2005年，一种新的程序性细胞死亡模式被华人科学家袁钧英发现，并命名为程序性坏死（necroptosis）。与凋亡不同，程序性细胞坏死最终导致细胞膜崩解，以及免疫调节物质释放，与细胞坏死有相似之处，因此，这个过程又被称为程序性细胞坏死。多种研究证据表明，坏死能够以“程序性”的过程进行，这些证据包括：①坏死样细胞死亡出现在胚胎发育过程和成人组织正常自我更新中；②细胞坏死有特异性的配体与细胞表面受体结合过程；③细胞坏死受到基因、表观遗传学的和药物因素诱导。此外，caspase蛋白失活可引起细胞从凋亡走向同时具有凋亡和坏死形态特征的特殊中间状态。

程序性细胞坏死被认为是机体免疫的第二道防线，对于病原物，包括病毒和细菌的感染具有免疫杀伤效应。尤其，在病原物具有抗凋亡效应时可发挥重要的防御功能。细胞程序性坏死由肿瘤坏死因子家族以及Toll样受体家族（TLR）启动，并通过核受体蛋白相互作用蛋白激酶 RIPK1（receptorinteracting protein kinase-1）和 RIPK3传递细胞内信号。RIPK3蛋白被认为是在细胞程序性坏死通路中必需的信号传递蛋白，其特异性底物蛋白是混合系激酶区域样蛋白（mixed lineage kinase domainlike protein，MLKL）。在程序性细胞坏死发展后期，MLKL通过结合磷酸肌醇和心肌磷脂，引起其从细胞质向细胞膜和细胞器膜的转移，形成通透性孔道，破坏膜的完整性，引起细胞坏死。值得注意的是，程序性细胞坏死的激活相关的分子（如RIPK1、RIPK3，或 caspase-1），并不具有特异性，在其他的细胞死亡事件中同时发挥生物学功能，因此对程序性细胞死亡的机制研究带来困难。

程序性细胞坏死是凋亡被抑制时细胞死亡的重要形式。参与程序性坏死途径的经典信号通路包括：RIPK1依赖的细胞死亡途径，可以通过该结构域与受体蛋白Fas结合；干扰素信号途径，可通过干扰素诱导的蛋白激酶PKR；TLR3介导信号途径，通过接头蛋白TRIF激活程序性坏死的发生。此外，病毒和细菌感染可激活细胞程序性坏死的发生，如小鼠巨细胞病毒感染通过干扰素诱导的蛋白DAI激活程序性坏死。然而，与RIPK1不同的是，TRIF和DAI均不具有蛋白激酶活性。RIPK1、TRIF或DAI可在RIP同型反应元件（RIP homotypic interacting motif，RHIM）协助下，结合 RIPK3，激活程序性细胞坏死信号通路。这条通路受到caspase-8、caspase样分子，如c-FLIPL，以及泛素连接酶cIAP1和cIAP2的负向调控。其中，cIAP1和cIAP2通过介导K63连接的泛素化长链向RIPK1锚定从而使RIPK1从蛋白复合体解离而实现对坏死过程的抑制。激活的RIPK3磷酸化MLKL，使MLKL构象改变而被活化。活化的MLKL通过N端卷曲螺旋结构相互聚合，从而诱发细胞裂解。卷曲螺旋表达增加或基因突变导致的MLKL蛋白表达上调可增加细胞损伤。因此，MLKL被认为是程序性细胞坏死信号通路中RIPK3的唯一下游作用分子。TNF是程序性细胞坏死的诱导物之一，几乎所有类型细胞表面均有TNF受体表达。因此，程序性细胞坏死被认为是在多数细胞种类中存在的细胞死亡模式。然而，大多数细胞却对TNF诱导的细胞死亡具有抗性作用。TNF的细胞损伤作用仅表现在特殊的转化TNF敏感细胞系以及药物处理（如caspase及泛素连接酶cIAP1和cIAP2的RNA或蛋白质合成抑制剂）诱导的敏感细胞中。这种敏感性依赖的机制表明程序性细胞坏死的激活具有选择效应。如病毒和细菌感染可以导致细胞对TNF和干扰素的程序性坏死激活敏感状态，使细胞发生程序性坏死。同时，这些细胞对自身的caspase活性以及细胞凋亡功能产生抑制作用。此外，病毒自身分泌蛋白可直接激活程序性细胞坏死途径。

到目前为止，人们对程序性细胞坏死发生的分子机制尚未完全探明。在程序性细胞坏死过程中，仍有很多问题等待科研工作者的探索。如，机体和细胞怎样对不同的细胞死亡信号进行区分和激活，细胞凋亡和程序性坏死过程之间是怎样通过分子串话网络进行相互调控，等等，目前都没有确定的研究。

然而，对程序性坏死的深入性研究，具有巨大的临床应用前景。如，在同一组织或器官对细胞凋亡和坏死进行调控，降低程序性坏死的细胞比例而转为细胞凋亡，控制局部炎症发生，抑制组织损伤。相反，肿瘤细胞具有抗凋亡的特性，激活细胞程序性坏死可对肿瘤细胞杀伤。激活程序性坏死在小鼠脑卒中模型中具有治疗效果。使用药物和基因敲除的方法抑制亲环蛋白 D、AIF、PARP-1、钙蛋白酶（calpain）和组织蛋白酶（cathepsin）的表达在多种急性损伤模型中表现出细胞保护作用。

尽管对于程序性坏死分子机制认识并不完全，随着对相关蛋白的发现，将会有更多的蛋白和分子成为疾病治疗的靶点。