钠离子通道对电压敏感。电压敏感型钠离子通道通常由一个α亚单位和一个或数个β亚单位共同组成。其中α亚单位是该通道功能的结构基础，β亚单位则可调节该通道的活性。分布于人体心脏、骨骼肌、脑组织上电压敏感型钠离子通道亚单位的编码基因已确认有九个（ SCN1A、 SCN2A等），而β亚单位的编码基因已确认有四个（ SCN1B、 SCN2B等）。成人骨骼肌电压敏感型钠离子通道基因定位于17q23-25。α亚单位大约由2000个氨基酸构成，它们形成四个重复的跨膜区；β亚单位仅包含一个跨膜区。

电压敏感型钠离子通道对Na ⁺的选择性极高（P _Na/P _k＞12）。在静息膜电位时，电压敏感型钠离子通道的开放率极低，而在膜电位去极化时，其开放率显著增加。随着膜电位去极化，在经历一个短暂的潜伏期后，电压敏感型钠离子通道短暂地开放，而后迅速关闭进入失活状态，这一过程产生的钠离子流构成动作电位的超射。

钠离子通道蛋白结构的改变是某些疾病如高钾血症性周期性麻痹、Liddle综合征和长QT综合征等的病因。

原发性周期性麻痹是遗传性疾病，表现为阵发性的肌无力和血钾浓度的异常，并据此分为高钾血症性周期性麻痹（hyperkalemic periodic paralysis）和低钾血症性周期性麻痹。前者由骨骼肌电压敏感型钠离子通道基因突变引起，后者大多源于骨骼肌电压敏感型钙离子通道的基因突变。高钾血症性周期性麻痹可自发性地出现，也可以由摄入富钾食物、运动后、紧张等引起血钾升高的因素所诱发。引起高钾血症性周期性麻痹钠离子通道的基因位于17q23.1-25.3的亚单位基因（ SCN4A）。已发现至少四种突变型。单通道分析发现，突变型的电压敏感型钠离子通道随着膜电位去极化其开放时间延长，关闭时间相应延迟；并且在膜电位去极化期间，可重复性地开放和关闭。由于突变型的钠通道不能完全失活，可引起持续的去极化，从而使正常的（未突变）钠通道处于不敏感或失活状态，导致膜无兴奋性，引起肌无力，麻痹。

应指出的是，骨骼肌电压敏感型钠离子通道突变的一些类型可引起某种形式的肌紧张（myotonia）而不是肌麻痹。这是由于不同突变型的电压敏感型钠离子通道，其持续Na ⁺电流的幅度及其所引起的膜电位去极化程度不同所造成的。当持续Na ⁺电流的幅度较小，膜电位去极化程度较轻时，由于动作电位阈值降低而使膜兴奋性增强，故出现肌紧张而不是肌无力。而当持续Na ⁺电流的幅度较大，引起膜电位明显去极化时，可使正常电压敏感型钠离子通道失活，从而引起肌无力、肌麻痹。

Liddle综合征（Liddle syndrome）是一种少见的单基因遗传性疾病。临床表现为严重的高血压、低钾血症、代谢性碱中毒。中国不明原因的高血压患者，Liddle综合征的发生率为 1.52%，是中国年轻人群体高血压发病的一个重要病因。与原发性高血压患者相比，这些Liddle综合征患者表现为高血压发作较早、明显高血压家族史。所有患者都有低钾血症和血浆肾素活性抑制。

患者具有一种异常的排钾和潴钠趋向。上皮钠通道是由α、β和γ三种亚单位组成的异构体。Liddle综合征患者上皮钠通道β亚单位的基因存在突变。上皮钠通道分布于远端肾小管、结肠远段以及外分泌腺的导管等，介导上皮细胞膜腔面的钠离子运转，是钠重吸收的限速机制。上皮钠通道介导的钠电流依赖三种亚单位的同时存在。单独某一种亚单位或某二种亚单位的组合不能产生或仅产生极小的钠电流。上皮钠通道α亚单位的基因定位于12P13，而β和γ亚单位的基因定位于16P12。上皮钠通道的主要特征是受阿米洛利（amiloride）或氨苯蝶啶（triamterene）的阻滞。上皮钠通道没有电压依赖性的特征，而主要受激素的调节。

Liddle综合征患者细胞膜表面钠离子通道数量增多，而且这种钠通道可表现为持续的激活，从而导致钠离子的过量重吸收，以及继发性的水潴留、低钾血症，尽管肾素和醛固酮继发性地分泌减少，最终导致高血压。

通过研究引起Liddle综合征的基因突变，以及部分原发性高血压患者所具有的类似于Liddle综合征的临床表现，使引起该综合征的上皮钠通道基因被视为可能的原发性高血压基因。研究表明将突变型β亚单位和正常α，γ亚单位重组表达后，阿米洛利敏感性的钠电流呈现数倍的增加。这种钠电流的增加还可能源于功能性钠通道数量的增加，因为体外实验还发现，突变型上皮钠通道基因表达的效率高于正常上皮钠通道。

见本章钾通道长QT综合征部分。

无论是神经源性或炎症引起的疼痛，其病理生理学特征是末梢神经自发性的或诱发性的兴奋过度，即异常的、重复性的冲动发放。

末梢神经兴奋过度可能是多种因素共同形成的，如受损神经末梢周围局部组织的病变，末梢神经的传导性增强，电压敏感型钠电流的异常等。电压敏感型钠通道的激活是神经动作电位形成和传播的主要机制，其电流的变化可以调节神经的兴奋性，而电压敏感型钠通道阻滞剂对疼痛又具有明显的疗效，因此电压依赖性钠通道在疼痛机制研究中受到广泛关注。

引起疼痛的神经末梢的异常冲动，这一基本病理生理过程，以往的假设认为它源于膜电位的持续去极化，近来的研究表明其源于静息膜电位的振荡，表现为周期性、小幅度的膜电位波动。静息膜电位的振荡与疼痛的异常冲动发放直接相关。电压敏感型钠通道对于静息膜电位振荡的形成具有重要作用，其中又以 Na _v1.3、Na _v1.8和 Na _v1.9这三种亚型的作用最显著。

神经损伤时，电压门控钠通道表达及功能异常，但机制仍不清楚。E3泛素连接酶NEDD4-2的下调导致Nav1.7、Nav1.8电流的增加，神经元的过度兴奋，可能是病理性疼痛发生的一个重要机制。不同类型的神经疼痛模型，钠离子通道基因的变化也不相同。在神经切除疼痛模型中，脊根神经节Ⅲ型钠离子通道的基因表达增加；而河豚毒素（tetrotoxin，TTX）不敏感钠离子通道的基因（SNS/PN ₃和NaN）的表达下调。炎性疼痛模型TTX不敏感钠离子通道的基因表达上调；相应地TTX不敏感型钠离子电流的幅度增加。

电压敏感型钠离子通道受到炎症介质的调节，这在炎性疼痛形成中可能具有重要意义。炎症介质PGE ₂、5-羟色胺和腺苷均能降低TTX不敏感型钠离子电流的刺激阈值，增加该电流激活与失活的速率并提高其幅度。研究表明，PGE ₂可能通过cAMP/蛋白激酶 A（protein kinase A，PKA）信使途径引起上述作用。局部注射上述炎症介质所引起的神经兴奋过度与其对TTX不敏感型钠离子电流的影响一致。应用特异性反义寡核苷酸选择性抑制SNS/PN ₃的基因表达可阻止炎症介质PGE ₂所引起的神经兴奋过度，提示炎症介质通过调节TTX不敏感型钠离子电流，使神经兴奋阈值降低，动作电位数量增加，从而导致疼痛的发生。