第五节　运动性哮喘与运动性支气管痉挛

一、迄今未止的争论

（一）流行病学

长期以来，由于人们对运动性哮喘（exercise-induced asthma，EIA）这一术语容易做出顾名思义的理解，而对运动性支气管痉挛（exercise-induced bronchoconstriction，EIB）则相对生疏，这就在一定程度上导致人们认为EIA/EIB只是支气管哮喘中比较少见的特殊情况而已，临床医生长期没有给予EIA/EIB应有的重视。而实际上EIA/EIB在临床上并不少见，尽管由于研究方法的差异导致报道的发病率数据不尽相同，但都有着较高的发病率，且可发生于任何年龄组。EIB在普通人群中的发病率为8%～20%，儿童发病率为40%，在奥运会运动员及专业运动员中的发病率更是高达30%～50%，哮喘患者中EIB的发病率更是高达70%～90%，竞赛中运动员致死性发作常见。相较之，EIA在不同类型的人群中发病率均低于EIB，这一情况已渐渐引起世界范围内呼吸疾病及运动医学研究者的高度关注。

（二）概念

关于运动性哮喘（EIA）与运动性支气管痉挛（EIB）的学术研究，最近几十年来日益活跃，但关于EIA/EIB的争议迄今未止。近年来，比较公认的EIA定义是指既往有哮喘病史的患者因运动诱发的支气管痉挛的病理现象，而EIB作为一种运动导致的暂时性气道收缩并伴随发生支气管痉挛的现象，既可以发生在哮喘患者中，也可以在无哮喘病史的人群中出现，故人们有时用“EIA/EIB”的表述方式来回避这种争论。目前，不少学者认为运动并不是导致哮喘疾病的病因，而仅仅是一个可引起支气管痉挛的触发因素，因此在EIA/EIB的争论中更倾向于使用EIB而非EIA，美国胸科协会于2013年也采纳了这一术语。

但不难想象，EIA与EIB之间的关系不外乎如图1-5-1所示的A、B、C三种可能：

从概念上看，EIA主要是针对哮喘患者而命名的，而EIB除了部分为哮喘患者外，还包括一些无哮喘病史的一般人群。但EIA与EIB两者究竟是何种关系仍然模糊不清，“EIA OR EIB？”的争论从未间断。

（三）临床表现

EIB患者的主要症状是咳嗽、气喘、胸闷、呼吸困难，还可有胸痛、精神紧张、胃咽部不适及疼痛等。这些症状常发生在运动负荷停止后3～15分钟，通常30～60分钟后可缓解，缓解后部分严重患者会有持续2～3小时的不应期，同时伴有心率加快，大汗、发绀、焦虑、沮丧等精神症状甚至危及生命。典型的EIA患者临床表现为运动中或运动后出现咳嗽、气喘、胸痛或胸闷，肺部听诊可闻及明显的干啰音和哮鸣音，对患者进行详细的病史询问和体格检查，以及相关辅助检查后通常较容易确诊。

EIA倾向于一种炎性病变，是一类慢性疾病，常见于哮喘个体，是哮喘的一个独特亚型。而EIB更倾向于一种短暂的功能失调的病理状态，并非所有的EIB患者都伴有变应性疾病。

二、发病机制

EIA/EIB的发病机制复杂，目前的研究结果并不能完全阐明EIA/EIB发病的具体机制及过程，多种因素均可能参与EIA/EIB的发病并影响病情严重程度。现主要有两大经典学说，即渗透压学说与气道重加温学说。

（一）渗透压学说

EIA/EIB的发病均涉及气道内渗透压的改变，即在运动过程中，大量空气在相对较短的时间内穿过气道，张口呼吸会使吸入的空气未经鼻腔湿润和温化就直接进入下呼吸道，从而导致肺的通气量增加、支气管黏膜温度降低，气道表面液体的蒸发随之增加，下呼吸道大量水分丢失从而形成气道表面高渗透压状态，渗透压增高和气道温度降低等物理刺激均可最终导致气道平滑肌收缩和气道的狭窄，引起EIA/EIB的发病。

（二）气道重加温学说

EIA/EIB患者在运动呼吸过程中，气道黏膜中的热能转移至气流中，使气道在运动后出现冷却现象，运动停止后，随着水分的蒸发，热量从气道丢失增加，导致支气管血管收缩，血流量下降，同时在运动停止后，气道出现快速的复温，这一阶段中涉及血管扩张的机械效应、血管渗漏以及气道壁的水肿将导致气道狭窄，最终引起EIA/EIB的发病。

（三）其他

除以上两大经典学说外，也有研究发现炎症反应与炎症介质在EIA/EIB的发病中起重要作用，主要表现为炎症介质组胺、类胰蛋白酶、白三烯等炎症介质的含量在EIA/EIB患者中出现了明显增高。渗透压学说涉及了炎性介质在两者发病过程的作用，这一点与普通的支气管哮喘类似。气道重加温学说则主要强调了物理因素在发病过程中的作用，基本未涉及炎性细胞和介质的作用。另外，还有研究发现交感神经与迷走神经也参与了EIA/EIB的发病。通气反应与非特异的气道高反应性同样能够诱发EIA/EIB的发病。

从发病机制可以看出，EIA与EIB的发病机制基本相同，但EIA更容易出现气道上皮细胞破坏而导致气道重塑。

三、诊断

如前所述，由于EIA这一名称的使用时间较长，在很多临床医生的观念中已根深蒂固，加之有关EIA/EIB的许多问题尚未明了，这就造成了临床医师对EIB的认识不够深入，特别是EIA/EIB的临床症状与气道狭窄之间的相关性弱，部分患者运动后无明显呼吸道症状，或夸大症状，或担心受到歧视、失去运动机会而故意淡化症状，故在一般的就医诊疗过程中，常常得不到准确的信息资料导致漏诊或过度诊断，严重影响患者及疑似患者的救治及气道健康，特别是对于从事体育运动的专业运动员，误诊漏诊都将影响他们运动场上的发挥，所以需要借助实验室检查来明确诊断。

（一）EIB的诊断试验

EIB的确诊有赖于运动后出现肺功能改变。一系列运动后的肺功能检测，或替代的激发试验能够明确EIB。美国胸科协会/欧洲呼吸协会（ATS/ERS）的指南推荐，在运动激发后的第3、5、10、15和30分钟来测量FEV1值，连续两个时间点的FEV1值下降≥10%则提示EIB。依据FEV1下降的百分比和目前使用的药物，可将EIB的严重程度分为轻、中、重度（表1-5-1）。EIB诊断的方法学分为两类：直接和间接支气管激发试验。

1.直接激发试验

包括吸入乙酰甲胆碱和组胺激发，但前者更为常见，乙酰甲胆碱激发试验是作用于气道平滑肌的乙酰胆碱受体，从而引起平滑肌收缩和气道狭窄。乙酰甲胆碱激发试验包括2分钟的潮式呼吸法和定量吸入法。2分钟潮式呼吸法是从喷射型雾化器中吸入气雾剂，输出量为0.13ml/min。与之不同的是，定量吸入法则需要通过5个能够达到肺容量的深吸气量来吸入气雾剂（9μl/次），每次吸气后屏住呼吸5秒。当FEV1下降比例达到20%时则结束激发试验，乙酰甲胆碱激发不引起炎症介质的增多及炎症细胞浸润。因此，该激发试验在哮喘的诊断中特异性和敏感性良好，但从EIB的角度考虑，该方法的特异性和敏感性均出现下降。近期的荟萃分析认为乙酰甲胆碱并非诊断EIB的有效试验，因此，即使乙酰甲胆碱激发试验阴性也不能排除EIB的可能。

2.间接激发试验

（1）运动激发试验：

这是目前诊断EIA/EIB的金标准，通常采用平板或脚踏车进行运动试验，对疑似EIA/EIB患者在运动前后进行肺功能测定，以运动试验结束后FEV1.0与基础值相比下降≥10%或者以PEF下降≥15%作为阳性诊断标准。这种试验方法的设备简单，花费较少。但进行此试验前应做好急救用品准备，严格掌握适应证和禁忌证，对患者全程进行心电图、血压监测。为了减少支气管激发试验的变异程度，使结果更为精准，患者进行检查前应遵循表1-5-2中的注意事项：

（2）等二氧化碳自主高通气试验（eucapnic voluntary hyperpnea，EVH）：

对疑似EIA/EIB患者试验前测定静息肺功能，然后逐次从30%每分钟最大通气量（maximal voluntary ventilation，MVV）增加到60%MVV，90%MVV进行通气，于通气结束后不同时间测定肺功能，如果在通气试验结束后30分钟内FEV1.0与基线值相比下降≥10%视为阳性。这种方法具有较高的敏感性和特异性，是目前公认的一种检测方法，国际奥委会已采用此方法用来诊断运动员中的EIA/EIB患者，并以此为医学证据决定运动员运动前服药与否。

（3）其他类型的激发试验：

甘露醇激发试验和高渗盐水试验，这两种激发试验的特异性和敏感性均不够理想，精确度欠佳，在临床诊断中一般不常用。上述EIB激发试验综合比较见表1-5-3。

药物激发试验仅能用于诊断EIA患者，疑诊EIB而药物激发试验阴性的患者，需行运动激发试验以明确诊断，因为部分EIB患者无变应性体质，运动可以是导致患者EIB发作的唯一诱因。

3.支气管舒张试验

对于疑似EIA/EIB患者，让其吸入支气管舒张剂后FEV1.0与基线值相比提高≥12%且其绝对值增加200ml或以上，也可以PEF较治疗前增加60L/min或增加>20%为阳性诊断标准，提示气道阻塞呈可逆性。常用的吸入型支气管舒张剂有沙丁胺醇、特布他林及异丙托溴铵等。这种方法的特点主要是作用点直接、起效迅速、局部浓度高、副作用较小等，但是也具有一定的局限性，如需要患者的配合，雾粒的药物代谢及气道的病理状态均会对试验产生影响。

（二）EIA的诊断试验

由于EIA是哮喘患者气道对剧烈运动后过度通气刺激的反应，是哮喘的一个独特亚型，因此，它符合临床哮喘的诊断，其诊断金标准主要通过肺功能检测。一般认为，符合支气管激发试验阳性（试验过程中，FEV1、PEF较基础值下降≥20%，或sGaw下降≥35%）或舒张试验阳性（用药物后FEV1变化较用药前增加≥12%，且FEV1绝对值增加大于200ml）即可诊断。

EIA/EIB的临床诊断虽然有一定难度，但是基于当前可取的诊断方法及临床医生对于EIA/EIB认识的提高，尤其是EIA大都可追溯到哮喘病史，这在一定程度上降低了EIB/EIB诊断的难度。

四、治疗

治疗的目的是防止EIA/EIB的发生，或至少是降低气道痉挛的程度。已有的研究结果显示，基于EIA/EIB患者可能来自不同的人群（哮喘人群与正常人群），对于二者的治疗在大体方案相同的情况下也存在差异。对EIA/EIB患者治疗的主要目标是在一定程度上获得哮喘控制，尤其是针对疑似EIA/EIB的职业运动员来讲，要在最大程度上避免危险因素对竞技表现的影响。

目前针对EIA/EIB的治疗措施可分为非药物治疗和药物治疗两个方面。

（一）非药物治疗

1.热身运动

在剧烈运动前可先进行热身和准备活动，研究发现热身运动可使EIA/EIB患者产生运动不应期，其支气管痉挛程度明显减轻。

2.保暖措施

对于大多数EIA/EIB患者来说，在寒冷和干燥的环境条件下运动更容易发病，所以应尽量让患者避开这些不良运动环境，选择在温暖潮湿的环境中进行运动。

3.鼻式呼吸

EIA/EIB患者在运动时，应尽可能避免口呼吸而行鼻呼吸，当口呼吸无法避免时，可加戴口罩，以达到保温保湿的目的。

4.饮食治疗

这是近年来新流行起来的一种非药物治疗方式，如研究发现鱼油可以显著减少炎症介质的产生，低盐饮食也可明显保护EIA/EIB的发病，适量补充维生素C也可在一定程度上减少EIA/EIB的发病。

5.回避危险因素

对于EIA患者来说，因为运动是一个高风险的诱发因素，故可以通过适当减少运动以降低其发病；而EIB患者涉及无哮喘病史的人群，回避运动并不能达到良好的效果。

（二）药物治疗

对于EIA患者，其药物治疗与支气管哮喘患者的治疗相同，而对于EIB患者略有不同。

1.短效β2受体激动剂（short-acting Beta2 agonist，SABA）

是目前治疗和预防EIA/EIB发作的首选药物，在运动前15～30分钟气雾吸入后能立即见效，快速缓解症状，这一效果主要是通过刺激呼吸道的β2受体，激活腺苷酸环化酶，从而增加细胞内环腺苷酸的含量，使游离的Ca2+减少并最终松弛支气管平滑肌，其控制效果可持续4～5小时。这类药物主要有沙丁胺醇、特布他林、丙卡特罗及非诺特罗。国际奥委会现已许可其作为EIA/EIB的治疗药物，对于EIA患者，在治疗期可每天吸入SABA，而EIB患者大都于运动前进行吸入。

2.长效β2受体激动剂（long-acting Beta2 agonist，LABA）

包括速效的福莫特罗和慢效的沙美特罗，这类药物吸入后作用时间较长，可达12小时以上，副作用小。但是长期应用可使位于细胞膜上的β2受体下调，出现快速耐药，因而不主张长期单一使用LASA，尤其是对于EIB患者。

3.白三烯调节剂（leukotriene receptor antagonist，LTRA）

半胱氨酸白三烯是哮喘的关键因子之一，是强效的致支气管收缩和促炎因子，因此选用半胱氨酸白三烯受体拮抗剂可达到抑制白三烯致炎致喘的作用，白三烯调节剂可使支气管轻度扩张，并具有一定程度的抗炎作用，典型药物为孟鲁司特。白三烯调节剂目前已成为治疗EIA的经典用药，可长期持续使用，尤其对于EIB患者，若有持续症状则建议每日使用，而轻中度EIB患者则建议运动前使用。

4.糖皮质激素（inhaled corticosteroid，ICS）

对于中重度EIA/EIB患者，使用β2受体激动剂与白三烯调节剂等药物并不能达到良好的防治效果，尤其是部分症状持续的EIB患者及中重度哮喘合并EIB患者，此时应考虑让患者吸入糖皮质激素。糖皮质激素能够减少黏液分泌，改善气道黏膜的水肿和充血状况，并能在一定程度上减轻炎性介质导致的支气管痉挛，但是糖皮质激素的即刻预防作用较差，因而不建议仅仅在运动前给予ICS进行预防。

5.其他

色甘酸钠、氨茶碱、肝素、磷酸二酯酶4抑制剂、钙离子拮抗剂及胆碱能受体拮抗剂等药物对EIA/EIB均有一定的治疗作用。

五、EIA/EIB患者与运动

（一）科学运动，有益健康

总的来说，目前对EIA的认识和了解相对EIB深入，可以说学术界对EIB的认识还仅仅停留在初级阶段，这就造成了不少临床医生及患者对EIB的前景消极悲观，甚至认为EIB患者无法进行正常的体育运动。

其实对于EIA/EIB患者，运动犹如一把双刃剑。因为一方面剧烈的运动可诱发支气管痉挛，促使EIA/EIB发病，这使很多EIA/EIB患者惧怕运动，长期逃避运动从而导致身体的抵抗力日益低下，另一方面，科学的运动方法能够减轻EIA/EIB患者的哮喘症状、改善肺功能、提高生活质量，并降低气道反应性。

在日常生活中，EIA/EIB患者应根据自身情况进行适当的体育运动，没有必要因为EIA/EIB而限制、甚至完全逃离运动。如美国第26任总统西奥多·罗斯福，幼年时患有严重哮喘，青少年时开始按照医生的计划进行适当有强度的体育训练，最终成为哈佛大学的优秀运动员，其他人模仿罗斯福也取得了重大的运动成就。还有很多患有哮喘的专业运动员均在所从事的运动项目中取得了优异的成绩，有的还夺取了奥运金牌。

（二）运动时应注意的问题

对于大多数EIA/EIB患者来说，在运动之前先进行热身和准备活动，机体的自主神经和其他系统需要有足够的时间逐步提高其活动水平，充分的热身运动可以明显减轻支气管痉挛的程度。

各种机体功能的改变都有一个从量变到质变的过程，根据病情安排适当的运动量，在不导致过度疲劳的前提下，探索适合自己的最佳运动量，在最佳运动量的情况下要持之以恒。

在运动过程中，还应尽量避开寒冷和干燥等不良运动环境，选择在温暖潮湿的环境中进行运动。患者应尽可能避免用口呼吸而行鼻呼吸，当口呼吸无法避免时，可加戴口罩用来保温保湿。

在运动结束之后，让机体慢慢的而不是快速降温。

六、EIA OR EIB？

如前所述，尽管关于EIA与EIB的关系目前仍未阐明，但从已有的临床表现、发病机制、诊断与治疗的研究结果分析，尤其是发患者群的异同，表明了运动不是哮喘的独立危险因素。由于运动触发“气道痉挛”不管患者有无“慢性哮喘”，故EIB更加准确地反映了其潜在的病理生理学机制。

可以推测，EIA与EIB既不是相互独立的两种疾病，也非部分重叠，而是如图1-5-1所示：EIB是一个包含EIA在内的更广的慨念。

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