第九章　线粒体与疾病

线粒体（mitochondrion）是真核细胞独特的细胞器，在起源、遗传、结构、形态、功能等方面极具特殊性。线粒体是细胞的能量代谢中心，通过脂肪酸氧化、三羧酸循环、电子传递链和氧化磷酸化作用合成能量载体三磷酸腺苷（ATP），是细胞及机体正常生命活动的主要能量来源；线粒体也是细胞的信号转导枢纽，对细胞信号进行整合和放大，参与介导细胞死亡、氧化应激反应、衰老等生理及病理过程；线粒体还是细胞内重要的钙库，调控细胞钙信号和钙离子的稳态平衡；线粒体同时也是细胞内活性氧（reactive oxygen species，ROS）产生的主要场所，参与细胞损伤；线粒体处于不断的分裂/融合过程中，并在线粒体基因和细胞核基因的共同调控下进行自身的生物发生。线粒体功能失调与肿瘤、糖尿病、心血管病等多种复杂重大疾病密切相关。围绕线粒体所进行的研究已成为当代生命科学和分子医学最为活跃的领域之一。

线粒体形态千差万别，光镜下多呈颗粒状、杆状或线状。线粒体mitochondrion即是希腊语线（mitos）和颗粒（chondros）的组合。不同细胞所含线粒体数目不一，从数百、数千到数万。同一细胞在不同状态下，线粒体形态和数目也存在差异。例如在细胞代谢活跃时，线粒体多呈长丝状，而代谢不活跃时则呈现短杆状。能量需求旺盛的细胞，如心肌细胞中，线粒体数目较多，可达6000多个，约占细胞总体积的40%。

线粒体结构特殊，是由双层膜结构组成的封闭细胞器。线粒体外膜和内膜将线粒体划分为外膜（outer mitochondrial membrane）、膜 间 隙 （intermembrane space）、内 膜（inner mitochondrial membrane）和基质（matrix）四个功能区。线粒体外膜通透性较大，分子量10kD以下的物质可以自由通过；膜间隙含有多种酶、生化反应底物，以及细胞色素C等凋亡相关蛋白；内膜选择性较高，允许质子及小分子物质（分子量小于 1.5kD）通过膜上通透性转运孔道自由进出，以维持线粒体正常的能量代谢等功能；基质内含有近三分之二的线粒体蛋白，主要为参与三羧酸循环、脂肪酸氧化、氨基酸代谢的多种蛋白和酶类。此外，线粒体内膜向内折褶形成内嵴，以增大线粒体内膜的表面积。内嵴上的线粒体基粒含ATP合酶，是能量载体ATP的合成部位。

线粒体并非静止不动的细胞器，在绝大多数细胞中，线粒体处于连续运动状态。线粒体动力学包括线粒体沿细胞骨架结构的运动、线粒体之间不断发生的融合和分裂，以及线粒体内嵴的状态变化。线粒体运动是细胞能量产生和运输、线粒体间信号及物质交换、线粒体群体健康维系，以及线粒体自身更新的重要手段。

线粒体是半自主复制细胞器，含有自身DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）。人类 mtDNA 全长16 569bp，为双链环状结构，共编码37个基因，包括22个 tRNA、2个 rRNA，以及 13个蛋白质。mtDNA编码的13个蛋白质分别是呼吸链复合物Ⅰ/Ⅲ/Ⅳ/Ⅴ的组成成分。虽然线粒体具有自身的遗传装置，但 99%的线粒体蛋白，包括 mtDNA复制、转录和翻译所需的多种酶，均由核 DNA（nDNA）编码。因此，mtDNA的遗传自主性受nDNA的限制，具遗传半自主性。与nDNA相比，mtDNA具有其独特性，如基因排列紧凑、不含内含子、突变率高等，而其遗传特征具有母系遗传、异质性高、表型具阈值效应等。mtDNA的这些特征也决定了线粒体病临床表型的复杂性。