第九节　重症哮喘诊治进展

资料显示，我国大陆地区的哮喘病死率36.7（/100 000），远高于其他国家和地区，而我国香港是5.6%。因此，我国大陆地区的哮喘防治工作任重而道远。重症哮喘约占哮喘患者的5%～10%，其急诊就医率和住院率分别为轻、中度哮喘患者的15倍和20倍，是导致哮喘治疗费用增加的重要原因之一，且预后较差。英国研究发现，重症哮喘患者每年花费英国国民医疗服务制度（NHS）约6.8亿英镑，其金额超过了哮喘总费用的50%。

一、重症哮喘的定义

（一）重症哮喘概念演变

1995年“哮喘全球创议”（GINA）基于哮喘患者的临床特征，首次提出了哮喘严重性的概念，并在1997年美国的“国家哮喘教育和预防计划”（NAEPP）和2002年的GINA得到进一步表述。其根据治疗前或初始治疗时的症状、短效β2激动剂（SABA）的使用、夜间症状、肺功能（PEF或FEV1），将哮喘严重性分级为间歇状态、轻度持续、中度持续、重度持续，该方案仅仅基于患者的临床特征，并未考虑患者对治疗的反应。

1999年欧洲呼吸学会（ERS）将其称为难治/治疗抵抗的哮喘（difficult/therapy-resistant asthma），定义是症状控制差的哮喘，尽管在呼吸专科医生的指导下使用合适剂量的吸入性糖皮质激素（ICS）超过6个月，但仍需要长期使用SABA。哮喘管理的概念也因此而生。

2000年美国胸科学会（ATS）将其称为难治性哮喘（refractory asthma），其定义包括需要同时具备2项主要标准中的1项［前1年中有超过半年的连续使用高剂量ICS或者口服糖皮质激素（激素）］，以及7项次要标准中的2项［需要使用额外的控制药物、每天或几乎每天使用SABA、持续的气道阻塞、每年≥1次的急性加重并就诊、每年≥3次的额外口服激素、口服或吸入激素减少≤25%时出现症状恶化、过去发生过致死性哮喘（near fatal asthma）发作的事件］。该定义也被2004年的“结果和治疗方案（TENOR）研究”以及2007年的美国国立卫生研究院（NIH）下设的国家心肺、血液研究所（NHLBI）的“重症哮喘研究计划”（SARP）采纳。

2003年“重症哮喘理解机制的欧洲网络”（ENFUMOSA）将其称为重症哮喘（severe asthma），其定义是在使用ICS或者口服激素后，仍具有典型的哮喘症状，可逆性FEV1变化或气道高反应性以及过去1年出现≥1次的急性加重。

2007年在巴黎召开的国际研讨会，提出重症哮喘需要重新评估诊断是否正确，排除合并症所致的症状加重、环境因素以及观察期＜6个月，并提出将重症难治性哮喘（severe refractory asthma）区别于难治性哮喘（difficult-to-treat asthma），后者是指由于其他因素导致的哮喘未控制，包括持续的环境暴露、合并症的恶化、依从性差和不恰当的吸入技术等。两者的区别是必要的，因为后者不需要进一步的免疫抑制治疗或者加强抗炎治疗。

2010年WHO正式命名重症哮喘（severe asthma），其评价哮喘的严重性，不仅从目前临床的控制水平、药物治疗水平和（或）急性加重，也从治疗的反应以及未来的风险加以评估。WHO将重症哮喘定义为：在当前的临床控制水平下，仍存在未控制的哮喘，并能导致频发严重急性加重（或死亡）的风险增加，也能导致药物副反应和（或）慢性发病（包括肺功能受损或降低儿童的肺发育）的风险增加。WHO同时将重症哮喘分为3类：①未经治疗重症哮喘（untreated severe asthma）：最常见于不能给哮喘患者提供治疗的国家；②难治性重症哮喘（difficult-to-treat severe asthma）：指依从性差或者治疗不恰当；③治疗抵抗的哮喘（therapyresistant asthma）：是指尽管得到最好的治疗，但仍然存在难治性哮喘（refractory asthma）和激素抵抗的哮喘（corticosteroid-resistant asthma），或者仅仅在最好的治疗条件下才能够控制的哮喘。

2011年欧盟的“创新药物创议”（IMI）将其称为难以解决的哮喘（problematic asthma），其分为2类：①难治性哮喘（difficult asthma）：指依从性差或者治疗不恰当；②严重的难治性哮喘（severe refractory asthma），是指尽管有好的依从性，并得到高强度的抗哮喘治疗和合并症治疗，仍然存在着控制不佳的哮喘。

我国于2008年制定了“支气管哮喘防治指南”，2010年制定了“难治性哮喘诊断与处理专家共识”，2013年出版了《中国支气管哮喘防治指南（基层版）》，其内容均未涉及重症哮喘。

2014年ERS和ATS联合发布了“重症哮喘定义、评估和治疗国际指南”，2014年及2015年GINA对该指南做了引用和解读。

（二）Severe asthma——“重症哮喘”还是“重度哮喘”？

关于哮喘的“severe”，2015年GINA中描述了3个方面：

（1）基于治疗级别的哮喘严重性评估（表1-9-1）。

（2）急性发作程度：根据哮喘急性发作的严重程度，可分为轻度（mild）、中度（moderate）、重度（severe）和危及生命（life threatening）发作。

（3）其余文中：一般都是指重症哮喘（severe asthma）。

综上可知，重度哮喘是特指，指哮喘的严重程度/急性发作程度。重症哮喘是泛指，是哮喘综合评估后的定义。标题中的“severe asthma”一般应译为“重症哮喘”，而文中的“severe asthma”需要结合上下语境来理解翻译。

（三）ERS/ATS制定的重症哮喘定义（≥6岁）

2014年ERS/ATS联合发布了“International ERS/ATS guideline on definition，evaluation and treatment of severe asthma”，此处的“severe asthma”应该是泛指，并非特指，译为“重症哮喘”较合适。

2014年ATS/ERS重症哮喘指南提出的重症哮喘定义（≥6岁）：在过去1年中需要GINA建议的4～5级哮喘药物治疗以防止变成“未控制”哮喘，或即使在上述治疗下仍表现为“未控制”哮喘。

其中，GINA 4～5级哮喘药物治疗是指大剂量ICS联合LABA或白三烯调节剂/茶碱，或全身激素治疗≥50%的时间。

其中，未控制哮喘标准是：

（1）未控制哮喘需至少符合以下一项：①症状控制差：ACQ持续＞1.5，ACT＜20（或GINA定义为“非良好控制”）；②频繁重度发作：在过去1年中接受全身激素治疗≥2次（每次超过3天）；③严重发作：在过去1年中至少1次住院、入住ICU或机械通气；④气流受限：适当停用支气管舒张剂后，FEVl＜80%预计值，同时FEVl /FVC降低低于正常值下限。

（2）得到控制的哮喘在上述大剂量ICS或全身激素（或联合生物制剂）减量时恶化。

因此，“重症哮喘”涵盖了哮喘严重程度的“重度”和急性发作程度的“重度”。其中，根据不同年龄哮喘患者应用大剂量ICS的定义如表1-9-2。

二、重症哮喘的诊断

1.确定哮喘诊断并识别出难治性哮喘

重症哮喘定义中不可或缺的一步是除外那些表现为“难治性”哮喘、但对其中的混杂因素进行合理的诊断和（或）治疗后可极大地改善病情的病例（见“评估”部分）。因此指南推荐，表现为“难治性哮喘”的患者应首先由哮喘专家对其哮喘诊断予以证实并进行评估和管理＞3个月。

2.把重症哮喘从相对较轻的哮喘中鉴别出来

当哮喘的诊断得到证实、合并症得到诊治后，重症哮喘的定义为“需要大剂量ICS另加一种控制药物［和（或）全身激素］以防止其变成“未控制”哮喘，或在这种治疗下仍表现为“未控制”哮喘。这一定义包括那些曾充分试用过上述治疗但因无反应而停药的病例。对于6岁以上患者，“金标准或国际指南推荐的治疗”是大剂量ICS联合LABA、白三烯调节剂、茶碱和（或）长期全身激素作为基本治疗。

3.确定重症哮喘是否得到控制

未控制哮喘的判断标准见前述，4项中符合1项即可诊断；没有满足未控制哮喘标准的患者，如果在激素减量时哮喘恶化，也符合重症哮喘的定义。符合这一定义，预示着患者具有高度的未来风险，包括来自疾病本身的风险（发作和肺功能丧失）以及药物不良反应的风险。

三、重症哮喘的评估

1.明确患有哮喘（第1步）

根据哮喘指南并排除哮喘样症状的疾病（表1-9-3）。

2.评估合并症和促成因素（第2步）

包括患者的依从性、吸入技术，合并症和促成因素（表1-9-4）。

3.识别哮喘表型（第3步）

哮喘是一种异质性疾病，可根据不同的临床特征鉴别出不同的特异性哮喘表型（图1-9-1），根据不同的基因、基因表达和分子标志物，可以进一步鉴别出哮喘的内型。不同的表型，如嗜酸性粒细胞性炎症型、过敏型/Th2型和肥胖型等，对糖皮质激素以及特异性靶向治疗的疗效不一致。

另外，有三个相关概念需要说明：

（1）哮喘急性发作（asthma exacerbation）：

即处于临床缓解期，或者慢性持续期仍在稳定维持治疗的哮喘患者，突发症状加重/恶化，需要应用全身激素以避免严重后果。而哮喘的部分控制、未控制，是指慢性哮喘的控制水平。应注意鉴别。

（2）哮喘持续状态（tatus asthmaticus）：

即出现哮喘的重度急性发作，对β2受体激动剂无应答，需要立即得到有效的诊治。

（3）濒死性哮喘（near-fatal asthma）：

即出现哮喘的危重度/危及生命急性发作，可导致呼吸骤停和高碳酸血症。

四、重症哮喘的治疗

（一）常规治疗

GINA推荐的重度和危及生命哮喘的常规治疗见表1-9-5。

（二）2014年ERS/ATS建议的治疗

已确立的哮喘药物治疗方法

（1）激素不敏感性（corticosteroid insensitivity）：

其对激素治疗的不敏感是相对的。治疗方法：推荐高剂量ICS、口服激素、肌内注射曲安西龙；不推荐甲氨蝶呤、环孢素A、氯金酸钠、静脉IgG（疗效不确切，且不良反应大）。

（2）吸入和口服激素疗法：

其对ICS的剂量-疗效反应存在个体差异，有一定证据表明进一步加大ICS剂量（超过2000μg/d倍氯米松等效剂量）对重症哮喘可能更有效，包括减少全身激素用量，但支持证据并不多。由于重症哮喘患者已经使用大剂量ICS维持治疗，因此当标准的药物治疗不足时，常加用口服激素作为维持治疗。尽管有建议采用生物标志物指导激素应用，但根据痰嗜酸性粒细胞和（或）FeNO水平指导治疗，在重症哮喘仍有争议。全身激素与骨折和白内障风险增加相关，而大剂量ICS与肾上腺抑制风险增加和儿童生长延迟相关。全身激素相关的体重增加可进一步对哮喘控制不利。因此，长期使用全身激素甚至大剂量ICS时，应对体重、血压、血糖、眼和骨密度进行监测；在儿童还应包括生长状况。

新的激素：目前一些新的ICS已在临床应用，临床效果均相似，但由于药效性质不同，因此全身暴露有所差别。因为重症哮喘患者需要更高剂量的ICS，因此选择全身效应少的ICS，显得尤为重要。环索奈德（ciclesonide）是一个前体药物，吸入后在肺部被酯酶活化为具有药理活性的代谢物去异丁酰基环索奈德（des-ciclesonide），而很少在口咽部活化，因此具有最少的全身效应以及局部副作用。因此在治疗重症哮喘时，选用高剂量的环索奈德较合适。

目前所有的ICS都可以被肺吸收，因此都具有潜在的全身副作用。为了重症哮喘患者能够更安全地应用ICS，具有较少的口服生物效应、较少的肺部吸收以及能在循环中失活的ICS，成为安全ICS的选择和研制目标。

（3）SABA和LABA：

许多重症哮喘患者尽管接受ICS联合SABA和（或）LABA治疗，仍存在持续的慢性气流阻塞。在联合LABA的基础上逐步增加ICS剂量，与单独使用ICS相比，能进一步改善病情控制，包括重症哮喘患者。β受体激动剂使用增多可能会导致所谓矛盾性哮喘控制恶化。有关吸入β受体激动剂和哮喘病死率相关性的报道，主要限于β受体激动剂的使用超出了推荐的剂量范围。

（4）长效抗胆碱药：

在中等至大剂量ICS联合（或不联合）LABA没能控制的中-重度哮喘患者，噻托溴铵能够改善肺功能和症状。在使用大剂量ICS和LABA的患者，加用噻托溴铵还可减少SABA使用，降低严重发作风险。

（5）新的支气管扩张剂：

支气管扩张剂在减少重症哮喘患者的症状中起着重要的作用。前述可见，目前与ICS组成的固定剂量吸入器中的LABA，已作为急救治疗用药。由于支气管扩张剂可减轻和预防支气管收缩，因此成为哮喘管理的基本用药。

1）每日1次的β2受体激动剂：

由于具有拮抗气道平滑肌收缩的作用，因此β2-受体激动剂是最有效的支气管扩张剂。重症哮喘的治疗中，LABA中的沙美特罗和福莫特罗联合激素的复方吸入器，其疗效明显。单独应用LABA会增加哮喘的重度急性发作和死亡率，而联合激素的复方吸入器则无此不良后果。一些每日1次的β2受体激动剂（超级LABA）正在进行临床研究，包括茚达特罗［有的国家已批准用于慢性阻塞性肺疾病（COPD）］、卡莫特罗（carmoterol）、奥达特罗（olodaterol）和维兰特罗，这些超级LABA必须联合激素组成复方制剂后才能用于哮喘。目前临床已有糠酸氟替卡松/维兰特罗和莫米松/茚达特罗组成的复方吸入器。

2）长效抗胆碱能药（LAMA）：

抗胆碱能药的首选治疗对象是COPD患者，因为其仅能阻断胆碱能所导致的支气管收缩，因此疗效不如β2受体激动剂，而β2受体激动剂可逆转所有的支气管收缩反应，包括组胺、白三烯（LT）D4和前列腺素（PG）D2等炎症介质的直接效应。近来临床研究显示，在标准联合治疗的基础上加用噻托溴铵可能有助于减少哮喘的发作次数。一些基础研究也显示，噻托溴铵可以抑制气道的嗜酸性粒细胞（EOS）炎症和气道高反应性（AHR），也能够抑制Th2型细胞因子的释放，减少黏蛋白基因表达和气道重塑，抑制中性粒细胞炎症和气道纤维化。其他正在COPD领域进行临床试验的LAMA，包括每日1次的格隆溴铵（glycopyrrolate）和GSK573719，每日2次的阿地溴铵（aclidinium bromide）。以后可能出现LABA/LAMA/ICS三药复方制剂，方便应用于重症哮喘患者。

3）新颖的支气管扩张剂：

考虑到哮喘患者应用LABA的安全性，目前正寻找能够替代的新颖的支气管扩张剂，但实际较困难。如血管活性肠肽类似物和钾通道开放剂等，由于其扩张血管的作用大于扩张支气管的作用，而具有明显的副作用。稳定的血管活性肠肽类似物Ro 25-1553对哮喘患者具有支气管扩张作用，但其作用不及吸入福莫特罗。Rho激酶抑制剂虽然对扩张支气管有效，但却有明显的毒性。近来体外研究发现，苦味觉受体激动剂如奎宁、氯喹、糖精等，通过增加局部钙离子的释放，导致气道平滑肌细胞开放和过度极化，从而松弛人类的气道。动物实验中也发现，吸入苦味剂所产生的支气管扩张作用比β2-受体激动剂更有效。茶碱类通过抑制气道平滑肌细胞的磷酸二酯酶（PDE）3，从而松弛人的气道平滑肌，因而选择性PDE3抑制剂如西洛他唑、米力农等都是有效的支气管扩张剂。然而，既往研究曾证实PDE3抑制剂可增加心血管疾病的死亡率而限制其临床应用。目前联合的PDE3/4抑制剂的吸入治疗，正在哮喘和COPD领域进行研究。

（6）缓释茶碱：

在中度哮喘患者，ICS基础上加用茶碱可改善哮喘控制。在一项关于吸烟的激素低敏感性哮喘患者的探索性研究中，茶碱联合低剂量ICS能够改善峰流速和哮喘控制，提示茶碱可能会改善激素低敏感性。但在重症哮喘尚未开展这样的研究。

（7）白三烯调节剂：

在ICS基础上加用孟鲁司特，在预防需全身激素治疗的急性发作或改善中度哮喘的症状方面，其疗效不如LABA。三项关于成人中度至重度哮喘（未使用LABA）的研究证实，ICS联合白三烯调节剂对肺功能具有一定疗效。其中两项研究纳入的病例是阿司匹林过敏性哮喘，其中35%的患者使用了全身激素。相反，在一项针对接受IABA和ICS治疗（有的同时口服激素）的成人重度哮喘的研究中，加用孟鲁司特在14天内未改善临床结局。阿司匹林过敏个体与非阿司匹林过敏者相比，是否对白三烯调节剂的反应性更好，目前尚无研究结论。

（三）针对重症哮喘的特异性治疗方法

1.对于重症过敏性哮喘，建议在成人和儿童进行奥马珠单抗（omalizumab）试验性治疗。考虑试用奥马珠单抗的重症哮喘成人和儿童（年龄≥6岁），应具有经证实的IgE依赖性变应性哮喘，尽管采用了最佳的药物和非药物治疗以及脱离过敏原后，病情仍未控制，而且血清IgE水平在30～700IU/ml。主诊医师应对治疗反应进行全面评估，包括哮喘控制的改善、发作的减少、非计划就诊减少、生活质量改善等。如果在治疗4个月后仍无反应，继续使用将不可能有益。

一项抗IgE的随机、双盲、安慰剂对照、平行分组的多中心研究，发表在新英格兰医学杂志（NEJM），该研究对中～重度哮喘的儿童、青少年和年轻成人患者（6～20岁），在基于指南治疗的基础上加用奥马珠单抗，历时60周，观察治疗反应。结果发现：奥马珠单抗治疗后，哮喘相关的症状减少了0.48d/2w，哮喘的急性加重减少了18.5%，ICS减少了109μg/d（布地奈德的等效剂量）。安全性总体上差异无统计学意义，其中奥马珠单抗的胃肠道反应较多，而血液系统疾病较少。

2.建议不要在重症哮喘成人和儿童应用大环内酯类抗生素来治疗哮喘。该建议考虑的重点是防止大环内酯类抗生素耐药，其次是治疗获益的不确定性。该建议只适用于哮喘本身的治疗，不适用于其他指征，例如应用大环内酯类抗生素治疗支气管炎、鼻窦炎或其他细菌感染。

3.建议抗真菌药用于重症哮喘伴反复发作的变应性支气管肺曲霉病（ABPA）患者。推荐目的，主要是考虑到抗真菌治疗可能会减少急性发作风险和改善症状，至于药物不良反应和相互作用、医疗费用增加，则是次要问题。不合并ABPA的重症哮喘患者（无论是否致敏）不推荐使用抗真菌药，则是强调了避免不良反应、抗真菌药与其他药物相互作用以及增加医疗费用的重要性，其次是临床获益的不确定性。

4.推荐支气管热成形术只在机构审查委员会批准的独立性系统登记或临床研究中，在重症哮喘成人进行。唯一的一个“强推荐”，但证据质量仍属“很低”。该建议的主要考虑是避免不良反应和医疗费用增加，以及尚不清楚哪些患者将从中获益；其次考虑的是症状和生活质量改善的不确定性。热成形术潜在的获益和伤害都存在较大的可能性，而且这种新的侵袭性干预疗法其长期结局尚属未知。将来需要实施经过特别设计的研究以明确其对客观的主要结局（例如急性加重率）的影响，以及对肺功能的长期效应。该疗法对哪些患者（表型）具有更好的效果，对重度阻塞性哮喘（FEV1占预计值%＜60%）或使用全身激素的患者效果如何，其长期获益和安全性等，都需要研究回答。

（四）分子为靶点的实验性重症哮喘治疗

重症哮喘潜在的表型靶向治疗如表1-9-6。

基于炎症介质的靶向治疗：在哮喘的炎症，有超过100种炎症介质参与，单个阻断的疗效可见一斑。ICS可以抑制多种炎症介质的合成，但重症哮喘时疗效也较差。因此在高剂量ICS的治疗基础上，加用炎症介质拮抗剂治疗可能有益。另外，部分重症患者表现为中性粒细胞占优势，故拮抗中性粒细胞炎症可能获益。

1.脂质介质阻断剂

目前仅有的脂质介质阻断剂是白三烯拮抗剂，其可阻断半胱氨酸白三烯受体，但疗效远低于ICS，仅仅作为重症哮喘时的联合治疗。LTB4是中性粒细胞、肥大细胞和T细胞的趋化物，重症哮喘时明显增高。LTB4受体（BLT1）拮抗剂对轻度哮喘无效，但对重症哮喘却可能有效。磷脂酶A2抑制剂抑制所有脂质介质的生成，包括前列腺素类、白三烯类和血小板活化因子，应该对重症哮喘有效，但目前尚不知其安全性［30］。目前已有5-脂氧合酶、5-脂氧合酶活化蛋白抑制剂如5-HETE和5-oxo-ETE应用于临床，疗效优于BLT1拮抗剂，其可有效吸引嗜酸性粒细胞（EOS）、中性粒细胞以及T细胞。

2.细胞因子阻断剂

参与哮喘的细胞因子超过50个，因此很难通过选择性阻断剂抑制哮喘的炎症过程。

3.抑制Th2细胞因子

吸入可溶性受体抑制IL-4的结果令人失望，但却可以阻断IL-13。皮下注射或吸入匹曲白滞素（pitrakinra）可通过阻断IL-4Rα，从而抑制IL-4和IL-13表达，减少轻度哮喘患者吸入过敏原后的迟发反应。美泊珠单抗（mepolizumab）是IL-5的封闭抗体，可抑制哮喘患者血循环和痰液中的EOS，但研究发现其对吸入过敏原、AHR、症状、肺功能或急性发作的频率等无效。动物实验表明，IL-9阻断剂（MEDI-528）可抑制IL-9，减轻过敏性炎症和黏液高分泌，减轻皮下注射治疗数周后仍安全，其结论令人鼓舞。

4.抑制其他细胞因子

TNF-α的封闭抗体英夫利昔单抗（infliximab）或可溶性抗体依那西普（etanercept）可减轻重症哮喘患者的症状、急性加重以及AHR；但近来一个多中心研究显示人源抗体戈利木单抗（golimumab）并不能减轻肺部症状、体征或急性加重，而且使患者罹患肺炎和肿瘤的机会增加。另一个研究显示，中～重度哮喘患者应用依那西普治疗超过4周后，临床不能获益，但并没有出现安全问题。

5.趋化因子受体（CCR）拮抗剂

吸入性的针对CCR3的反义寡核苷酸，可减少痰液中的EOS，但是结果很难解释，因为IL-5和GM-CSF的β链反义引物是合用的［40］。口服CXCR1/CXCR2拮抗剂navarixin（SCH527123）可阻断健康人群臭氧诱导的痰液中的中性粒细胞，目前正在对重症哮喘患者进行临床试验。

6.广谱抗炎治疗

重症哮喘患者需要高剂量ICS联合LABA治疗，有时甚至需要口服激素。另外，有些重症哮喘患者的炎症主要表现为中性粒细胞炎症，激素对中性粒细胞炎症的疗效不好，此时需要抑制中性粒细胞炎症的药物。目前开发的一些药物都是口服剂型，因全身副作用明显而限制使用。

7.PDE4抑制剂

罗氟司特是口服的PDE4抑制剂，对过敏原诱导轻度哮喘，可减轻症状和改善肺功能，疗效与小剂量ICS相似。但其具有与作用机制相关的副作用，因而临床应用受限，其症状多与剂量相关，表现为恶心、头痛和腹泻等症状。

8.激酶抑制剂

激酶在调节哮喘患者的炎性基因表达中，起着关键作用，可以放大重症哮喘患者的炎症效应。p38分裂原活化蛋白激酶（MAPK）抑制剂可提高重症哮喘患者细胞对激素的反应性。一些小分子的p38抑制剂正在临床治疗炎症性疾病，但口服所导致的全身副作用限制其应用。

9.过氧化物酶体增生物激活受体（PPAR）γ激动剂

PPARγ激动剂具有广谱的抗炎效果，包括抑制巨噬细胞、T细胞和中性粒细胞性炎症，其基因多态性与哮喘风险增加相关。对ICS反应差、吸烟的哮喘患者，PPARγ激动剂罗格列酮应用后可略改善其肺功能，四周后FEV1提高了183ml（P=0.051），PEF25-75提高了0.24L/s（P=0.030）；吸入过敏原的轻度哮喘患者，也可以中度减少（15%）迟发反应。

10.肥大细胞抑制剂

肥大细胞可被干细胞因子（SCF）受体c-Kit激活，抑制c-Kit可显著减少肥大细胞数量、组胺水平、EOS浸润、IL-4生成以及AHR。血小板衍生生长因子（PDGF）可导致气道重塑，并且与重症哮喘密切相关。马赛替尼（Masitinib）是有效的酪氨酸激酶抑制剂，可阻断c-Kit和PDGF受体，临床研究发现，马赛替尼对重症哮喘患者的症状改善有益。更多的c-Kit抑制剂正在研制中。

11.激素抵抗的治疗

在估计哮喘的严重性时，要重视激素抵抗。P38 MARK的活性增高、糖皮质激素受体β的选择性剪接变体表达增加、巨噬细胞游走抑制因子（MIF）产物增多、组蛋白去乙酰化酶（HDAC）2的表达减少、氧化应激等，都是导致激素抵抗的可能分子机制。

12.HDAC2活化

小剂量茶碱可增加哮喘和COPD患者肺泡巨噬细胞中HDAC2的表达，并借此恢复激素反应性。当吸烟的哮喘患者出现激素抵抗时，予小剂量茶碱联合ICS，可使治疗有效，而分别单独应用，则无此疗效。

13.抗氧化剂

氧化应激在哮喘的发病中起着重要作用。在重症哮喘中氧化应激明显增加，尤其是在急性加重期间，活性氧可放大炎症反应。氧化应激也可通过减少HDAC2的活性和表达，而削弱糖皮质激素的疗效。抗氧化剂可抑制氧化应激反应，从而能逆转激素抵抗和减轻炎症。目前临床可用的抗氧化剂是谷胱甘肽，但其相对较弱，可被氧化应激灭活。转录因子NF-E2相关因子2（Nrf2）激活剂，如莱菔硫烷（sulforaphane）和合成的三萜系化合物1-［2-氰基-3-，12-二氧代齐墩果-1，9（11）-二亚乙基三胺-28-酰］-咪唑（CDDOIM）正在应用于COPD和哮喘领域的研究，如CDDO-IM可抑制烟草烟雾诱导的氧化应激、肺泡细胞凋亡、肺泡毁损以及肺高压等，现在Nrf2激活剂正进行相关临床研究。

五、展望

哮喘是异质性疾病，也是复杂的多基因疾病，病因多，发病机制复杂，不同的重症哮喘表型可具有不同的生物标记物，可试采取个体化治疗。哮喘的病因学以及发病机制的进展，对重症哮喘的诊断以及设计治疗用药和治疗方案提供了研究方向。相关针对性的药物、物理疗法正陆续开发和验证，部分已经取得良好的疗效，部分治疗效果不好或者仍有争议。沿着循证医学的道路，开展多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，是我们选择新治疗手段的必由之路。

（黄茂）

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