蛋白质是生命体功能的执行者，它常常与生物大分子，如核酸、脂类、碳水化合物以及其他蛋白质分子发生相互作用。蛋白质与蛋白质分子之间的相互作用是细胞生命活动的基础和特征，几乎所有的蛋白质都需要通过与其他蛋白质相互作用形成复合体进而发挥功能，与不同的蛋白质结合发挥不同的功能。在细胞内，蛋白质相互作用参与DNA复制、RNA转录、蛋白质翻译、蛋白复合体的组装和降解、信号转导等；在细胞外，蛋白质相互作用使细胞之间建立联系。

细胞内的蛋白质数量众多、种类各异，它们之间的相互作用各具特异性，但同时也遵循一定的规律。绝大多数蛋白质由单个或多个结构域（domain）组成，它们是蛋白质结构和功能的基本单位，调节蛋白质分子之间的相互作用（相互作用结构域，interaction domain）或蛋白质的酶活性（催化结构域，catalytic domain）。绝大部分蛋白质-蛋白质相互作用是通过相互作用结构域和其识别模体的结合介导完成的。

典型的蛋白质相互作用结构域由35～150个氨基酸残基组成，形成独立的空间结构，发挥独立的功能——特异性地识别和结合配体蛋白上的结合模体，如其他结构域、磷酸化位点、脯氨酸富集区和羧基末端等。根据识别特性的不同，蛋白相互作用结构域可分为以下三类（图2-6）：

1）识别线形短肽模体，如 SH3结构域、PDZ结构域、WW结构域等。

2）识别含修饰氨基酸残基的线形短肽模体，如SH2结构域、PTB结构域、14-3-3结构域、FHA结构域、Bromo结构域、Chromo结构域等。

3）识别同源或异源结构域，如PDZ结构域也可与PDZ结构域结合形成同源或异源二聚体，SAM结构域也能自我结合。

蛋白质-蛋白质相互作用是细胞生命活动的基础，某些执行重要功能的相互作用异常（包括正常相互作用的缺失和非正常相互作用的出现）会引起细胞正常生理状态发生紊乱，最终导致疾病。相互作用结构域是蛋白质相互作用最主要的介导者，它们与结合模体之间相互作用的改变往往是相互作用异常的根本原因。

结构域 SH2（Src homology 2）结构域是认识最早的蛋白质结构域。该结构域由约100个氨基酸残基组成，特异性地识别和结合磷酸化的酪氨酸残基（pY）及其 C端的 3～6个氨基酸残基。SH2结构域广泛分布于酪氨酸激酶、磷酸酶、磷脂酶、信号接头蛋白和转录因子等多种蛋白分子内，参与调控多条信号通路，尤其在受体酪氨酸激酶信号转导通路中发挥不可或缺的作用。SH2结构域相互作用改变所导致的信号转导通路异常与多种肿瘤及遗传性疾病的发生和发展存在密切的关系。

WW结构域是目前研究最广泛的结构域之一，存在于多种信号蛋白和结构蛋白中。该结构域由38～40个氨基酸残基组成，包含两个高度保守的色氨酸残基（W）。WW结构域特异性地与含有聚脯氨酸残基的保守序列结合，如：PPxY、PPPR、PPRP、PPLP、PPPPP 和（pS/pT）P 等。其主要作用是介导蛋白质之间的相互作用，参与蛋白降解、病毒芽生、RNA剪切、转录激活及有丝分裂的调节等生物学过程，其相互作用的变化可直接或间接影响人体的代谢功能从而引起疾病。

结构域 PDZ（PSD-95、DLG-A、ZO-1首字母的缩写）结构域是最重要的蛋白质相互作用结构域之一。该结构域由80～100个氨基酸残基组成，含有 Gly-Leu-Gly-Phe（GLGF）特征性保守序列。PDZ结构域与配体蛋白相互作用的一个突出特点是特异性地识别和结合配体蛋白C末端的3～7个氨基酸残基；有些PDZ结构域也能识别配体蛋白的中间序列，或识别PDZ结构域形成同源或异源二聚体。PDZ结构域执行多种重要的生物调控功能，如细胞信号转导、神经递质运输、蛋白亚细胞定位、细胞质膜组织及细胞连接等。由于PDZ分布的广泛性及功能的多样且重要性，PDZ结构域相互作用参与多种疾病的发生。另外，有趣的是，有些PDZ蛋白（如：PICK1蛋白）具有非常广泛的结合能力，使之成为一个“蛋白支架”募集多种配体蛋白，参与一系列细胞功能的调节和细胞信号的转导，与多种疾病的发生和发展有着密切的关系。

PTB（phosphotyrosine binding）结构域是一种识别磷酸化酪氨酸（pY）的结构域，但与SH2结构域结合特性截然不同的是，SH2结构域特异性识别磷酸化酪氨酸及其C端的氨基酸残基，而PTB结构域特异性识别磷酸化酪氨酸及其N端的氨基酸残基，结合的保守序列可总结为 NPxpY。PTB结构域由 100～150个氨基酸残基组成，多存在于信号转导通路中的接头蛋白和支架蛋白中，参与多种信号通路调控的生理过程，如：神经系统的发育、免疫反应和细胞生长等。现已发现 6种编码PTB蛋白的基因发生突变，导致血胆脂醇过多症、阿尔茨海默病、糖尿病和冠状动脉病等多种遗传性疾病。

结构域 SH3（Src homology 3）结构域是最常见的蛋白相互作用结构域之一。该结构域由60～70个氨基酸残基组成，特异性地识别和结合配体蛋白上的 PxxP模体，也能够识别 PxxDY、RKxxYxxY等序列。SH3结构域相互作用参与细胞骨架和信号转导等生物学过程，直接或间接参与多种肿瘤、遗传病和病毒感染等疾病。

蛋白质与一些小分子，如脂肪酸、核苷酸、金属离子等相互作用异常也可引起人类疾病的发生。

α-突触核蛋白异常折叠和聚集形成的寡聚体在帕金森病中会导致神经元功能障碍和退行性变，而α-突触核蛋白的神经毒性在于其能够作用并干扰生物膜，尤其是带负电和（或）脂质包装缺陷的表面。α-突触核蛋白与脂质的相互作用会引起生物膜张力增加，孔洞形成所致的膜渗漏，脂质双层膜上脂质的流失所致的膜降解和渗漏。另外，α-突触核蛋白与线粒体膜上丰富的特异性磷脂，心磷脂间的相互作用能帮助α-突触核蛋白寡聚体复合物结合在线粒体，导致线粒体功能障碍，如细胞供能障碍和细胞凋亡。α-突触核蛋白在S129及S87位点的磷酸化会降低α-突触核蛋白的脂质亲和力，影响突触囊泡动态调节功能，从而导致多巴胺神经递质传递异常。此外，Y125、S129位点的磷酸化可引起α-突触核蛋白与金属离子，如 Cu（Ⅱ）、Pb（Ⅱ）、Fe（Ⅲ）的结合亲和力的增加，从而引起功能改变及蛋白积聚。

载脂蛋白 E（apolipoprotein E，ApoE）在血浆及脑内的胆固醇运输中起重要作用，它也与阿尔茨海默病的病理改变，蛋白折叠异常及Aβ淀粉样变性有关。ApoE的C末端负责与Aβ结合的区域与脂质结合区重叠，Aβ与ApoE的结合会影响其脂质结合功能，不仅会引起Aβ的聚积，也会引起胆固醇在细胞外的积累。

髓母细胞瘤患者的肿瘤基因组测序中发现了高频率的RNA结合蛋白编码基因突变。RNA结合蛋白多可通过 RNA结合域，如 RNA recognition motif（RRM），CCCH Zinc finger、Winged-helix、Ferredoxin like RNA-binding和K homology domains等与mRNA的5′或3′端非编码区相互作用，从而影响转录效率和mRNA稳定性。与髓母细胞瘤发生最相关的RNA结合蛋白家族式DEAD-box RNA解旋酶家族，其中一个成员，DEAD（Asp-Glu-Ala-Asp）box helicase 3 X-linked（DDX3X）编码基因突变在超过半数的Wnt肿瘤中被发现。几乎所有的DDX3X基因突变都发生在RNA解旋酶或RNA结合区域，会影响DDX3X与RNA的结合，从而释放 DDX3X进入 Wnt信号通路中，促进肿瘤发生。

酪氨酸激酶是细胞信号转导通路中一类重要的蛋白分子，绝大多数酪氨酸激酶蛋白都含有SH2结构域和（或）SH2识别模体。例如，Src蛋白由一个 SH3结构域、一个 SH2结构域、一个催化结构域和C末端调节区域组成。Src蛋白的正常状态有赖于其分子内保守部位的相互作用，即SH2结构域与C末端磷酸化的Y527的结合以及SH3结构域与位于SH2结构域和催化结构域之间铰链区的识别位点的结合。这些分子内的相互作用可维持激酶处于非活性状态。Y527去磷酸化或SH2和SH3结构域与其他配体蛋白的结合则使分子内的自我抑制性相互作用被破坏，从而表现出激酶活性。其中，SH2结构域与Y527的相互作用对维持激酶的正常活性至关重要。在癌蛋白v-Src中，Y527被苯丙氨酸取代，或包括 Y527在内的 C末端18个氨基酸被不能抑制激酶活性的12个氨基酸所取代，都能使Src失去抑制性的调节中心，因此表现出组成性的激酶活性，导致肿瘤的发生。

多种生长因子受体，包括表皮生长因子受体家族、血小板衍生生长因子受体家族、成纤维细胞生长因子受体家族等，与人乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、胃癌、前列腺癌等多种肿瘤的发生和发展有密切关系。Grb2是生长因子受体介导的信号下传的最主要通路之一，因此其SH2结构域的相互作用参与多种肿瘤的发生。

阿尔茨海默病（AD）的一个主要神经病理学特点是神经原纤维缠结的形成，缠结含有由微管相关蛋白tau组成的PHF。此时tau蛋白被高度磷酸化，且失去了结合微管并促进微管组装的能力。由GSK3和CDK5等激酶催化的tau蛋白过度磷酸化主要发生在脯氨酸前的丝氨酸或苏氨酸残基上（pS/pT-P），形成脯氨酰异构化酶Pin1的WW结构域的结合位点。Pin1是一种高度保守的、重要的有丝分裂调节因子，其N端的一个WW结构域特异性地识别和结合pS/pT-P模体，C端的脯氨酰异构化结构域特异性地异构化pS/pT-P键，从而调节有丝分裂磷酸化蛋白的功能。在AD患者中，Pin1与缠结中的tau蛋白共定位且结合tau蛋白中的一个pT-P模体，导致可溶性Pin1蛋白在大脑中损耗，从而诱导有丝分裂的停止。因此Pin1蛋白在缠结中的滞留可能导致神经元的死亡，参与AD发生。

另外，AD的发生往往伴随着淀粉斑和血管沉淀的形成，其主要是由Aβ组成。APP是Aβ前体蛋白，FE65蛋白是一个信号转导接头蛋白，其PTB结构域特异性结合 APP，其 WW 结构域和另一个PTB结构域能够与其他蛋白结合并引发一系列的细胞反应，从而参与Aβ代谢。因此推测FE65蛋白的WW结构域或其配体的突变可能与AD的发病相关。

多种含PTB结构域的接头蛋白能与APP相互作用，参与AD的发生发展。APP代谢过程中，其胞内侧C末端YENPTY序列是胞吞作用的必需元件，此序列完全符合PTB结构域识别的保守序列NPxY，能与多种 PTB蛋白结合，如 Dab、Numb、ARH、JIP、X11和Fe56等。APP与 Fe56的结合促进APP胞吞和加工后Aβ分泌；而与X11的结合则是正调控APP的胞泌作用、抑制APP的胞吞和加工过程。

在亨廷顿病（HD）患者的大脑中，蛋白质剪接相关蛋白 HYPA和HYPC以及转录因子 HYPB通过WW结构域与HTT蛋白相互作用，直接参与HD的发病。CA150是人类的ZK1127.9同源蛋白，它是一种转录共活化因子。CA150在体外与淋巴母细胞来源的全长HTT相互作用。在HD患者的大脑中CA150表达显著增加，这说明CA150的异常表达伴随着与多聚谷氨酸区域延长的HTT相互作用，从而改变转录，这为HD的病因学研究提供了极有价值的线索。

PDZ结构域 Parkin是泛素蛋白酶系统中的一种泛素连接酶（E3），在蛋白质的降解过程中发挥重要作用。因此，其功能的丧失可能使细胞内的毒性蛋白不能被parkin依赖的泛素蛋白酶体系统有效地降解和清除，最终导致帕金森病（PD）。Parkin蛋白能够结合多种蛋白，形成大的蛋白复合体，参与多种生物学过程。Parkin主要的结合蛋白是以下三类：①E2泛素结合酶 Ubc7和Ubc8；②底物蛋白 CDCrel-1、Pael、α-突触核蛋白、synphilin-1；③PDZ 蛋白。

Parkin蛋白的C末端符合PDZ结构域的识别规律，能与 CASK（calcium/calmodulin-dependent serine protein kinase）/Lin2的 PDZ结构域结合。CASK与 parkin结合后不被其泛素化，而是调节parkin蛋白质复合体的组装及其亚细胞定位和功能。虽然还不确定 parkin与CASK相互作用的缺失是否引起parkin在神经元中聚集并阻断parkin与配体蛋白相互作用，但parkin蛋白C末端的PDZ识别模体缺失与PD的发生有密切联系，说明parkin与CASK的结合及其调节的parkin亚细胞定位是PD发生过程中至关重要的因素。Parkin也能够通过其C末端的PDZ结合模体与其他PDZ蛋白结合，或者通过CASK间接与其他蛋白结合，这些相互作用可能调控parkin正确定位于底物蛋白的位点。

慢性髓细胞性白血病（chronic myelogenous leukaemia，CML）是一种恶性骨髓增生性疾病，其标志分子是费城染色体，该染色体表达Bcr-Abl融合蛋白。Abl蛋白是一种非受体酪氨酸激酶，负责胞内信号传递；Bcr也是一种信号转导蛋白，含有多种结构域。Bcr-Abl融合蛋白不仅具有组成性的酪氨酸激酶活性，而且Bcr的嵌入使Abl激酶结构域上游具有多个蛋白相互作用结构域，因此Bcr-Abl可持续性地激活细胞内多种信号分子，从而促进细胞分裂，改变造血细胞与基质细胞、细胞外基质成分的黏附特性及运动性，降低细胞对凋亡信号刺激的反应，延缓细胞凋亡，延长细胞存活，导致白血病。

Bcr-Abl蛋白通过CC结构域形成同源二聚体或四聚体，继而交叉磷酸化。Grb2蛋白的 SH2结构域与Bcr-Abl的pY177位点结合，其SH3结构域与SOS和GAB2蛋白结合，继而GAB2被磷酸化，磷酸化的位点募集PI3K和SHP-2蛋白。Bcr-Abl的SH2结构域结合SHC蛋白，继而 SHC被磷酸化，磷酸化的位点也能募集Grb2蛋白。Bcr-Abl的SH3结构域和SH3识别模体结合细胞黏附和迁移调控相关蛋白。ICSBP蛋白通过诱导单核细胞的分化调节骨髓细胞的生长和繁殖。JUNB蛋白通过拮抗RAS下游的JUN蛋白抑制细胞的生长和繁殖。SIPA1蛋白维持 RAP1处于非活性状态。因此，Bcr-Abl通过激活 RAS、SHP-2和 PI3K-Akt信号通路、下调ICSBP和JUNB蛋白的转录，以及抑制SIPA1促进细胞的生长和繁殖，导致肿瘤的发生。