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第二节 细胞外基质与肿瘤
肿瘤微环境对于肿瘤的生长进展具有重要的调控作用，而异常变化的细胞外基质则是该微环境的重要组成部分。肿瘤相关的细胞外基质异常变化包括：
1.肿瘤特异的细胞外基质蛋白的过量合成与异常的翻译后修饰。例如，乳腺癌患者乳腺组织中有显著性的胶原和蛋白聚糖合成产生的增加，使乳腺密度增强；而当使用他莫昔芬治疗后，胶原等基质成分含量减少、乳腺软化是判断疗效的重要指标。此外，研究发现基质糖蛋白纤维连接蛋白和骨膜蛋白（periostin）、基质膜蛋白聚糖（perlecan）、黏结蛋白聚糖（syndecan）及核心蛋白聚糖（decorin）在部分肿瘤的细胞外基质中有显著增加，与肿瘤的生长和转移密切相关。
2.相关蛋白酶降解正常或抑瘤基质成分，这些基质的异常变化促进了肿瘤的进展。例如，赖氨酰氧化酶LOX活性异常增加，可促进胶原纤维等基质成分的交联增加细胞外基质的硬度，进而促进肿瘤的侵袭和进展。透明质酸对于肿瘤生长具有显著的抑制作用，肿瘤进展过程中细胞产生大量透明质酸酶，通过降解透明质酸，减少了其对肿瘤抑制作用，从而加速了肿瘤的进展。
一、肿瘤的增殖
肿瘤的增殖是肿瘤进展量变的过程。细胞外基质组成成分复杂多样，其各成分对增殖的调控作用也各不相同，目前较为公认的看法是由肿瘤细胞产生的细胞外基质对肿瘤的增殖具有促进作用。细胞外基质促进肿瘤细胞增殖的机制包括：①增加cyclin D1表达而降低Rb和p53水平，从而促进细胞周期G1向S期转变；②通过增加cyclin B1和拓扑异构酶Ⅱ（topoisomeraseⅡ）活性，使细胞周期完成G2/M结点转变。
整合素作为细胞外基质成分的主要细胞膜受体介导了胞外基质对肿瘤细胞增殖的调控作用。研究发现多种增殖旺盛的肿瘤细胞都伴随整合素表达的异常增高。目前较为公认的是含有α 1亚基的整合素在介导细胞外基质促进肿瘤增殖过程中起了举足轻重的作用，肿瘤细胞整合素α 1的表达量与其增殖能力呈正相关。此外，肿瘤局部还伴随有免疫细胞的浸润，而肿瘤相关的细胞外基质成分对免疫细胞的浸润与活化起了重要的调控作用，比如Ⅰ型胶原可促进免疫细胞在肿瘤局部的浸润，但是同时抑制了浸润的巨噬细胞的炎症活化，从而保护了肿瘤细胞不受浸润的免疫细胞的攻击，进一步促进了肿瘤细胞的增殖。神经胶质瘤产生的骨桥蛋白（osteopontin）通过CD44信号促进细胞的增殖和抗放疗特性。
二、肿瘤的转移
肿瘤转移是一个复杂的连续过程，具有高度选择性，它提示肿瘤的侵袭性增强（图5-3）。该过程涉及肿瘤细胞之间及肿瘤细胞与宿主组织之间一系列复杂的相互作用，而这些相互作用都依赖于细胞外基质的介导，包括基质蛋白与细胞表面分子的结合以及来源于肿瘤细胞的基质金属蛋白酶对细胞外基质的降解。
图5-3 肿瘤细胞转移过程
①肿瘤细胞从原发肿瘤部位脱离：肿瘤细胞转移的第一步是从原位脱离，这与其细胞表面的钙黏蛋白表达减少，细胞之间的黏附性下降有关。已发现多种具有侵袭转移性的上皮细胞癌，如胃癌、大肠癌、食管癌、乳癌等有E-钙黏蛋白表达减少或结构异常。在一些肿瘤如大肠癌中还发现有β-连环蛋白的基因突变，结果导致肿瘤细胞间的黏附作用减弱或丧失，使肿瘤细胞容易从原发灶脱离而发生转移。基因转染实验也证实钙黏蛋白可限制或逆转肿瘤的转移行为。②肿瘤细胞穿过基底膜及细胞外基质进入淋巴系统或血液系统：肿瘤细胞脱离原发灶后，在黏附分子的介导下与基底膜及细胞外基质黏附，释放蛋白酶降解细胞外基质，破坏基底膜，并通过细胞移动进入血液循环。肿瘤细胞迁移的方向不是随机的，而是受到肿瘤细胞自分泌的迁移因子（motility factor）及其受体，宿主细胞旁分泌的趋化因子、ECM的成分以及生长因子等的影响。③血液循环中肿瘤细胞的移动：直径1cm的肿瘤，每天可向血液循环中释放几百万个肿瘤细胞，进入血液循环后，多数将死亡，只有不到0.01%的肿瘤细胞能形成转移灶。这是由于肿瘤细胞的变形能力不如血细胞强，因此可被阻塞在毛细血管内，在毛细血管内血压及毛细血管外组织压力的作用下，破裂而死亡。此外，血中的淋巴细胞、单核巨噬细胞、自然杀伤细胞等能通过黏附分子与入血的肿瘤细胞黏附，并将其清除。有研究表明具有转移能力的肿瘤细胞的ICAM-1表达减少，而血中可溶性ICAM-1升高（可与循环中的淋巴细胞及自然杀伤细胞上的α Lβ 2结合，起封闭α Lβ 2的作用），结果使免疫细胞识别癌细胞的能力降低。血中肿瘤细胞还可通过自身黏附或与纤维蛋白沉积物结合形成瘤血栓，或通过整合素家族中的GPⅡb/Ⅲa的介导与血小板黏附，避免与免疫细胞直接接触，从而逃避免疫监视，导致血路转移的形成。④肿瘤细胞与易位器官血管内皮细胞的选择性黏附：转移性肿瘤细胞在易位器官穿过血管壁的第一步是肿瘤细胞与内皮细胞的特异性黏附，已明确这是由细胞黏附分子介导的。⑤肿瘤细胞穿过血管基底膜及破坏细胞外基质：血管内皮下基底膜（SEM）的完整性是阻止肿瘤细胞从毛细血管和小静脉进入组织的重要屏障。肿瘤细胞与血管内皮细胞黏附通常引起内皮收缩或损伤暴露内皮下基底膜，肿瘤细胞通过表达的整合素黏附分子、CD44以及67kD的层粘连蛋白受体等介导与SEM成分黏附。肿瘤细胞与ECM成分的结合能引发细胞信号转导，促进肿瘤细胞的锚定增殖，并可导致细胞骨架的重构从而使肿瘤细胞易于移动。在此过程中，肿瘤细胞分泌的蛋白酶，如金属蛋白酶、丝氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶（如组织蛋白酶B）、天冬氨酸蛋白酶（如组织蛋白酶D）等通过降解基质成分，穿过SEM。SEM中的层粘连蛋白和纤维连接蛋白片段以及体内的细胞因子、生长因子等也可诱导肿瘤细胞产生蛋白酶。最后，穿过血管基底膜的肿瘤细胞在易位组织器官生长、形成转移灶
整合素除了介导细胞外基质引起的肿瘤细胞增殖外，也参与了肿瘤转移与恶变的调控。研究发现整合素α 1高表达的肿瘤细胞更易于转移与恶化。此外，包含α v亚基的整合素在大部分恶性肿瘤细胞（如肾癌、结肠癌、乳腺癌）中呈高表达，提示其与肿瘤的转移与恶变密切相关。例如：整合素α vβ 8通过结合Ⅰ型胶原激活MEK/ERK信号通路，α vβ 3的高表达与活化被认为与乳腺癌血管新生和恶变密切相关，并且α vβ 3作为纤维连接蛋白的受体介导了其对肿瘤细胞的调控作用。
基底膜对于肿瘤的转移具有一定的限制作用，其中基底膜的主要基质蛋白Ⅳ型胶原和层粘连蛋白对肿瘤细胞的增殖与迁移具有抑制作用。在肿瘤的转移过程中，肿瘤细胞通过释放基质金属蛋白酶，如MMP-9降解基底膜结构蛋白，如Ⅳ型胶原，破坏基底膜，通过跨膜迁移进入血液循环，实现肿瘤的转移。
另外，肿瘤的增殖与转移恶变也有相关性，增殖旺盛的肿瘤细胞拓扑异构酶Ⅱ活性增强，而转移恶化的肿瘤其拓扑异构酶Ⅱ活性也呈增高趋势而拓扑异构酶Ⅰ活性反而下降。因此对于肿瘤增殖有促进作用的细胞外基质往往也能加速肿瘤的转移与恶变。
除了原位肿瘤生长需要适应的微环境，转移到其他部位的肿瘤也需要相应的微环境支撑才能在异位定植生长。定植部位细胞外基质的异常改变在其中也起了重要作用。Lewis肺癌转移部位纤维连接蛋白表达增加，募集骨髓来源细胞的募集产生MMP-9，降解基底膜，有助于循环中的肿瘤细胞进入组织定植完成转移。此外，局部组织体细胞表达产生生腱蛋白（tenascin）C有助于转移而来的乳腺癌细胞转移后的生长增殖。骨膜蛋白可通过募集WNT配体激活下游信号通路促进癌症干细胞的克隆化形成，维持癌症干细胞的生长，除此之外癌症相关的新生血管内皮高表达骨膜蛋白和TGF-β，可进一步募集癌症干细胞促进转移。