钾离子通道是最广泛分布的离子通道，控制了多种细胞功能。钾离子通道分类主要有四种：电压门控钾离子通道（voltage-gated potassium channel，Kv）：当膜电位产生改变时，此离子通道开启；钙激活钾离子通道（calcium-activated potassium channel，K _Ca）：当钙离子浓度升高时开启；内向整流钾离子通道（inwardly rectifying potassium channel，Kir）：在超极化时钾离子由细胞外向细胞内流入较容易，相对形成内向电流；串联孔域型钾离子通道（tandem pore domain potassium channel）：通道常处于非失活态，具有背景钾通道特征，调节了膜兴奋性与静息膜电位。此外，钾通道尚有ATP敏感性钾离子通道（Kir6.x）和G蛋白偶联受体（G-protein coupled receptor，GPCR）调控的钾离子通道（Kir3.x）。

遗传学研究表明钾离子通道异常是某些疾病的病因。这里以先天性高胰岛素血症、先天性长 QT综合征为例简述钾离子通道的病因学作用。

先天性高胰岛素血症（congenital hyperinsulinemia，CHI）是一类因胰岛素分泌过多而引起的以低血糖、昏迷和严重脑组织损伤为临床表现的疾病。遗传性缺陷引起胰腺细胞膜ATP敏感性钾离子通道功能低下是先天性高胰岛素血症的病因之一。

胰岛素的分泌受ATP敏感性钾离子通道的调控。正常人血糖水平增加可刺激胰岛素分泌，细胞摄取葡萄糖增多，葡萄糖代谢的增强使细胞内ATP浓度增加，同时细胞内 ADP含量减少，ATP/ADP比值增高，抑制 ATP敏感性钾离子通道。由于ATP敏感性钾离子通道的活性决定胰岛细胞的静息膜电位，ATP敏感性钾离子通道的抑制使钾离子外流减少，细胞膜去极化。去极化引起电压敏感型钙通道开放，钙离子内流，胞质钙浓度升高，从而导致胰岛素分泌。可见，ATP敏感性钾离子通道的关闭可刺激胰岛素的分泌增加；反之，ATP敏感性钾离子通道的开放则抑制胰岛素的分泌。ATP敏感性钾离子通道至少由两种亚单位组成，即硫酰脲受体（SUR1）和一种内向整流钾通道（Kir6.2）。在先天性高胰岛素血症患者身上发现，编码上述两种亚单位的基因均有突变，其中SUR1存在28种基因突变型，而Kir6.2有两种基因突变型。SUR1基因突变是先天性高胰岛素血症最常见的病因。依据ATP敏感性钾离子通道功能的变化，这些基因突变可分为两种类型。第一类突变型，如1388位的苯丙氨酸的缺失，导致ATP敏感性钾离子通道完全丧失其功能；第二类突变型则损害了ADP增强ATP敏感性钾离子通道活性的作用，也损害了代谢抑制对ATP敏感性钾离子通道活性的增强作用。上述突变均造成细胞膜ATP敏感性钾离子通道的关闭或功能丧失。而患者则都具有典型的血胰岛素水平持续升高和低血糖，而其ATP敏感性钾离子通道的功能低下，后者导致胰腺细胞过多分泌胰岛素。

应指出的是，先天性高胰岛素血症还可以因其他基因缺陷的突变引起。已发现家族性的葡萄糖激酶或谷氨酸脱氢酶的基因突变，使这两种酶的活性过强，引起细胞葡萄糖代谢的增加，细胞内 ATP/ADP比值升高，ATP敏感性钾离子通道抑制。因此在这两种先天性高胰岛素血症中，ATP敏感性钾离子通道本身并无基因缺陷，但其活性的抑制在该病发展中起到重要的介导作用。新近的研究工作还发现脂肪酸代谢障碍所引起的高胰岛素血症。短链乙酰辅酶 A脱氢酶（short-chain L-3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase，SCHAD）在脂肪酸氧化代谢途径中起到重要作用，已证实其基因突变可引起高胰岛素血症。细胞敏感型钾通道特异性的开放剂可望成为先天性高胰岛素血症的治疗方法。探索先天性高胰岛素血症的分子病理生理机制对其他疾病的研究可提供新线索，如 2型糖尿病，即有 SUR1和Kir6.2的基因突变。

先天性长QT综合征（long QT syndrome，LQTS）表现为反复性发作的晕厥，室性心动过速引起的猝死，其心电图呈现QT间隙延长，以及T波和U波的异常。其发病机制曾被认为是心交感神经活动异常或失衡所致。QT间隙是由心肌动作电位的间期决定的，QT间隙的延长表明动作电位的复极化延迟，可见长QT综合征的电生理基础为心室肌复极化的延长，而离子通道是心肌复极化的决定因素，所以目前认为在大多数患者，长 QT综合征系内源性离子通道异常所致。电生理研究证实心肌复极化是多种跨膜离子流共同作用以及相互作用的结果，参与这一过程的通道有钠、钾、钙、氯离子通道，以及钠-钙交换蛋白等。心肌复极化的一个重要电生理特征是其中某种单一电流的微小变化可以显著地影响整个复极过程中内向电流和外向电流的精确平衡，从而引起动作电位间期的延长或缩短，因此某种单一离子通道，其活性的微小变异就可能引发长QT综合征，如持续的内向Na ⁺电流（引起LQT3）或外向K ⁺电流的降低（引起LQT1、2）即可引起动作电位间期的延长。已发现至少有八种离子通道的基因突变可引起先天性长QT综合征。这八种基因的染色体定位，编码的离子通道以及相应的LQT分型如表8-1所示。

LQT1是先天性长QT综合征中最常见的一种类型，大约占先天性长QT综合征50%以上，它是由KVLQT1钾离子通道基因突变引起的。一般认为KVLQT1与Mink共同形成缓慢激活的延迟整流钾通道（slowly activating delayed rectifier potassium current，I _Ks），在心肌复极化过程中发挥重要的作用。突变型KVLQT1无论是在体外单独表达时，或者是与Mink共同表达时，均无功能性钾离子电流可以观察到；而将突变型KVLQT1与正常基因在体外共同表达时，钾离子电流的幅度也明显降低。KVLQT1[和（或）Mink]基因突变造成 I _Ks消失，或显著降低I _Ks幅度，从而使心室肌复极化延迟，导致QT间隙的延长。

引起 LQT2的基因定位于 7q35-36，后来发现hERG（human ether-a-go-go-related gene）也定位于同样的染色体位点，而且突变型hERG亦引起长QT综合征，故被认为是同一基因。hERG是指基因KCNH2，该基因编码的蛋白质被称为Kv11.1，是钾离子通道的α亚基。hERG通道的组成具有电压敏感型钾通道的某些共同特征，但其电流-电压曲线呈双相钟形，即随着膜电位去极化，电流逐渐增大；但膜电位去极化达到一定程度后，电流随着膜电位的进一步去极化而逐渐减小。hERG通道介导的外向钾离子电流是心肌动作电位复极化的重要组成部分。一般认为，在心肌细胞，hERG是快速激活的延迟整流钾通道（rapidly activating delayed rectifier potassium current，I _Kr）的构成通道。所有 LQT2 突变型均呈现hERG电流下降。有推测认为hERG电流下降的幅度与动作电位延长的程度以及长QT综合征的严重程度密切相关。已发现hERG至少有198种突变型。

先天性长QT3综合征源于心肌钠离子通道的基因突变。目前已确认至少 56种突变型。突变型钠离子通道体外表达时，呈现异常的失活过程。单通道实验表明，正常钠离子通道随着膜电位去极化出现一过性的开放，然后进入失活状态。而突变型钠离子通道在整个膜电位去极化过程中，反复地开放和关闭，故形成持续的内向钠电流。虽然心肌钠离子电流主要构成动作电位的超射，但在心肌动作电位的平台期仍有微弱的钠电流，如果这种微弱的钠电流不能完全失活，心肌动作电位的复极化也会延迟，使QT间隙延长。

虽然遗传缺陷可引起长QT综合征，但多数长QT综合征患者仍然是获得性的。获得性长QT综合征常见的病因是抑制心肌I _Kr或I _Ks的药物和非药物因素。例如第Ⅲ型抗心律失常药物奎尼丁即选择性地阻滞 I _Kr，心肌动作电位的复极化过程可能因此延迟，从而使QT间隙延长，于是抗心律失常药物本身又可能成为致心律失常因素。轻度的低钾血症也会抑制心肌 I _Kr，从而延长心肌动作电位。因此当第Ⅲ型抗心律失常药物用于低钾血症患者时，可能引起 QT间隙延长，甚至致命性的心律失常。

良性青少年家族性癫痫（benign neonatal familial convulsion）是一组症状、体征组成的特定癫痫综合征（epilepsy syndrome），主要包括青少年失神性癫痫与肌阵挛失神癫痫及青少年肌阵挛癫痫。病因可能为异质性，某些病例可能为遗传性，大多数具有单基因遗传背景，有些可能是某种脑病的症状。近年来对青少年肌阵挛癫痫家系调查发现，其同胞多数出现症状，家系成员除表现青少年肌阵挛癫痫，可有失神发作和全身强直-阵挛发作等。目前认为特发性癫痫综合征大多数具有单基因遗传。

M通道是交感神经节上早期发现的一种电压敏感型钾通道，它在静息膜电位时可偶尔开放，并随膜的去极化而缓慢激活，当细胞接受到兴奋性刺激时，通道的激活可延缓膜超极化。M通道大量表达时，兴奋性刺激倾向于使交感神经发放单一的动作电位，随后交感神经转入暂时的静息状态，而当M通道受到抑制时，交感神经会轻度去极化，兴奋性刺激会引起多个动作电位有节律性的发放。M通道受KCNQ2和KCNQ3两种基因的共同编码，它们分别位于第20和第8号染色体，在脑和交感神经节上均有表达。在良性青少年家族性癫痫，KCNQ2和KCNQ3发生突变，电生理表现为轻度的电流幅度下降，提示该钾通道受到抑制。如前所述，M通道的抑制可引起神经兴奋性增高，这可能是良性青少年家族性癫痫的重要发病机制。

心力衰竭（heart failure）患者相当一部分死于突发性的室性心动过速。而心肌钾离子通道功能低下，使心肌复极化异常，心肌动作电位延长，是上述心律失常的重要发病机制之一。

多种钾离子通道参与了心肌复极化过程，其中包括短暂外向电流（transient outward current，I _to）、I _Kr、I _Ks、I _Kl（内向整流电流，inward rectifier current）等。在心肌肥厚和心力衰竭过程，主要是I _tol减弱，这种变化可能是离子通道密度下降的结果。研究表明心力衰竭患者的左心室，编码I _tol的 mRNA水平下降，因此心肌肥厚和心力衰竭过程中，心肌I _tol减弱的机制可能是其编码基因在转录或转录后水平受抑制，致使离子通道蛋白数量下降。在心力衰竭发展过程中，I _tol下降，心肌复极化延长可能具有一定的代偿意义。心肌肥厚时心肌动作电位的延长，会引起心肌收缩时程相应延长，这可与Frank Starling机制相配合共同增加心输出量，从而起到有益的代偿作用。如前所述，I _tol钾离子通道功能的下降，使心肌复极化过程延长，心肌对心律失常触发因素的敏感性增强，心律失常尤其是室性心动过速的易患性大大增加，从而成为心肌肥厚、心力衰竭患者猝死的主要原因之一。

ATP敏感性钾离子通道最早是由Noma在豚鼠心室肌细胞膜上发现的。ATP敏感性钾离子通道存在于心肌细胞膜及线粒体内膜上。心肌缺血缺氧导致细胞内ATP浓度的降低，可激活细胞膜上的ATP敏感性钾离子通道及钾离子外流。ATP敏感性钾离子通道的开放可能通过下述机制减轻心肌钙超载来保护心肌细胞：ATP敏感性钾离子通道的开放通过加快第3期复极化从而缩短心肌动作电位，因此在第3期复极化期间经L型钙通道发生的外钙内流减小，阻止了钙超载的发生；此外，ATP敏感性钾离子通道开放所引起的细胞膜超极化或复极化时程的缩短不仅可抑制外钙内流，而且可阻止逆向性钠钙交换的发生，从而也减低了钙超载，增加细胞存活率。

单一或多次短暂的心肌缺血可以对后继发生的长时程缺血损伤产生显著的心肌保护作用，这一现象被称为心肌缺血预适应（ischemic preconditioning，IPC）。IPC可能是多种因素共同介导的，其中包括ATP敏感性钾离子通道的开放。这是由于ATP敏感性钾离子通道开发剂可模拟IPC的作用，而ATP敏感性钾离子通道阻滞剂则可抑制IPC。

由于低剂量的ATP敏感性钾离子通道开放剂并不缩短心肌动作电位，却具有与高剂量ATP敏感性钾离子通道开放剂（可致动作电位缩短）同等的心肌保护作用，ATP敏感性钾离子通道介导IPC过程中，心肌动作电位的缩短可能并不是唯一的IPC机制。这一看似矛盾的现象以及线粒体上ATP敏感性钾离子通道的发现促使人们重视后者在IPC中的介导作用。线粒体与细胞膜ATP敏感性钾离子通道介导IPC的方式有所不同。线粒体ATP敏感性钾离子通道的开放可使线粒体内膜去极化，短暂的线粒体肿胀，线粒体呼吸功能增强，ATP合成增加。线粒体内膜的去极化还可减少线粒体的钙内流，从而减少钙超载。细胞膜ATP敏感性钾离子通道和线粒体ATP敏感性钾离子通道的开放也可能协同作用，如胞质的钾离子经细胞膜ATP敏感性钾离子通道流向细胞外，同时经线粒体ATP敏感性钾离子通道流入线粒体内。前者使细胞膜超极化，从而抑制外钙内流，减轻钙超载；后者使线粒体内膜去极化，增加ATP的生成从而共同发挥心肌保护作用。线粒体ATP敏感性钾离子通道在脑缺血-再灌注损伤中也具有类似于其在心肌缺再灌注损伤中的保护作用。

冠状循环受体液和神经因素的共同调控，氧需求量是局部冠状血流量的一个主要调节因素。正常条件下，冠脉血流量与心肌的氧需求量刚好吻合。静息状态时，冠状血流中 70%的氧已被心肌摄取。在发生缺血性心肌病或者当心肌的氧需求量增加时，冠状动脉扩张通过增加灌流量来提供心肌的氧需求。有多种学说来解释上述缺氧性冠状动脉扩张反应。如扩管物质腺苷的产生与释放被认为是重要的机制之一，即缺氧的心肌细胞其ATP逐步降解生成腺苷，腺苷释放进入组织液，作用于冠状动脉引起其舒张。另一种解释认为缺氧性冠状动脉扩张不源于腺苷释放的增加，而是因为腺苷受体的敏感性增强所致。

但是，腺苷学说难以解释某些实验现象如腺苷阻滞剂不能阻断心肌活动增强时冠脉的扩张反应；此外，腺苷灌流时，冠脉扩张反应持续过长可达数小时。有研究发现ATP敏感性钾离子通道的开放可介导缺氧性冠脉扩张反应。实验发现ATP敏感性钾离子通道阻滞剂可阻止缺氧性冠脉扩张反应，而ATP敏感性钾离子通道开放剂则可模拟缺氧性冠脉扩张反应，在排除了冠状动脉内皮细胞等其他因素的作用之后，有人提出了缺氧性冠脉扩张反应的ATP敏感性钾离子通道学说ATP敏感性钾离子通道的开放介导缺氧性血管舒张反应已在多种血管上被绝大多数膜片钳电生理实验、血流动力学实验、离体肌条舒缩实验进一步证实。如图8-1所示。

钙激活型钾通道是一族结构不同，但具有共同特征的钾离子通道，即当细胞内钙离子浓度增加时被激活介导钾离子外流，影响动作电位的复极化，膜电位超极化，从而参与细胞兴奋性、神经递质的传递、肌细胞舒缩等功能的调节。按照单通道电导性大小，钙激活钾通道可分为大电导型（BK）、中等电导型（IK）及小电导型（SK）。其电压敏感性、药理学特征和功能也不尽相同。

细胞受损时，钙激活型钾通道通过钾离子外流，加速、加大膜电位复极化甚至超极化，从而抑制经电压敏感型钙通道发生的外钙内流，防止或减轻钙超载形成，发挥细胞保护作用。阿尔茨海默病（Alzheimer disease）患者的脑病理特征是淀粉样多肽沉积引起细胞损伤，功能性钙激活型钾通道（BK）的丧失是重要机制之一。研究表明阿尔茨海默病患者成纤维细胞上的钾通道电流对四乙胺（一种非特异性的钙激活钾通道阻滞剂）完全无反应；淀粉样毒性蛋白也可导致正常人成纤维细胞的钾通道对四乙胺反应的消失，提示阿尔茨海默病患者的某种钙激活大电导型钾通道存在功能性的缺乏或病变。

脑血管痉挛（cerebrovascular spasm）常见于高血压患者和（或）蛛网膜下腔出血之后，扩血管剂较难缓解。脑血管平滑肌钾通道的关闭，膜去极化是脑血管痉挛的重要机制。脑血管平滑肌分布有多种钾通道，包括电压敏感型钾通道、钙激活钾通道和ATP敏感性钾离子通道。

电压敏感型钾通道中，延迟整流钾通道和内向整流钾通道存在脑小动脉平滑肌。延迟整流钾通道在膜去极化激活该通道时，会出现短暂的延迟，并随膜的去极化而持续开放。内向整流钾通道在膜大幅度超极化时被激活，产生持续的内向钾电流。研究表明在蛛网膜下腔出血之后，内向整流钾通道的基因和蛋白表达均增加，其功能增强可调节脑血管的痉挛。

钙激活钾通道被认为是脑循环肌源性调节的一种负反馈调节机制。胞质游离钙升高引起脑血管收缩时，钙激活钾通道开放，引起膜超极化，抑制电压敏感型钙通道的开放，使钙内流减少，反馈性抑制脑血管收缩。钙激活钾通道在脑血管痉挛形成的不同阶段可发挥代偿性调节和介导脑血管痉挛的双重作用。在慢性高血压模型脑血管上，钙激活钾通道的电流增大；钙激活钾通道α 1亚单位的表达与血压的升高呈正相关。而且这些变化仅见于脑血管平滑肌，钙激活钾通道因此发挥了重要的代偿作用，这对于高血压患者维持基本正常的脑血流起到了独特的作用。在蛛网膜下腔出血之后，血栓释放的血管痉挛物质可使钙激活钾通道关闭，脑血管平滑肌因此转入持续性的收缩状态，即脑血管痉挛发生。钾通道开放剂对脑血管痉挛的缓解具有重要作用，但由于缺乏器官选择性，常见钾通道开放剂对脑血管痉挛的临床应用尚待深入研究。

获得性神经性肌强直（acquired neuromyotonia）也称Isaacs综合征，表现为运动神经兴奋性过高引起的自发性肌肉强直、抽搐、疼痛性痉挛及肌肉舒张障碍、肌无力和多汗等症状，部分患者伴有感觉神经和中枢神经障碍。该病被认为是一种获得性自身免疫性疾病。近年研究证实，获得性神经性肌强直与患者体内产生的电压敏感型钾通道的自身抗体密切相关。

约50%的患者检测出神经细胞电压敏感型钾通道的自身抗体；置换血浆后，患者的临床症状明显缓解，提示自身抗体在该病发生中的作用。有病例报道，脊柱硬膜外脓肿患者发生获得性神经性肌强直时，其体内可检测到电压敏感型钾通道的自身抗体。经治疗达到临床痊愈后，其体内电压敏感型钾通道的自身抗体转为阴性，这进一步证实电压敏感型钾通道自身抗体在该病发生中的重要作用。

电生理实验发现，患者运动神经兴奋性过高。这可能是由于自身抗体与电压敏感型钾通道结合后，使其细胞膜对钾离子的通透性下降，影响到神经细胞膜的复极化，引起的神经肌肉接头处乙酰胆碱释放量增加，从而引起肌强直等相应症状。将获得性神经性肌强直患者的IgG注射给小鼠后，小鼠神经肌肉接头处神经递质的释放出现一定程度的增加。获得性神经性肌强直出现自身抗体的原因尚不清楚。