应、嗜酸细胞和T细胞浸润为主，伴有巨噬细胞、上皮细胞等参与调节的气道变应性炎症。这种炎症可导致鼻黏膜和支气管的反应性增高，临床上表现为反复发作的打喷嚏、流清鼻涕、鼻塞、突然喘息或阵发性咳嗽。这些症状可自行缓解或经治疗缓解。
三、过敏性鼻炎-哮喘综合征概念的提出和依据
早在20世纪60年代临床就观察到了过敏性鼻炎和过敏性哮喘之间的联系，多年的流行病学调查证实，罹患鼻炎（特别是过敏性鼻炎）可以大大增加发生哮喘的危险性。我们在临床工作中可以经常捕捉到关于过敏性鼻炎和哮喘密切相关的信息。循证医学的研究资料也证实了过敏性鼻炎和哮喘的上、下呼吸道的过敏性炎症是非常相似的，在发病诱因、病理学改变、遗传学和免疫学机制、病理生理、发病机制、治疗有效性和预防有效性等方面有许多相同的地方。
（一）流行病学依据
大量的流行病学资料证实了过敏性鼻炎和哮喘的密切关系。无论从两者的发病率、两者合并发生的几率以及同步增高的患病率，都提示了过敏性鼻炎是哮喘发生的主要危险因素，有学者甚至提出了过敏性鼻炎是哮喘的早期阶段的概念。 过敏性鼻炎患者中的哮喘发病率明显高于正常人群，在正常人群中哮喘病发病率约占2%～5%，而在患过敏性鼻炎患者中发生哮喘病的比例则可高达2%～40%，明显高于一般人群，甚至有报道认为有60%过敏性鼻炎的患者可能发展成哮喘或伴有下呼吸道症状。大多数调查发现过敏性鼻炎患者中哮喘发生率是正常人群的5～7倍。在儿童过敏性鼻炎发展为哮喘的比例明显高于成人。据调查，儿童哮喘患者中有高达60%～70%合并过敏性鼻炎，而一般人群中过敏性鼻炎的患病率却仅为5%～15%。广州地区的调查发现，13～14岁青少年中过敏性鼻炎的患病率达到22.7%，而哮喘儿童中罹患过敏性鼻炎的比例却高达90.5%。流行病学资料表明，大多数患者通常先有过敏性鼻炎，数年后出现哮喘，少数患者鼻炎和哮喘基本同时出现，或先有哮喘，尔后出现鼻炎，后者多见于儿童。此外，我们的调查证实，约2/3无哮喘的过敏性鼻炎患者伴有气道高反应性，这类患者较无气道高反应性患者更易发展为哮喘。哮喘和过敏性鼻炎常有相类似的现病史，相同的发病季节，相同的激发因素。我们的临床观察发现，许多患者在哮喘发生前往往已罹患过敏性鼻炎多年，过敏性鼻炎越严重，其发生哮喘的几率就越大。从全球流行病学调查的结果来看，过敏性鼻炎和哮喘的患病率均有逐年增高的趋势。
大量研究显示，过敏性鼻炎是哮喘的一个重要危险因素。一项研究结果显示，90%的哮喘患者至少有一种鼻炎症状，约85%的哮喘患者至少有6种鼻炎症状中的4种。另一项研究调查了345例哮喘患者，其中81%的患者在哮喘发病前或哮喘发作过程中有上呼吸道症状。欧洲的一项研究显示，在1412例常年性过敏性鼻炎患者中，16.2%的患者有哮喘，而5198例对照组中仅1%患哮喘，研究还发现伴有哮喘的过敏性鼻炎比单纯过敏性鼻炎往往病情更为严重，哮喘症状可随着上呼吸道疾病的加重而加剧。更有研究表明，如对每一患者均做详尽的诊断性研究，则100%的哮喘患者存在着鼻炎。因此，甚至有专家将过敏性鼻炎和哮喘两者称之为“慢性变应性全气道疾病综合征”（chronic allergic total airway disease syndrome），并将其分为三个阶段：①过敏性鼻炎不伴气道高反应性或哮喘；②鼻炎伴有气道高反应，但没有发展为哮喘；③鼻炎伴有哮喘。三个阶段的区别可能只是反映疾病的不同严重程度而已。
（二）解剖学和生理学依据
从鼻腔到细支气管的整个呼吸通道是一个整体，这是提出过敏性鼻炎-哮喘综合征这一诊断名称的解剖学和生理学的依据。从鼻腔吸入的变应原蔓延至支气管是过敏性鼻炎发展到过敏性鼻炎-哮喘综合征的关键。呼吸道起于鼻腔，终止于肺泡，解剖结构、生理和免疫功能上呈连续性和相似性，上呼吸道黏膜和下呼吸道黏膜有着连续性，包括黏膜上皮连续、管腔相通，这种解剖学上的连续性使得鼻和支气管及肺的关系非常密切。上、下呼吸道在功能上是相互关联的，刺激鼻黏膜（如鼻黏膜激发试验）可引起支气管反应性的改变。由于解剖学因素，过敏性鼻炎患者的鼻内炎性分泌物可以经鼻后孔、鼻咽部和口咽部流入或吸入气管和支气管内，称为鼻后滴漏综合征（postnasal drip syndrome）。仰卧位睡眠时鼻内炎性分泌物流入气道可能是过敏性鼻炎发展为哮喘的重要原因。呼吸方式的改变也是过敏性鼻炎和哮喘关系密切的因素之一，由于鼻黏膜肿胀、鼻甲肥大和分泌物的潴留可导致鼻塞，使患者被迫从以鼻呼吸为主转变为以口呼吸为主，这样过敏原可以避开鼻黏膜屏障而直接进入下呼吸道而引发哮喘。
由于采取支气管黏膜标本较为困难，而采集鼻黏膜标本较为容易，许多医生借鉴对鼻黏膜的研究来探讨下呼吸道变应性炎症的机制。Marchand等对合并过敏性鼻炎的哮喘患者病理学研究中发现，鼻黏膜和支气管黏膜的病理改变有许多相似之处，均有大量的嗜酸细胞浸润、淋巴细胞增多、杯状细胞增生、上皮下微循环丰富和血浆的大量渗出，两者的病理变化是相似的。现代医学已经证实，过敏性鼻炎的病理改变主要为上呼吸道变应性炎症为主，当这些炎症向下呼吸道逐渐蔓延时就可以相继发生变应性咽炎、变应性支气管炎和哮喘。
（三）发病机制方面的依据
过敏性鼻炎和哮喘的发生均与Ⅰ型变态反应有关，病理学分别是以上、下呼吸道的嗜酸性粒细胞增高为特征的非特异性炎症。近年来根据过敏性鼻炎和哮喘气道炎症的发病机制，更多的作者倾向认为这种非特异性炎症的性质属于变态反应，因而进一步提出了变应性气道炎症（allergic airway inflammation，AAI）的概念，该概念已经得到了越来越多学者的认可。
特应症（atopy）是过敏性鼻炎和哮喘发病的共同因素，体现特应症的主要指标——体内的总IgE和特异性IgE水平增高——也是过敏性鼻炎和哮喘的共同特征。某些个体或家族倾向于对低剂量变应原产生过度的IgE抗体应答，并发展出典型的过敏症状，如哮喘、鼻结膜炎、湿疹/皮炎。先天遗传的特应性和后天形成的变态反应是发生过敏性鼻炎和哮喘的共同基础。近年来国外有人提出了特应性综合征（atopic syndrome）的新概念，包括哮喘、过敏性鼻炎和湿疹。
过敏性鼻炎和哮喘的免疫学发病机制是非常相似的，当患者接触特异性过敏原如草或树木花粉可引起间歇性症状，即间歇性/季节性过敏性鼻结膜炎和（或）哮喘。而常年存在的过敏原，如屋尘螨、真菌和动物皮毛则更易引起哮喘和（或）鼻炎的持续症状。在某种程度上，过敏原的致敏性与过敏原的颗粒大小有关，因为花粉通常直径约5μm大小，非常容易被上呼吸道的屏障所过滤，所以花粉过敏以上呼吸道症状为主，当患者出现鼻塞而改用口腔呼吸时，由于避开了上呼吸道的滤过功能，因此就可导致下呼吸道的症状。由于屋尘螨、真菌孢子和宠物过敏原较小（直径约1μm）因此容易进入下呼吸道而诱发哮喘。
目前已知基因组5号染色体长臂3区、6号染色体上的MHC区、11号染色体长臂1区3带以及12q、13q上的候选基因均为过敏性鼻炎和哮喘病相关基因。
（四）免疫学和病理学方面的依据
过敏性鼻炎和哮喘有相似的发病机制，过敏性鼻炎的上呼吸道和哮喘的下呼吸道也有着相同的免疫功能缺陷，因此从病理生理学上讲过敏性鼻炎也很容易发生哮喘。已经证实在过敏性鼻炎和哮喘的上、下呼吸道变应性炎症的演变过程是相似的，炎症的“扳机”是IgE，其后有着相似种类的炎性细胞如嗜酸性粒细胞、Th2细胞、肥大/嗜碱细胞的浸润和活化，参与过敏性鼻炎和哮喘发病调节的细胞因子也是相似的，如IL-4、IL-5、IL-13、RANTES、GM-CSF和多种炎性介质等。
对吸入过敏原后出现的全身免疫学反应，过敏性鼻炎和哮喘也是一致的：①过敏原可促进两种疾病的患者体内T淋巴细胞向Th2细胞系转化，T细胞在启动和调节气道变应性炎症反应中起主导作用，T细胞通过合成和释放细胞因子导致炎症细胞聚集到气道并活化，从而发挥其效应功能；②两种疾病的体内的细胞因子种类和数量发生相似的改变，如IL-4、IL-5、IL-13产生增多和γ-干扰素合成减少；③两种疾病体内总IgE水平和特异性IgE水平均增高。和其他过敏性疾病一样，体内总IgE水平和特异性IgE水平增高是过敏性鼻炎-哮喘综合征的主要特征和重要诊断指标，IgE水平的高低和特应症的严重程度通常呈正相关；④两种疾病的发病机制最终都是使外周血嗜酸性粒细胞增加和活化、肥大细胞活化和释放炎性介质。
目前有关过敏性鼻炎-哮喘综合征的研究焦点除集中在全身免疫紊乱方面，对局部发病机制也给予了相当多的关注，例如呼吸道局部IgE的合成机制和选择性T细胞的分化机制。这些局部机制决定着吸入过敏原后的炎症反应是在上呼吸道还是在下呼吸道表现。研究发现上皮细胞的脱落在支气管内比在鼻腔更加明显。大多数哮喘患者在电镜下证实有气道重塑，但是鼻炎患者通常没有这么明显的变化而保持鼻黏膜的完整性。为什么鼻炎患者可以保持黏膜完整而哮喘患者则不能，其原因仍然不是很清楚，推测可能与鼻黏膜上皮细胞可以合成和释放具有关键作用的抗炎物质的能力有关，这些抗炎物质可抑制嗜酸性粒细胞引起的炎症损伤。
（五）临床方面的依据
1.在诊断方面
给患者进行鼻黏膜激发试验经常可以诱发哮喘发作或PEF的改变。给伴有哮喘的过敏性鼻炎患者用组胺或变应原做鼻黏膜激发试验时，可以导致患者的气道反应性增高。近年研究表明，无论人为鼻塞还是鼻炎诱发的鼻塞均可导致支气管内阻力增加和肺顺应性下降，甚至血PO2水平降低。当去除人为的阻塞因素或经药物治疗使鼻塞缓解后，上述肺功能和血气指标的改变可以恢复正常。临床观察证实，大多数患者先患过敏性鼻炎，后患哮喘，也有少数患者先患哮喘尔后再患过敏性鼻炎，或两病同时发生。有许多过敏性鼻炎-哮喘综合征患者在哮喘急性发作前可伴有鼻痒、打喷嚏、流清涕等过敏性鼻炎的症状。许多有经验的过敏性鼻炎-哮喘综合征患者在出现这些症状时及时服用抗组胺药或吸入色甘酸钠气雾剂，经常可避免哮喘发作。Van等对一组过敏性鼻炎合并哮喘的青少年进行了调查，有59%的患者首先出现鼻炎症状或在同一年内同时罹患过敏性鼻炎和哮喘。
国外研究证实，给过敏性鼻炎的患者吸入乙酰甲胆碱或组胺后测定气道反应性，约有50%以上的患者显示气道反应性增高，其增高指数多位于正常人和哮喘病患者之间。我们的研究证实，68%以上过敏性鼻炎患者伴有支气管高反应性。多数研究者认为，气道反应性增高的过敏性鼻炎患者，如果不进行正确治疗，大多数可发展成哮喘，或成为隐匿性哮喘。通过给过敏性鼻炎患者吸入变应原进行特异性支气管激发试验，也证实了过敏性鼻炎患者的气道阻力在吸入变应原后可以增加，提示过敏性鼻炎的患者在吸入变应原后可以诱发气道阻塞。虽然过敏性鼻炎患者吸入变应原引起的气道阻塞增加通常低于哮喘病患者，但却大大高于正常人。这种对变应原的特异性气道高反应性和对乙酰甲胆碱、组胺的非特异性气道高反应性，为过敏性鼻炎发展成哮喘提供了重要基础。
2.在治疗方面
大量研究证实，无论是过敏性鼻炎还是哮喘，吸入糖皮质激素均是最有效的治疗药物，而抗组胺药物和抗白三烯药物则均可同时改善过敏性鼻炎和哮喘的症状，使用相同的预防过敏原的方法和脱敏治疗可以同时改善过敏性鼻炎和哮喘患者的病情。积极治疗过敏性鼻炎可以预防哮喘的发生。笔者通过对合并过敏性鼻炎的哮喘患者进行了经鼻腔吸入糖皮质激素的临床疗效观察并与单纯口吸组进行了比较，结果证实对于合并过敏性鼻炎的哮喘患者经鼻腔吸入糖皮质激素，可以在控制过敏性鼻炎症状的同时，有效地控制胸部症状、改善肺功能和降低气道高反应性，取得了理想的临床疗效。提示经鼻吸入抗炎药物可以同时控制哮喘患者上下呼吸道炎症，应视为最佳的给药途径；也提示了经鼻吸入糖皮质激素具有预防和治疗哮喘的作用。重组单克隆抗IgE抗体RhuMAB-E25能够与循环中的IgE结合，减少游离的IgE，抑制IgE介导的肥大细胞和嗜碱粒细胞引起的变态反应，有望在过敏性鼻炎-哮喘综合征的治疗中发挥治疗作用。
几项研究已经证实，当过敏性鼻炎的炎症局限于上呼吸道时就应采取有效的治疗措施防止其炎症向下呼吸道蔓延预防哮喘。这些治疗措施的研究包括特异性免疫治疗、鼻腔吸入色甘酸钠、鼻腔吸入糖皮质激素、口服各种抗过敏药物和免疫调节剂等。如果措施得当、积极治疗，绝大多数过敏性鼻炎患者可以避免发展成哮喘。尤其对于患有过敏性鼻炎的儿童，在其免疫系统尚未发育完善之前，及时治疗并配合预防措施，完全可以在青春期之前控制病情进一步发展，避免发生哮喘。对于已证实伴有气道反应性增高的过敏性鼻炎患者，预防性治疗需长期化、系统化。
虽然过敏性鼻炎和哮喘有着许多相似之处，然而上呼吸道和下呼吸道还是有差异的。在上呼吸道，鼻腔的阻塞是由鼻黏膜的血管充血、鼻黏膜肿胀或鼻息肉导致的；而在下呼吸道，支气管通气功能障碍则主要是由支气管的环状平滑肌收缩和气道黏膜炎症水肿共同引起。在气流吸入的物理机制方面，上呼吸道的物理过滤功能、共鸣作用、加热和湿润功能，可使大于5～6μm的吸入颗粒阻挡在鼻腔，并使吸入支气管的空气保持湿润且接近37℃。上呼吸道物理功能的失调可导致下呼吸道稳态变化。在哮喘病患者因用口过度换气，吸入高流量的冷空气，可降低FEV1并增加气道通气阻力。
四、提出“过敏性鼻炎-哮喘综合征”的迫切性
随着现代医学专业分科的细化，使许多疾病得到了更专业更有效的治疗，但也使得许多全身性疾病根据医生的不同专业分科而治。分科而治的后果是，由于各科医生的专业和职责不同，不得不将某些全身性疾病局限在本专业的范围进行诊治，过敏性疾病就是一个典型的例子。过敏性患者往往由于过敏性体质而有多个系统或多个器官的过敏，本来应该从患者的过敏性体质入手进行统一治疗，现代医学的专业分科结果却是，过敏性哮喘被分在呼吸内科、过敏性鼻炎和咽喉炎分在耳鼻咽喉科、过敏性结膜炎分在眼科，而湿疹等皮肤过敏则分在皮肤科，诸多弊端就显现了出来。
（一）存在着诊断不全或误诊以及哮喘难以分型的问题
当一个过敏性鼻炎-哮喘综合征患者去呼吸内科治疗哮喘时，由于呼吸科医生的专业所限，势必不同程度地忽略过敏性鼻炎的诊断和治疗。同样，去耳鼻喉科看过敏性鼻炎也会出现不同程度忽视哮喘的情况。而提出“过敏性鼻炎-哮喘综合征”的诊断后，两个科的医生都会将这两个疾病联合起来，从而对过敏性鼻炎和哮喘进行联合诊断，这对患者的上、下气道变应性炎症的全面诊断是非常有利的。例如，当一个哮喘处于亚临床状态的过敏性鼻炎患者就诊于耳鼻咽喉科时，医生在考虑到过敏性鼻炎-哮喘综合征这个诊断后，会给患者及时进行气道反应性测定，早期发现隐匿性哮喘，从而及时采取措施预防哮喘的发生。
过去大多数学者将哮喘的气道炎症笼统归为非特异性炎症范畴。根据过敏性鼻炎-哮喘综合征新概念的提出，哮喘气道炎症的性质变得更加明确，可以认为只要哮喘患者被诊断为过敏性鼻炎-哮喘综合征后，其气道炎症的性质可以肯定属于变应性炎症。目前，变应性气道炎症这一概念已经得到了较为广泛的认可，这将对哮喘性质的界定具有重要价值。由于临床上区别哮喘的性质有一定困难，假如医生发现一个患者过敏性鼻炎和哮喘同时存在时，应考虑首先其哮喘是过敏性的。提出过敏性鼻炎-哮喘综合征的诊断可避免以往的诊断不全或误诊现象。
根据先天的特应性（atopy）和后天形成的变态反应是发生过敏性鼻炎和哮喘的共同基础，有人提出了特应性综合征（atopic syndrome）的新概念，包括哮喘、过敏性鼻炎和湿疹。个体或家族倾向对低剂量变应原产生IgE抗体应答，可发展为典型的过敏症状，如哮喘、过敏性鼻结膜炎、湿疹/皮炎。80%以上的儿童哮喘和相当比例的成人哮喘为变应性机制介导的。但临床上并不是所有哮喘患者都呈IgE阳性反应。所以在提出过敏性鼻炎-哮喘综合征后，从呼吸科角度即可将哮喘分为变应性哮喘和非变应性哮喘，并建议停用外源性（extrinsic/exogenous）和内源性（intrinsic/endogenous）哮喘的医学名词。
（二）存在着治疗不全或误治
由于分科治疗存在着诊断不全或误诊，肯定会导致过敏性鼻炎-哮喘综合征治疗不全或误治，这显然不利于过敏性疾病的治疗和康复。
随着过敏性鼻炎-哮喘综合征诊断名称的提出，无论医生还是患者都将意识到过敏性鼻炎对下呼吸道的重要影响，意识到当患有过敏性鼻炎的时候就应采取有效的预防和治疗措施以防止炎症向下呼吸道蔓延而早期预防哮喘。而且借助口鼻两用储雾罐（spacer）经鼻腔吸入同时治疗过敏性鼻炎和哮喘，具有用药剂量少、疗效好、使用方便和副作用少等优点，所以已成为防治过敏性鼻炎-哮喘综合征的主要给药方式。
随着过敏性鼻炎-哮喘综合征诊断名称的提出，各科医生诊疗的侧重点会从局部抗炎治疗方面转向从预防和控制特应症的基因治疗和免疫调节治疗入手，近年来开发的Xolair和抗白三烯药物就是成功的药物。这也将极大地推动哮喘和过敏性鼻炎免疫药理学的研究。如果治疗方法得当，绝大多数过敏性鼻炎患者可以避免发展成支气管哮喘。尤其对于少儿患者，其免疫系统尚未发育完善，及时正确治疗并配合预防措施，完全可以在青春期前控制病情的发展。尤其是对已证实有气道高反应性的患者，治疗更需长期化、系统化。临床已经证实特异性免疫治疗具有降低气道高反应性、拮抗变应性炎症的作用。一旦确诊患者为过敏性鼻炎-哮喘综合征后，可以将过敏性鼻炎和哮喘进行联合治疗，例如通过特异性免疫治疗从调节免疫入手来改善患者的过敏性体质。
（三）存在着延误患者病情和预后不良的危险
由于分科治疗存在着诊断和治疗不全或误诊误治的危险，也可能不同程度地延误患者病情，从而导致患者的预后不良。这一点在过敏性鼻炎显得更为重要。对于处在哮喘亚临床状态的过敏性鼻炎患者，如果早期通过气道反应性测定而确诊处于哮喘亚临床状态，及时采取积极而有效的预防和治疗，往往可以避免哮喘的发作，这无疑将可以大大改善过敏性鼻炎和哮喘患者的预后。
现代医学对哮喘的预防工作提出了更多、更广的要求，已认识到许多哮喘患者由于难以早期诊断而错过了早期处理的最佳时机，因此该诊断名称的提出将大大改善哮喘早期诊断的问题，从而让基本预防方案至少提高一级（由目前的三级提高到二级），同时让亚临床的哮喘患者尽早掌握一些基本自我预防和自我诊断方法，以使患者能在早期及时采取有效措施。
对于过敏性鼻炎患者，我们应重视评估其发生哮喘的危险；反之，对于哮喘患者则应重视对过敏性鼻炎的治疗。提出过敏性鼻炎-哮喘综合征这个诊断名称，可以使临床医生同时预防和治疗上、下呼吸道过敏性炎症，完善哮喘或过敏性鼻炎的治疗方案，特别是积极治疗过敏性鼻炎可以有效预防哮喘的发生或复发。由于我国目前过敏性鼻炎主要由耳鼻喉科医师诊治，而哮喘则主要由内科医师诊治，这种人为分割导致了过敏性鼻炎和哮喘不能同时得到有效治疗。为了开展过敏性鼻炎和哮喘的综合治疗，许多国家和我国的许多城市成立了变态反应科或过敏性疾病防治中心，同时鼻科和呼吸内科之间也开始加强合作，开展了相应的临床研究和基础研究。临床上已经证实特异性免疫治疗具有降低气道高反应性、拮抗变应性炎症的作用，可以同时防治过敏性鼻炎和哮喘，所以应尽早、系统地采用特异性免疫治疗。实际上我们应该将过敏性鼻炎看成是一种全身性疾病，因此治疗方案宜全身治疗（免疫治疗和抗过敏治疗）为主、局部抗炎治疗为辅，通过改善过敏性体质，通过控制鼻部过敏性炎症向下呼吸道发展，达到预防哮喘发作的目的。
（四）存在着浪费卫生和社会资源的问题
分科治疗会导致诊疗费、医生劳务费的增加，交通费、重复检查以及重复治疗费用的浪费，误工误时等经济损失。分专业研究和分科诊疗还会导致医疗设备等资源的浪费。根据我国多年来进行的几项有关哮喘流行病学调查（包括儿童哮喘的调查）表明，我国哮喘的发病率根据地区不同在0.5%～4%之间，保守估计全国的哮喘病患者应在1000万～1500万人以上。哮喘对社会经济的影响已经是不容忽视的问题，用于哮喘防治的费用在逐年增加，给世界各国带来了较严重的经济负担。我国目前尚无有关哮喘经济学的调查，但据美国90年代初的初步调查显示，仅美国一个国家每年用于哮喘防治的总费用就高达62亿美元，其中直接医疗费用（包括住院费、药费和医生费用）高达37亿美元左右，间接费用（包括其他辅助治疗、预防、护理和早亡的费用）高达25亿美元左右，误工、误学、心理障碍和生命质量降低所造成的经济浪费和无形损失更是无法计算。可见哮喘已经不单纯是一个医学问题，也已经成为引人注目的社会经济问题。
药物经济学研究表明，哮喘的医疗费用大大高于过敏性鼻炎，而过敏性鼻炎一旦发展为过敏性哮喘，哮喘反复发作，患者还可很快并发肺气肿、慢性阻塞性肺病，使医疗费用大大增加，患者不得不花比控制过敏性鼻炎多5～10倍的费用来治疗哮喘和肺气肿，且效果不理想。所以提出过敏性鼻炎-哮喘综合征的诊断名称后，把过敏性鼻炎作为哮喘的早期症状而加以重视，及时进行早期预防和治疗，这将大大减少哮喘和慢性阻塞性肺病的发病率，从而大大降低哮喘的医疗总费用。
（五）其他
医生诊断不全会导致患者对医生的不信任；治疗的不全或不恰当会导致患者依从性差以及医患矛盾，并需要患者付出更多的费用和精力，使患者的生活质量和社交活动受到严重影响。如果将哮喘、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎和湿疹分开治疗和管理将对患者的日常行动带来很大的麻烦与不便，患者中断治疗的可能性增加，同时还可能构成医患之间有效交流的障碍，包括医生在面对疗效不佳或面对患者依从差时的挫折感，患者对疗效不佳的沮丧和抑郁感。各科医生是否了解过敏性鼻炎、哮喘、过敏性结膜炎和湿疹的关系可直接影响过敏性鼻炎-哮喘综合征的诊断和治疗效果。有研究发现变态反应科医生或对这几个病具有特别兴趣和知识的医生所管理的患者，其以后转归较好，医生和患者也有着良好关系，患者对医生的信赖和对治疗的依从性更好。医生的全面知识和更完善的医疗行为可促使其与患者建立和睦的关系并改善患者心理障碍。
五、症状和体征
（一）前驱表现
对季节性发作比较明显的患者，其预兆通常较为明显。也有患者其预兆可为疲惫，特别是儿童，不喜玩耍、寡言等，有鼻痒、喷嚏、流清鼻涕、咽痒等。常常被误为感冒，因此，出现上述预兆时，应特别小心，及时采取措施，以防症状加重出现喘息发作。自前驱表现开始出现到哮喘发作开始的时间不一致，可从数秒钟、数分钟至数日，但大多在数十分钟内即可发作。有时闻到某些气味、吸入冷空气甚至大笑后而突然发作，也可在睡眠中突然惊醒而发作。
通常，有哮喘的患者如遇下列一种或多种情况时，多有当夜或近日内喘息发作的可能，宜及时采取相应的措施。这些情况大致有：①连续数天咳嗽、胸紧及痰量增加而又不易咳出；②鼻咽（或眼）发痒、流清水样鼻涕及连续打喷嚏等过敏性鼻炎症状的出现或加剧；③咽痛、鼻塞、发热、咳嗽等呼吸道感染征象；④连日来过度疲劳或儿童白天过于顽皮、吵闹等，尤其在好发季节；⑤天气的突然变化；⑥女性患者在好发季节的月经来潮前。
某些哮喘相关的疾病或症状可看作为哮喘发生的“前奏”，如长期干咳（包括咳嗽变异型哮喘）未能控制的患者，往往会演变成典型的哮喘病。积极控制过敏性鼻炎-哮喘综合征的前驱表现，可降低哮喘的患病率和减少哮喘的复发。
（二）症状
过敏性鼻炎-哮喘综合征指同时具有过敏性鼻炎和哮喘的症状，同时可以伴发过敏性眼结膜炎、咽炎，儿童可以伴有腺样体肥大、渗出性外耳道炎和湿疹等表现。
1.鼻痒、喷嚏和流清涕
鼻痒往往是过敏性鼻炎-哮喘综合征急性发作时的首发症状，多在接触变应原后数分钟至10余分钟开始，呈阵发性，常常伴有眼痒、眼红、流泪等过敏性结膜炎症状，也可伴有耳痒、咽喉及上腭部发痒等。在婴幼儿和年幼儿童，由于表达能力较差，主要表现为揉鼻、搓眼等症状，极易被患儿家长误认为是不良习惯而加以呵斥。随着鼻痒的出现，患者往往频频喷嚏发作，一次连续数个、十余个甚至数十个，喷嚏后患者可感到疲劳或头痛。间歇性过敏性鼻炎每次发作往往与室外接触花粉等有关，发作持续时间短则仅数分钟，长则可持续数小时甚至数天。持续性过敏性鼻炎则多以清晨起床时发作居多或与接触变应原有关，可持续数分钟至数小时不等，若持续接触变应原则可反复发作。鼻痒和喷嚏症状在间歇性过敏性鼻炎表现得更为突出。流清水样或浆液样鼻涕是过敏性鼻炎-哮喘综合征的另一重要症状，部分患者可有黏液样鼻涕，多发生在打喷嚏以后，患者有数量不等的清水样鼻涕从鼻孔流出。清涕的产生主要与腺体的分泌亢进和鼻黏膜血管的渗出有关。剧烈喷嚏偶然出现血性鼻涕，而合并感染时可出现黄色脓性鼻涕。部分患者由于鼻后孔较低，可以出现鼻后滴漏综合征的表现，鼻涕流向鼻咽部而出现强制性的鼻-口倒吸样咳痰，可出现反复剧烈的咳嗽，所以可以出现流涕少而咳痰多的现象。
2.鼻塞
53%的过敏性鼻炎-哮喘综合征患者可出现鼻塞症状。鼻塞往往是由于鼻黏膜充血、水肿而引起的，儿童鼻塞往往与腺样体肥大有关。鼻塞症状的轻重与鼻黏膜的充血和水肿严重程度有密切关系。在病程初期多为暂时性鼻塞，而病程较久时，慢性炎症导致的下鼻甲肥大以及鼻息肉也是过敏性鼻炎-哮喘综合征患者常常出现鼻塞的原因之一，这种鼻塞往往呈持续性。在某些反复接触变应原的患者可出现持续性鼻塞，而喷嚏和流清涕症状则相对较少，甚至以鼻塞为唯一症状。多数患者表现为一侧性鼻塞，也可表现为交替性鼻塞或双侧鼻塞，鼻塞症状往往在夜间表现的更为明显。由于鼻塞常常可以诱发嗅觉障碍和头痛不适等症状，常常出现擤鼻涕、有意识的鼻吹气等症状，夜间鼻塞较重还可出现鼾声或口式呼吸。鼻塞伴有感到有鼻涕擤不出来的症状，往往提示可能有鼻后滴漏综合征。
3.喘息和咳嗽
患者的喘息症状表现为发作性喘息，伴哮鸣声，吸气短促，呼气相对吸气延长。喘息症状多突然发作，短者持续数分钟，长者持续数小时甚至数天，可自然缓解或经治疗才能缓解。喘息多在夜间突然发作，运动性哮喘主要在运动后发作。缓解期间患者可没有任何症状，或仅有气短或夜间喘息。患者胸部有紧迫感，呼吸费力。哮喘发作时，患者感觉吸入空气不够用，严重的甚至有窒息感。胸闷可与喘息一起存在，也可仅有胸闷。
许多患者在哮喘发作前可有刺激性干咳（往往与鼻后滴漏综合征有关），发作时咳嗽反而有所减轻，以喘息为主，发作趋于缓解时咳痰较多，若无合并感染，常为无色或白色半透明黏痰，质韧，有时呈米饭粒状或粘液柱状。部分患者发作时或趋于发作缓解时可咳出大量的无色或白色半透明泡沫痰。咳嗽可与胸闷、喘息同时存在，也可以是哮喘病的唯一症状，如咳嗽变异型哮喘，其特点为干咳或少痰液，使用抗生素无效，患者常被漏诊或误诊。
4.其他症状
（1）一般症状：
过敏性鼻炎-哮喘综合征患者往往伴有不同程度的嗅觉减退、头痛、咽干和心绪不宁等；伴有哮喘的患者可有咳嗽、胸闷、憋气甚至喘息发作等；反复打喷嚏、流清涕的患者为避免尴尬而影响社会交往甚至产生孤僻感。长期应用减充血药物的患者容易导致药物性鼻炎而出现持续性鼻塞的症状。若哮喘发作较重，时间较长，患者可有胸痛，这可能与呼吸肌过度疲劳和拉伤有关。突发的胸痛要考虑自发性气胸的可能。
（2）过敏性结膜炎症状：
是过敏性鼻炎-哮喘综合征的常见症状，通常与气传变应原引起的由IgE介导的眼结膜变态反应有关。凡是特应性体质的患者，在接触或吸入变应原时可导致速发型或迟发型过敏性结膜炎。速发型反应大多数变应原为花粉、真菌及动物的皮屑。发病有明显的季节性，迟发型的抗原有各种药物如抗生素眼药水或软膏，各种化妆品或化学气味等。过敏性结膜炎常突然发生眼睑水肿、结膜充血、水肿，有黏性呈丝状分泌物，有时可伴有浅层点状角膜炎。患者有畏光、流泪、奇痒，偶尔视力模糊，但有时本病可以慢性形式出现，结膜轻度充血，甚至不充血，球结膜轻度水肿，睑结膜有乳头增生。
（3）腺样体肥大症状：
许多儿童可以伴有腺样体肥大，过敏性鼻支气管炎或过敏性鼻炎-哮喘综合征以及鼻后滴漏综合征等非常容易加重并掩盖腺样体肥大的症状，几个病的症状相互交叉、相互影响，从而非常容易导致误诊和误治。合并过敏性鼻炎或过敏性支气管炎等的腺样体肥大患儿往往会因上下呼吸道过敏性炎症而导致或加重鼻塞，从而张口呼吸，尤其夜间睡眠时舌及咽部的肌肉松弛后造成舌后坠，使呼气时排气受到明显影响，症状加重，表现为打鼾或趴睡。患儿往往表现为感冒后的鼻塞、张口呼吸、反复咳嗽，睡觉打鼾，睡眠辗转反侧踢被子、初睡多汗和“腺样体面容”。这种缺氧性睡眠可以严重影响孩子的生长发育，并可导致孩子的注意力不集中，记忆力和智力减退。
（4）湿疹症状：
是由多种内外因素引起的特应性皮炎。通常发生在面部、外耳、四肢关节皱褶处，多呈对称性发生。发病原因和发病机制多认为与变态反应有关。湿疹常由食物过敏原或接触过敏原引起。
（5）渗出性中耳炎：
是以中耳积液（包括浆液、黏液、浆-黏液，而非血液或脑脊液）及听力下降为主要特征的中耳非化脓性炎性疾病，是引起小儿听力下降的重要原因之一。虽然病因较为复杂，但腺样体肥大导致的咽鼓管受压阻塞是主要原因，其他因素有：①咽鼓管功能障碍；②呼吸道感染波及；③免疫反应异常。
过敏性鼻炎-哮喘综合征临床症状的严重程度除与患者接触变应原的时间、种类和数量有密切关系外，还与机体的特应性素质严重程度以及当时机体的致敏程度有关，特应性素质较强者，接触少量和短时接触变应原也可诱发较严重的鼻部症状甚至出现过敏性哮喘的症状；特应性素质较轻者，同样条件下可能仅出现轻微的鼻部症状。我们在临床工作中发现许多患者在接触少量变应原时仅表现过敏性鼻炎的症状，接触大量变应原时过敏性鼻炎的症状仅仅是哮喘发作的前兆，随之可以出现刺激性咳嗽、胸闷和喘息等下呼吸道过敏症状。
（三）体征
1.鼻镜检查
可发现鼻黏膜苍白、水肿，以下鼻甲为著，触之柔软，部分患者的鼻黏膜可表现为充血和灰蓝色，鼻腔中可见有水样或者较稀薄的鼻涕，鼻甲肿大，喷入1%麻黄素可使肿胀的鼻甲缩小，有时可发现中鼻道小息肉。常年性鼻炎患者在间歇期鼻黏膜可呈暗红色。若有胸闷，肺部听诊可闻及喘鸣音。体征通常可以根据鼻黏膜的肿胀程度分为三级：①轻度：表现为下鼻甲仅有轻度肿胀，中鼻甲和鼻中隔清晰可见；②中度：肿胀的下鼻甲接近鼻中隔或鼻底，观察中鼻甲和鼻中隔较为困难；③重度：肿胀的下鼻甲与鼻中隔、鼻底紧靠，不能观察到中鼻甲和鼻中隔，如患者有鼻息肉形成，不论鼻黏膜的肿胀程度均可判为重度。发作期鼻分泌物的涂片检查可见嗜酸性粒细胞增多以及活化的嗜酸性粒细胞。合并过敏性结膜炎的患者常可见眼结膜充血和水肿等。
2.肺部体征
（1）哮鸣音：
是过敏性鼻炎-哮喘综合征喘息发作时最具特征的体征。哮喘发作时，不用听诊器也能听到哮鸣音，哮鸣音较轻时，可用听诊器听得。哮鸣音可满布两肺，也可局限。通常轻度发作仅出现在呼气相，严重时吸气和呼气相都有哮鸣音。哮鸣音的声响与症状严重性不十分相关。哮鸣音音调越高、音质越“细”，往往反映该局部支气管痉挛明显。应注意的是：当发生单侧肺哮鸣音消失时要考虑到自发性气胸；当哮喘发作严重，支气管极度狭窄、呼吸肌疲劳时，哮鸣音反而减弱甚至消失，是危重哮喘的表现。
哮鸣音是因高速气流通过相对狭窄的气道产生的湍流引起的“口哨样”的病理性呼吸音。形成哮鸣音主要有两大因素：①气道缩窄：由气道炎症，黏膜水肿、充血，分泌物增多、黏稠、阻塞支气管及支气管平滑肌收缩所造成；②高速气流：因患者气道阻力增大，需克服阻力而加强呼吸运动所产生。气道轻度缩窄阻塞时，通常哮鸣音较轻，当气道缩窄加重时，患者需克服增大的气道阻力而加强呼吸运动，产生高速气流，哮鸣音较响，音调较高，当气道缩窄严重，支气管管径极小甚至接近闭塞，难以形成高速气流，哮鸣音呈“尖”、“细”，具有“收紧感”，此时哮鸣音反而轻甚至发不出哮鸣音。哮鸣音较响，说明患者呼吸运动有能力足以产生高速气流，尚有一定的呼吸流量，倘若患者的呼吸流量相对较大，即使只有气道轻度缩窄也会有响亮的哮鸣音。反之，当患者呼吸肌疲劳时，产生的气体流速很小，即使有明显的气道缩窄，哮鸣音也不明显甚至听不到哮鸣音，如危重度哮喘。
哮鸣音主要发生在呼气过程中，表现为呼气较吸气时明显或响亮，称呼气性哮鸣音，而且可存在着胸部不同部位之间的音调和响度差别。这种典型的多音性反映了不同部位的支气管缩窄差别，及其引起的两肺气流的不均一改变。
哮鸣音对证实有无气道缩窄和鉴别其他疾病引起的喘息样症状有一定的帮助。当症状不十分明显时，可让患者做深呼吸，这能帮助哮鸣音的加强，有利于听诊。哮鸣音具有可逆性，应用平喘药（如吸入β2激动剂）后，哮鸣音可得以改善。
（2）肺过度充气体征：
喘息发作，尤其是严重发作时，可出现明显的肺过度充气体征，即通常所说的肺气肿体征。但过敏性鼻炎-哮喘综合征喘息发作导致的急性肺过度充气与慢性阻塞性肺疾病（COPD）的慢性肺气肿病理改变和临床特征是不同的。过敏性鼻炎-哮喘综合征喘息发作的肺过度充气时，患者胸腔的前后径扩大，肋间隙增宽，发作缓解后肺过度充气体征随之明显改善或消失。
（3）辅助呼吸肌动用表现：
过敏性鼻炎-哮喘综合征喘息发作时，可表现为辅助呼吸肌的动用，肋间肌和胸锁乳突肌收缩加强，出现三凹征等体征。严重发作时，患者可动用包括腹肌在内的几乎全部能帮助呼吸的肌肉，来增加通气，改善缺氧。持续严重发作时由于呼吸肌疲劳而引起的呼吸减弱，是危重的信号。危重时还表现为胸腹矛盾运动。
（4）重度喘息发作的体征：
喘息严重发作时患者为减轻喘息症状，往往被迫坐起。可出现大汗淋漓、心率增快、发绀、张口呼吸、端坐呼吸，呼气相颈静脉怒张、呼吸辅助肌收缩加强，出现三凹征。极度呼吸困难时患者讲话只能吐单字，四肢湿冷、心动过缓、意识模糊甚至昏迷。部分危重患者，气流严重受限，哮鸣音反而消失。呼吸频率>30次/分，心率>120次/分，可出现奇脉，但呼吸肌疲劳时可使奇脉消失。呼气相颈静脉怒张，所有辅助呼吸肌均参与呼吸运动，患者大汗淋漓，可出现严重脱水。
（5）其他：
喘息发作时，患者可出现精神紧张、焦虑、烦躁，严重时可因严重的呼吸困难或窒息感而焦躁和恐惧。患者通常神志清晰，但当危重度发作时，可有意识障碍，出现嗜睡、意识模糊乃至昏迷。
六、治疗
（一）上、下呼吸道的联合吸入糖皮质激素治疗
在发生过敏性鼻炎的阶段，也就是说在上呼吸道过敏性炎症阶段，早期进行抗炎治疗可以减少过敏性鼻炎发展为过敏性鼻炎-哮喘综合征的几率，以及降低以后发展为哮喘时的严重程度，因此在过敏性鼻炎阶段早期经鼻吸入糖皮质激素进行上、下呼吸道的干预性治疗是非常重要的。过去通常的做法是分别经鼻和经口吸入糖皮质激素进行上、下呼吸道的抗炎治疗。由于糖皮质激素鼻喷剂喷出的水雾或气雾在吸入鼻腔前没有经过充分雾化，而鼻腔内鼻道的结构又复杂而弯曲，所以鼻喷剂喷出的糖皮质激素很难达到鼻腔内的后部和鼻咽部，所以鼻腔内的过敏性炎症不能得到完全的控制，这部分没有得到控制的炎症为过敏性鼻炎或过敏性鼻炎-哮喘综合征留下了反复发作的隐患，一旦在停药或减量后，这部分没有得到控制的过敏性炎症很容易从鼻腔后部和鼻咽部分别向上、下呼吸道蔓延，导致病情复发。
20世纪70年代中期以来，美欧各国先后开始试用脂溶性高、局部渗透性强的糖皮质激素制剂如二丙酸倍氯米松、布地奈德、丙酸氟替卡松、糠酸莫米松、曲安缩松，特别是最近开发了环索奈德和糠酸莫米松两种新型吸入性糖皮质激素，其抗炎效应更强，副作用更小。这些吸入糖皮质激素的共同特征是支气管内效应大和肝脏首过效应强，因此全身副作用很少。加上吸入技术的改进，如利用定量揿压吸入器（metered dose inhaler，MDI）配合口鼻两用雾化罐技术经鼻或经口吸入、粉雾技术以及正氧驱动雾化技术的问世，使得ICS治疗在世界范围内广泛应用于过敏性鼻炎-哮喘综合征和哮喘的治疗。其中环索奈德是目前进入临床使用的局部活性最强、全身副作用最少的新型糖皮质激素，进一步增加了吸入糖皮质激素的疗效和减少了副作用。
MDI是利用揿压制动而定量喷射糖皮质激素等药物微粒的递送装置，是目前临床上最为常用、最为简单和最为经济的治疗过敏性鼻炎-哮喘综合征的给药方法。由于MDI气雾剂便于携带，操作简单，价格低廉，无需定期消毒而受到患者的欢迎，在过敏性鼻炎-哮喘综合征的防治中占据重要位置。但在患者使用MDI气雾剂吸入时，由于喷药和吸气常常不能有效配合而疗效欠佳，所以临床上通常采用MDI气雾剂+普通雾化罐方式进行吸入，明显提高了MDI气雾剂的疗效，但是由于吸入路径问题。常常使得药物微粒不能同时进入上、下呼吸道和肺内的有效部位而致使疗效欠佳，使许多患者因此误认为吸入疗法疗效不佳、副作用大。MDI气雾剂的吸入药动学研究表明，吸入技术的正确与否对药物颗粒在上、下呼吸道和肺内的分布有着显著的影响。在肺通气功能相同的患者，通过MDI气雾剂吸入上、下呼吸道和肺内的药物剂量可以相差几倍甚至几十倍，因此疗效也相差悬殊，这种情况在儿童表现得尤为突出。实际上许多过敏性鼻炎-哮喘综合征患者采用MDI气雾剂吸入技术疗效欠佳的原因与错误的吸入方法有关。因此，医生在决定给患者采用吸入疗法时，首先应指导患者掌握正确的吸入方法，而掌握正确的方法需要借助口鼻两用雾化罐。口鼻两用雾化罐是目前唯一可以既经鼻吸入又可经口吸入的雾化罐，其雾化效果好、符合药物动力学要求，同时具有口腔保护作用和助吸作用。是配合定量揿压气雾剂的重要辅助工具。目前环索奈德MDI气雾剂已经在国内上市。
对于过敏性鼻炎-哮喘综合征患者来讲，掌握正确的吸入技术是决定治疗能否取得成功的关键因素，无论是经鼻吸入还是经口吸入，均应掌握正确的吸入方法。特别是过敏性鼻炎-哮喘综合征患者，由于上、下呼吸道均有变应性炎症，所以只有经鼻腔吸入糖皮质激素类药物才能将药物微粒分布于上、下整个呼吸道，这点对于完全控制过敏性鼻炎-哮喘综合征患者的上、下整个呼吸道的炎症，同时减少哮喘和过敏性鼻炎的复发是非常重要的。
口鼻两用雾化罐在MDI气雾剂治疗过敏性鼻炎-哮喘综合征中担任了极为重要的媒介作用，绝大多数的吸入性糖皮质激素均具有亲脂性基团，其亲脂性和高脂溶性决定了其局部作用强的特征，也决定了其在上、下呼吸道黏膜（主要是鼻黏膜、鼻咽部黏膜和支气管黏膜）局部使用时的全身生物利用度低的特点。但怎样才能将吸入性糖皮质激素等药物准确而均匀地投送到上、下呼吸道黏膜的局部呢？多年来许多医学家一直在探索一种更为可靠的吸入方法，以便将这些药物方便而均匀地输送到上、下呼吸道黏膜局部。我国口鼻两用雾化罐的发明（中国专利号2008200245827），有效地解决了这个问题。口鼻两用雾化罐使得经鼻或经口吸入糖皮质激素治疗变得简单而实用，可使药物有效地经鼻腔或口腔吸入呼吸道，并可均匀分布于上、下呼吸道的黏膜，这样可让患者更全面的控制上、下呼吸道的炎症，使糖皮质激素的局部作用强度增加，全身生物利用度降低，有极好的治疗指数，从而保证吸入性糖皮质激素发挥最大疗效和最少的副作用，在防治过敏性鼻炎-哮喘综合征方面取得了显著疗效。
（二）抗过敏药物
一旦确诊过敏性鼻炎-哮喘综合征就应该尽早给予抗过敏药物。抗过敏药物包括抗组胺药物、抗白三烯药物和色甘酸钠类药物，是一组治疗过敏性鼻炎-哮喘综合征的重要药物，既可以有效控制过敏性鼻炎的病情，也可以预防和减缓哮喘症状，有效地控制过敏性鼻炎可以避免大多数哮喘发作或避免哮喘加重，因此使用抗过敏药物治疗过敏性鼻炎对预防哮喘发作和改善哮喘的预后具有重要意义。抗过敏药物的普通剂量即可有效治疗过敏性鼻炎来预防哮喘发作，加倍剂量可改善并发的哮喘症状。目前适合儿童临床常用的抗组胺药物包括非索非那定、地氯雷他定和左西替利嗪等第三代药物；抗白三烯药物包括孟鲁斯特钠（商品名：白三平、顺尔宁、平奇）、扎鲁斯特（安可来）；肥大细胞膜稳定剂包括色甘酸钠和尼多酸钠等。有关抗组胺药物和抗白三烯药物的联合制剂也已经进入临床试验阶段，并开始应用于成人过敏性鼻炎-哮喘综合征的治疗。
给予抗过敏药物加伪麻黄碱治疗过敏性鼻炎-哮喘综合征在改善鼻塞症状的同时，更可改善哮喘症状、提高PEF和减少支气管扩张剂的用量。
（三）变应原疫苗治疗
俗称脱敏治疗，是过敏性鼻炎-哮喘综合征的重要治疗方法之一。几项研究已经表明，在过敏性鼻炎的早期进行免疫治疗是有益的，可以减少哮喘的发生率。临床上主要针对尘螨和各种花粉进行脱敏治疗。研究证实该疗法能改变过敏性鼻炎-哮喘综合征的自然进程并可在停止治疗后维持数年的疗效。近年来许多学者主张采用舌下脱敏治疗，由于舌下脱敏治疗避免了反复注射的麻烦和痛苦，而且发生全身过敏反应的几率很低。但需要更多更大规模的临床研究来比较舌下脱敏治疗是否和注射脱敏治疗具有相同的疗效。目前临床常用的舌下脱敏制剂主要包括尘螨和花粉。尘螨舌下脱敏制剂的商品名是畅迪，由国内我武公司生产，也可用于尘螨过敏的预防和治疗。2009年2月24日FDA批准了丹麦ALKAbelló制药公司的花粉舌下脱敏疫苗——Grazax，该制剂为舌下速溶片，可用于对花粉过敏的5～17岁儿童和青少年过敏性鼻炎-哮喘综合征患者的预防和治疗。
（四）抗-IgE单克隆抗体
是一种针对人类IgE的重组单克隆抗体（商品名Xoalir），在治疗过敏性鼻炎和哮喘中已经取得了显著疗效。2003年5月正式获FDA批准上市。Xoalir在治疗中/重度哮喘和季节性及常年性过敏性鼻炎均有效，已知Xoalir可以降低血清游离IgE水平，低调节周围血嗜碱细胞的IgE受体，可显著降低鼻部和支气管的嗜酸细胞、肥大细胞以及T细胞和B细胞的数目。研究表明，对已经吸入高剂量激素仍然不能控制的哮喘或过敏性鼻炎-哮喘综合征患儿，Xoalir有显著的益处。临床资料提示，Xoalir可以改善伴有持续性过敏性鼻炎哮喘患者的喘息症状，提高生命质量和控制急性发作，对Xoalir疗效好的往往是在那些更严重的哮喘患者中。这些给人留下深刻印象的临床资料说明了Xoalir抗炎治疗机制与抑制IgE有关。Xolair的临床剂量是125～375mg，皮下注射，每2～4周一次。该药可同时改善过敏性鼻炎-哮喘综合征的上呼吸道和下呼吸道的症状。
（五）中医治疗
由于过敏性鼻炎-哮喘综合征与中医的肺虚型哮喘相似，应补肺气、固表益气，可用玉屏风散（防风、黄芪、白术），加麻黄、海浮石、苏子各10g可定喘祛痰。肺气虚明显者加党参10～15g、五味子10g。由于肺虚患者哮喘发作程度较轻，平素怕寒自汗，外邪易侵，每遇气候变化而哮喘发作，发作前打喷嚏、鼻痒、流清涕，属肺虚之证，治拟补肺益气固表，故方选玉屏风散，久服能改善体质，提高免疫功能，提高抗病能力，减少哮喘发作。
临床研究发现玉屏风散能提高IL-12水平，明显降低IgE水平，提示了玉屏风散可以通过促进IL-12分泌，使Th0细胞向Th1细胞分化，使Th1/Th2细胞比例平衡，从而改善哮喘的免疫功能紊乱。研究还发现给哮喘动物模型吸入玉屏风散可以显著改善在抗原激发时的呼吸困难，明显减少支气管肺泡灌洗液中和支气管肺组织中的嗜酸细胞、淋巴细胞和肥大细胞数量。
七、过敏性鼻炎-哮喘综合征的研究方向和目标
如果说20世纪药理学研究是以受体药理学为主的生化药理学时代，那么21世纪将是一个以分子生物学为基础的分子药理学时代。近年来单克隆抗体、基因克隆、受体重组、离子通道电导测定等技术的发展，特别是分子免疫学的发展和人类疾病基因组计划的完成，为21世纪的分子药理学奠定了基础。有关21世纪治疗过敏性鼻炎-哮喘综合征药物的研究和开发应遵循纠正全身特应性素质和拮抗上下呼吸道炎症并重的原则。近期（10年内）研究和药物的开发应在开发疗效更好、副作用更少的控制气道炎症药物的同时，推广有关抗IgE治疗和变应原疫苗治疗，并进一步进行相关药物的临床试验和调查；中期（10～30年）研究开发应在分子生物学的基础上将重点放在以细胞因子调节剂（包括细胞因子补充疗法、细胞因子拮抗治疗和免疫细胞调节剂等）为主的免疫治疗；远期研究（30年以后）的开发目标应以细胞因子基因治疗和预防性遗传基因治疗为主。
为了推广过敏性鼻炎-哮喘综合征的新概念以及奠定过敏性鼻炎-哮喘综合征的基础和临床研究成果，尚有大量的工作需要我们去努力完成。根据2011年《全球哮喘治疗和预防的策略——NHLB I /WHO的会议工作报告》的修订文件和2011年《过敏性鼻炎的诊断和治疗指南》修订版（ARIA 2011 update），结合我们多年的研究经验，现提出今后有关过敏性鼻炎-哮喘综合征的研究计划和目标，供同道们参考。
（一）基础研究
过敏性鼻炎-哮喘综合征的病因非常复杂，而搞清诱发过敏性鼻炎-哮喘综合征的危险因素对过敏性鼻炎-哮喘综合征的预防和治疗至关重要，今后几年应研究的重点是：
开展过敏性鼻炎-哮喘综合征的遗传学研究，例如：由遗传学方面的改变而使某人倾向于发生过敏性鼻炎或过敏性哮喘的生理机制（免疫反应，炎症的连锁反应及神经调节），并确定特应症基因、过敏性鼻炎基因和哮喘的基因。
对世界各个地理区域的变应原种类、刺激性物质的种类进行环境流行病学调查，以充分的证据搞清过敏性鼻炎-哮喘综合征的病因。除阐明变应原诱发过敏性鼻炎-哮喘综合征的价值外，还应该阐明其他诱发因素如病毒、细菌、室内污染（特别是油漆等挥发性气味）在过敏性鼻炎-哮喘综合征中的发病机制。
在搞清过敏性鼻炎-哮喘综合征病因的基础上，制定出相应预防和治疗计划并评价其预防效果；搞清已知变应原和化学性致敏物质的抗原决定簇和化学结构，以及这些物质在体内的代谢过程；并进一步对变应原的种类进行调查，以发现新的变应原。
确定过敏性鼻炎-哮喘综合征发病率和患病率逐年增加的原因。
过敏性鼻炎-哮喘综合征发病机制的研究：包括免疫学机制的研究，如各种免疫细胞、炎性细胞、结构细胞、细胞因子网络、炎性介质等在过敏性鼻炎-哮喘综合征中的作用以及相互作用。对病理生理学机制的研究也应加强。
（二）诊断与分级今后研究方向
组织制定过敏性鼻炎-哮喘综合征的定义、统一的临床诊断标准、症状严重程度分级，以便适用于过敏性鼻炎-哮喘综合征的诊断、判断病情严重程度、流行病学调查、治疗和随访。
为开展联合诊断，应发展一种无创性的、无痛苦的、能可靠反映过敏性鼻炎-哮喘综合征上、下气道炎症反应和严重程度的替代试验，给阐明过敏性鼻炎-哮喘综合征的发病机制提供一个临床上更实用的实验方法。近期研究除了应对鼻黏膜和支气管激发试验在判断气道炎症指标的可靠性和方法学进行研究外，还应该对鼻黏膜组胺激发试验或鼻黏膜变应原激发试验对下呼吸道气道高反应性的影响进行进一步研究。
研究和开拓一种早期诊断过敏性鼻炎-哮喘综合征（即亚临床状态）的方法，特别是在婴幼儿期。进一步推广家用简易峰流速计的应用，对家用鼻阻力仪也应该进行研究。
开拓一种可评价全气道炎症的可靠的、最好是无创伤性的检测方法，用于过敏性鼻炎-哮喘综合征的诊断、严重程度的判断以及评价抗炎性抗哮喘药物的疗效。
研究过敏性鼻炎-哮喘综合征病理学改变与鼻通气功能和肺功能指标的关系。
确定评价儿童过敏性鼻炎-哮喘综合征病情严重程度的某些标记物（包括血清学检查、气道炎症的判断指标），以观察哪类指标的改善与过敏性鼻炎-哮喘综合征患者病情的改善有关。
开展观察上、下呼吸道炎症所带来长期后果的前瞻性研究；并探讨过敏性鼻炎-哮喘综合征的慢性气道炎症与慢性阻塞性肺病的关系。
（三）治疗方案和治疗方法的研究方向
比较联合治疗方案和目前分科治疗对过敏性鼻炎-哮喘综合征的基础研究、临床疗效、药物副作用，新药开发以及相关的卫生经济学研究的差异。
评价不同联合治疗方案（主要包括上、下呼吸道联合抗炎治疗，特异性免疫治疗，非特异性免疫治疗和抗变态反应药物治疗）的疗效差异，以评价其综合疗效：①比较各种治疗在过敏性鼻炎-哮喘综合征的长期管理中的影响；②在过敏性鼻炎-哮喘综合征的局部联合抗炎治疗和全身治疗之间进行对过敏性鼻炎-哮喘综合征自然病程和气道炎症长期影响的比较；③观察比较各种联合治疗的疗效，权衡利弊，如比较经鼻吸入糖皮质激素与经口吸入糖皮质激素的疗效差异和副作用大小等。
观察经鼻长期吸入糖皮质激素的副作用和安全性，特别是对儿童的生长发育的影响和对老年人的安全性，并与经口吸入糖皮质激素进行比较。
借助各种监测结果，包括鼻阻力测定、气道反应性和生命质量等指标来综合研究联合治疗的疗效。
（四）治疗过敏性鼻炎-哮喘综合征的药物研究和新药开发
我们在开发和研究新的抗过敏性鼻炎-哮喘综合征药物时，应当尽量根据现代医学的循证医学模式进行药物的临床试验或临床验证。过去和现在我们使用的抗过敏性抗哮喘药物中，许多是偶然发现或根据前人的经验发现的，21世纪的药物开发将把重点放在根据基础分子免疫学、分子病理生理学的新发现去针对性的设计和合成新的药物，如近年来开发的抗白三烯药物和Xolair等。
抗变态反应药物：由于抗变态反应药物是治疗过敏性鼻炎-哮喘综合征最主要的药物，近期应加强对抗变态反应药物对过敏性鼻炎-哮喘综合征的疗效和毒副作用的观察，特别是观察其抗炎效应。由于过敏性鼻炎-哮喘综合征是变态反应性疾病，因此应该开发作用更强的抗变态反应药物以用于过敏性鼻炎-哮喘综合征的治疗。由于第二代抗组胺药物（如特非那丁、阿司米唑等）具有较强的心脏毒性，已经逐步被临床淘汰。目前第三代抗组胺药物如非索非那丁（fexofenadine）、左西替利嗪（levocetirizine）和地氯雷他定（desloratadine）等的心脏毒副作用更少，抗变态反应作用也更强。奈多罗米钠（nedocromil sodium）等类似药物也应该进一步开发。
抗白三烯药物也属于抗变态反应药物范畴，该类药物是受体药理学和分子药理学结合开发的典型药物之一，虽然进入临床使用已有10年的时间，但在疗效/副作用比方面还有许多需要改进的地方，特别是可以引起抑郁和自杀倾向的副作用需要进一步观察。白三烯分子的发现促使人们开始关注身体内源性物质方面的研究。抗白三烯药物包括硫肽白三烯受体拮抗剂、LTB4受体拮抗剂、5-脂氧合酶激活蛋白抑制剂和5-脂氧合酶抑制剂四大类，目前只有硫肽白三烯受体拮抗剂为主的药物列入哮喘病的GINA方案，其他三类抗白三烯药物需要进一步开发。目前已发现的抗白三烯药物约有40余种，而进入临床使用的仅寥寥数种，因此研发选择性更强、疗效更好和副作用更少的抗白三烯药物具有较大潜力。
吸入性糖皮质激素的研究应致力于研究具有以下特点的制剂：①与糖皮质激素受体亲和力高和抗炎作用强度大；②全身代谢速度快，首过效应强，使得吸入的糖皮质激素能够迅速灭活；③在上、下呼吸道内存留时间长；在气道糖皮质激素受体附近有足够的沉积量；④增加糖皮质激素的脂溶性以加强其局部活性，减少全身吸收；⑤使糖皮质激素的作用定向于鼻黏膜或支气管内的某些关键细胞如嗜酸细胞、淋巴细胞、肥大细胞和上皮细胞等；⑥全身生物活性低，全身组织滞留少。
虽然抗IgE单克隆抗体（商品名Xoalir）在治疗包括哮喘病在内的变态反应性疾病中已经取得了一定疗效，并已获得FDA的批准，但由于该药问世时间较短，其远期疗效、副作用以及致癌致畸作用仍然需要进一步观察。
随着WHO对变应原疫苗治疗的认可，变应原制剂的纯化工作将在短期内取得较大进展，随着变应原疫苗治疗的规范化和对其疗效的逐渐认可，将有越来越多的哮喘病患者接受免疫治疗。今后将围绕变应原疫苗治疗进行以下研究：①通过DNA疫苗将微量变应原基因导入体内，使机体产生更持久的免疫反应；②利用基因工程技术重组变应原的抗原蛋白进行免疫治疗，为变应原疫苗的商品化提供物质保障；③突击免疫治疗将简化治疗程序和缩短治疗时间；④舌下或口服免疫治疗的研究将获得突破；⑤在哮喘患儿的特应症早期运用SAV进行干预性治疗的研究。
INF-γ：由于吸入后1小时内50%的INF-γ都被分解，因此直接用INF-γ治疗哮喘病疗效欠佳。由于哮喘病患者机体自发产生的INF-γ数量减少，美国South Florida大学的Mohapatra教授设想利用一种新的免疫运转方式将含有具有治疗作用的INF-γ蛋白编码基因通过载体运送而导入肺和气道的细胞，促使肺和气道细胞自发产生INF-γ。Mohapatra教授和他的同事已经采用了纳米技术——几丁质（Chitin）纳米粒子作为载体，他们将INF-γ蛋白编码基因制成鼻喷雾剂进行吸入。初步的研究结果显示，这种鼻喷雾剂能有效抑制哮喘的气道变应性炎症和气道高反应性，从而减轻哮喘症状。动物实验已经证实在通过鼻吸入运送基因的6小时内，哮喘小鼠的气道炎症就开始减轻。每周吸入一次即可有效控制炎症。研究结果提示这种利用纳米技术方法配合基因技术的新剂型有可能改变机体的免疫应答。由于该药只需每周吸入1次，因此大大提高了患者的依从性。
细胞因子调节药物：某些已经证实与哮喘病发病机制有关的细胞因子拮抗剂或调节剂如IL-4拮抗剂、IL-5受体拮抗剂、抗IL-13抗体、血小板激活因子拮抗剂、抗RANTES单抗、抗Eotaxin单抗、INF-γ、IL-10和IL-12等也是抗哮喘药物的近期研究目标。调节性T细胞分泌的免疫抑制性细胞因子可抑制Th2反应，因此调节性T细胞也成为近期探索治疗哮喘新药靶。
根据循证医学的原则对传统医学（包括植物药有效成分的提取）治疗方法的疗效进行对照试验，如我国的中医药研究开发应在确定疗效的基础上加强对治疗过敏性鼻炎-哮喘综合征有效中药的有效成分的提取，如麻黄素的提取对β2受体激动剂的研究和开发具有重要作用。
（李明华 唐华平）
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