炎症是机体对组织损伤或致病因子入侵产生的以防御为主的反应。除病原微生物感染以外，还有多种损伤因子可引起机体的炎症反应。临床上单纯应用抗生素、抗病毒、抗真菌等药物治疗感染，只能杀灭或抑制各种病原微生物，但不能逆转内皮细胞的功能改变。白细胞浸润是炎症反应的主要特征。但近来的研究表明，内皮细胞在炎症的发生、发展和转归中都有着非常重要的作用。

目前研究得较为透彻的是内皮细胞对炎症介质白细胞介素-1（interleukin-1，IL-1）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）或细菌 内毒素（endotoxin）的反应。当用这些物质刺激培养的内皮细胞数小时后，内皮细胞ICAM-1的表达增加并开始表达E-选择素和VCAM-1。它们的表达峰值在4～6h左右，随后开始下降，E-选择素在 12～24h回到基线水平，ICAM-1和VCAM则稍迟一些。同时，内皮细胞还表达组织因子（tissue factor，TF）、纤溶酶原激活物（plasminogen activator，PA）和纤溶酶原激活物抑制因子-1（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）、金属蛋白酶及金属蛋白酶组织抑制物、PAF、分泌性鞘磷脂酶、单核细胞趋化蛋白-1（monocytechemoattractantprotein-1，MCP-1）、PDGF、FGF、TGF-β及 IL-1。总的结果是导致白细胞聚集、黏附、激活和迁移，血小板黏附和激活以及纤维蛋白降解，产生和放大炎症反应。

在炎症反应中，白细胞要浸润到炎症部位必须首先穿过内皮细胞。内皮细胞在炎症中最重要的功能也正是协调白细胞从血流转运到组织的过程。不同的白细胞能特异性地转运到不同的组织，这说明白细胞与内皮细胞之间存在一种精确的识别系统。目前，对于白细胞通过内皮细胞的转运过程，多数学者都倾向于认同一种多步骤的黏附模型。这个过程由特异性的白细胞黏附受体与内皮细胞表面的配体之间的相互作用所介导，由四个主要的步骤组成：①循环中的白细胞附着于内皮细胞，在某些血管床中（例如肠系膜的小静脉）表现为白细胞在血管壁上滚动；②触发或激发白细胞表面的其他黏附分子重分布；③白细胞牢固附着于内皮细胞；④白细胞从相邻的内皮细胞间渗出进入内皮下组织。

炎症过程中多种炎症因子刺激内皮细胞的同时还激活了机体的凝血系统，造成以高凝状态为主的凝血功能紊乱。这主要表现在以下四个方面：①炎症过程中白细胞合成和释放的细胞因子TNF-α、IL-1可诱导内皮细胞大量表达TF。TF通过组织途径激活凝血酶原形成凝血酶，促进纤维蛋白多聚体的沉积。②抗凝血酶是重要的对抗凝血物质，但在严重炎症反应时，受损内皮细胞表面表达的一种抗凝血酶的肝素样辅因子——氨基葡聚糖成分减少，使得抗凝血酶合成减少。加之，活化中性粒细胞的弹性蛋白酶的降解作用，使抗凝血酶大量消耗其血浆水平急剧下降，使抗凝作用减弱。③正常内皮细胞表面还表达一种血栓调节素，它与凝血酶结合后激活胞内蛋白C系统，活化的蛋白C通过蛋白水解酶降解Ⅴa和Ⅷa凝血因子，从而减慢了凝血级联反应。严重炎症反应时，蛋白C系统下调，凝血级联反应增强。④最后，炎性细胞因子TNF-α、IL-1可诱导内皮细胞合成和释放纤溶酶原激活抑制物，减少纤溶酶原激活物的合成，减慢纤维蛋白多聚体的溶解，促进血栓形成。

高同型半胱氨酸血症（hyperhomocysteinemia，HHcy）是动脉粥样硬化的一个独立危险因素。同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是一种含硫非必需氨基酸，它由甲硫氨酸去甲基化转变而来，是含硫氨基酸-甲硫氨酸循环的中间代谢产物。甲硫氨酸在腺苷转移酶作用下形成S-腺苷甲硫氨酸，后者是一个活泼的甲基供体，进一步转化成S-腺苷同型半胱氨酸，再脱去腺苷生成 Hcy。血 Hcy水平升高受遗传和环境因素的影响，其中 Hcy代谢酶的遗传性缺陷及饮食中其代谢需要的重要辅因子叶酸缺乏是导致血中Hcy水平升高的重要原因。高 Hcy对血管内皮具有直接的毒性，造成血管内皮损伤并促进血管平滑肌细胞增殖。Hcy引起血管内皮损伤的机制可能与Hcy自身氧化产生羟自由基，形成Hcy的细胞毒作用，改变内皮细胞基因表达，诱导细胞凋亡等有关。有研究认为，Hcy对内皮细胞的损伤与氧化应激、细胞内质网应激及引起DNA甲基化修饰有关。有临床研究显示在高 Hcy血症的患者中，补充叶酸以降低 Hcy的水平，可以改善内皮细胞功能，降低高血压等心血管疾病的发病率。

尿酸（uric acid，UA）是人类嘌呤核苷酸代谢产物，正常情况下，体内UA的生成和排泄处于平衡状态。但如果体内产生过多来不及排泄或UA排泄机制退化，则造成体内 UA潴留，引起血UA水平升高。生理状态下，急性UA升高（外源性）不会对内皮功能造成损害。而在病理状态下，血UA的慢性持续升高造成的内皮细胞功能障碍则是毋庸置疑的。UA损害内皮功能的可能机制包括：①对内皮祖细胞（endothelial progenitor cell，EPC）的影响；②导致NO合成减少；③作为炎性介质激活内皮细胞的炎症反应；④通过促进氧自由基生成诱导内皮的氧化应激；⑤诱导糖代谢异常。

缺氧是机体最常见的损伤因素，它破坏细胞的有氧呼吸，损伤线粒体的氧化磷酸化，使ATP产生减少或停止，从而引起一系列的损伤性改变。血管内皮细胞对缺氧非常敏感。在缺氧状态下（例如氧分压为 20mmHg时），内皮细胞立即发生 Weibel-Palade小体的胞吐作用，导致vWF的分泌和内皮细胞表面P-选择素的表达，并伴随着血小板和白细胞聚集。缺氧还可引起血管细胞发生多种形态变化：内皮细胞内吞噬小泡增多，空泡增多也可表现为大的或巨大的空泡形成，这是内皮细胞损伤的早期征象之一。在动物模型中，P-选择素缺陷的小鼠其缺氧区的中性粒细胞聚集较正常低10倍以上。另外，缺氧还能导致内皮素-1、FGF、IL-1、IL-6、IL-8 和PAF的合成和分泌延迟，诱导局部血管收缩，并诱发血管形成和白细胞炎症反应。

当人群中总胆固醇＜150mg/dl、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDLC）＜80mg/dl时，心血管疾病发病率较低，由此提出升高的LDL可能是血管内皮功能障碍相关动脉粥样硬化的“罪魁祸首”。氧化型低密度脂蛋白（oxidized low density lipoprotein，oxLDL）是促进血管内皮活化的重要因素之一，至少通过两种机制引起内皮细胞的损伤和功能障碍：一是通过增加细胞内活性氧的产生，进而激活NF-κB等信号通路引发内皮激活和细胞凋亡；二是通过诱导内皮细胞表达多种炎症因子和黏附分子，降低 eNOS活性和NO的生成而减弱内皮依赖性舒张反应。另外，巨噬细胞摄入oxLDL，引起内皮下泡沫细胞的堆积和脂纹的形成，该过程被视为动脉粥样硬化的最早期病理变化。此外，在大样本人群研究中显示，高密度脂蛋白胆固醇 （high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）水平越高，心血管疾病发病率越低，因此HDL常被认为是“好的胆固醇”。HDL参与数种拮抗心血管疾病进展的通路，例如，HDL可激活内皮细胞产生舒血管的NO。尽管低 HDL-C（＜40mg/dl）是心血管疾病的独立预测因子，但是对绝大多数个体来说，高 HDL-C（＞60mg/dl）则心血管疾病患病危险下降。然而，一些患者HDL-C较高，仍然患心血管疾病，这种情况可能是由于存在心血管疾病的其他危险因子，或者HDL-C的功能异常所致。另外，游离脂肪酸（free fatty acid，FFA）是脂肪组织中三酰甘油代谢的中间产物，它对血管内皮细胞功能的影响可能是通过改变eNOS活性和细胞因子刺激内皮细胞神经酰胺的产生来实现的。

血液的充盈与流动产生的作用于血管壁的力（单位面积的力，dyn/cm ²）可以分解为几个主要的矢量：由于血压产生的正应力（垂直作用于血管壁）和周向应力（正应力所致血管膨胀引起的牵张力），以及由于血液流动产生的平行于血管壁的在内皮细胞表面作用的摩擦力，也称剪切力（shear stress）。剪切力的产生来源于流动的血液的相邻层与层之间流体的黏度和速度梯度。尽管血管壁的所有组分包括内皮细胞、平滑肌细胞以及细胞外基质都受到由于脉冲压力引起的管壁形变而产生的牵张力的作用，而流体剪切力却主要作用于内皮细胞。体内血管生理范围剪切力大致为0～100dyn/cm ²，在不同部位、不同大小的血管及血管分岔处剪切力不同。例如，在无分支且几何形状均一的大动脉长直部，管壁内皮细胞所受到的剪切力均值约为20～40dyn/cm ²。在动脉直部的血流是层流（laminar flow），对内皮具有保护作用；而在动脉壁的弯曲处（如主动脉弓）、分支处和侧支附近（如肾动脉分支处），稳定的层流遭到了破坏，形成了分流和漩涡，其血流方向不再是规则的单向且速率会随着心动周期增加或减少。这些不规则的扰流或称湍流（disturbed flow），可以引起内皮细胞功能异常，其出现的区域往往易发生动脉粥样硬化这种血管病变。

排布于这些弯曲和分叉的血管内表面的内皮细胞的表型与其他部位相比具有一些显著的特征，例如内皮层对血浆中大分子的通透性的增加、增殖和凋亡速率的增加、对循环系统中单核细胞黏附作用的增加等，并伴有内皮细胞形态、结构和分泌功能的改变。以内皮细胞形态为例，在层流剪切力的作用下，内皮细胞呈长梭形且细胞长轴沿着剪切力方向有序排布；而在扰流存在条件下，内皮细胞的形态特征经常以缺乏规则排布的表型而呈现出来。不同的流场下可观察到大量与细胞功能相关分子的表达变化。这些表达改变的基因包括有关稳态的血管功能分子如 eNOS、NF-E2相关因子 2（Nrf2）、Kruppel样因子 2（KLF2）、孕 烷 X 受体 （pregnane X receptor，PXR）、AMP 激活的蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）、其他与应激响应相关的分子如血小板衍生生长因子（platelet-derived growth factor，PDGF）和它们的受体（PDGFR）、NF-κB、单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）、ICAM-1、VCAM-1 和 E-选择素等。在体外培养的内皮细胞中，对内皮细胞施加具有保护作用的层流剪切力通过多条途径上调eNOS，增加NO的生物合成和释放；而扰流则可通过增加内皮的氧化应激等途径，上调 AP1和 NF-κB等转录因子，促进炎性分子的表达。不同的血流剪切力还可以通过调节细胞表面黏附分子，使循环白细胞的某一特殊亚群与内皮细胞特异部位黏附，介导免疫应答等多种反应。

细胞要对力的作用做出响应，必须表达特异的力信号感受器（mechanosensor），感知力学微环境变化进而引发力信号传递和转导的生物分子或生物分子群）。对内皮细胞施加血流剪切力能激活位于细胞膜上的多个力信号感受器。其中已被确定和广泛认可的力信号感受器包括整合素、受体酪氨酸激酶（尤其是血管内皮细胞生长因子受体2）、G蛋白和G蛋白偶联受体、离子通道和细胞间连接蛋白等。其他可能的力信号感受器还包括一些膜结构，如小窝蛋白、间隙连接、膜脂质和糖萼等。

氧化应激是指机体或细胞内以氧自由基为代表的氧化性物质的产生与消除失衡，或外源性氧化物质的过量摄入，导致氧化性物质在细胞内蓄积而易于引发氧化反应。生理状态下，氧化应激可调节细胞功能、受体信号和免疫反应。但是过度的氧化应激则是导致血管内皮细胞功能异常的重要因素，它产生的活性氧使内皮细胞和血管平滑肌细胞发生改变，引起内皮细胞膜稳定性和通透性平衡失调、内分泌和旁分泌功能受损、黏附分子表达增加及脂质过氧化等，影响血管壁细胞的生成和凋亡。高血压、吸烟、糖尿病、高胆固醇等因素常通过加重氧化应激，导致血管损伤。因此，氧化应激在血管病变的发病中起关键作用，抗氧化治疗具有重要的临床意义。

氧化应激导致内皮细胞损伤的氧化性物质主要是氧自由基。正常生理情况下，细胞通过呼吸获取的98%氧分子与葡萄糖及脂肪发生生化反应后转化为能量满足机体细胞活动需要，其余 2%转化为氧自由基被内源性的抗氧化系统清除。当氧化应激时，机体的细胞则经过还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化酶、髓过氧化物酶、一氧化氮合酶、脂加氧酶/环加氧酶、线粒体呼吸链酶复合体和黄嘌呤氧化酶等参与的酶促反应导致活性氧自由基的产生。氧化应激诱导内皮细胞损伤的机制非常复杂，主要表现为氧自由基的过氧化反应。这些过氧化物可以迅速和血中的NO发生反应，生成过氧化亚硝酸盐阴离子使NO失去生物学活性，损伤内皮细胞依赖性血管收缩舒张功能、加重炎症反应、促进内皮细胞的凋亡。另外，有研究认为血管中活性氧自由基的生成可以促进eNOS的共激活因子四氢生物蝶呤的降解，从而使eNOS解偶联而减少NO的生成，同时增加超氧阴离子的生成。自由基的反应可引起细胞膜脂质过氧化、蛋白质和核酸变性，导致不可逆损伤。氧化应激反应可以参与内皮细胞病理变化过程的各个环节，被认为在动脉粥样硬化等血管性疾病的发生发展中起到了非常重要的作用。

其他影响血管内皮细胞功能的因素还包括遗传因素、高糖、衰老、非对称性二甲基精氨酸、病原体和烟草、毒素等细胞毒性物质等。血管内皮在衰老过程中将发生一系列的改变，使内皮细胞与年轻时相比更加容易发生动脉粥样硬化等心血管疾病。在这个过程中，活性氧和随之而来的氧化与亚硝化应激反应在内皮细胞的老化过程中发挥重要的作用，并且影响血管功能和内皮细胞的基因表达以及单层的完整性。衰老可以通过增加氧自由基的产生从而引发线粒体氧化应激反应，并导致DNA的损伤，最终降低具有血管保护功能的eNOS和 VEGF的产生以及三大内皮源性血管扩张剂NO、PGI ₂和EDHF的产生。吸烟20min即可损伤冠状动脉内皮细胞。烟草中含多环芳烃。尤其是7，12-二甲基苯蒽、苯并芘可与高密度脂蛋白及低密度脂蛋白结合，优先到达心脏、主动脉、肺等，促进这些细胞毒性物质进入内皮细胞，损伤内皮细胞DNA。另外，还有一些外源性和内源性毒素如甲基乙二醛、丙烯醛、内毒素等，均可造成血管内皮细胞损伤。