认知训练可改善帕金森病（PD）非痴呆患者的注意力、信息处理速度、记忆力、视空间、语言流畅性和执行能力，功能MRI显示stroop任务中认知训练组较无训练对照组有较好的认知表现 ^{［670，671］}（677项Ⅱ级证据，678项Ⅲ级证据）。有氧运动也可改善PD非痴呆患者的执行功能 ^{［672，673］}（均为Ⅳ级证据）。9个月每周3次，每次训练本体感受、柔韧性和有氧运动后PD患者的MMSE从14增至22 ^［674］（Ⅳ级证据）。

同时照料者支持也至关重要。如照料者的教育、支持；特异性的，如针对某一症状的行为辅助治疗，如分药器可以帮助痴呆患者按时服药，避免因记忆力减退导致漏服或误服药物；以及社会环境支持，如舒缓的音乐、社区人员对痴呆患者的关注等。非药物治疗不仅预防、治疗、减少甚至消除行为症状，还可以减少照料者的压力和预防不良事件（如照料者、患者受伤害等）。因非药物治疗的特殊性，其不能用于急救情况或需住院的情况，但其仍应该是常规治疗的一部分 ^［675］。

PDD非药物治疗推荐认知训练。（专家共识）

应重视照料者支持对DLB患者的治疗效果。（专家共识）

胆碱酯酶抑制剂可改善帕金森病痴呆（PDD）患者的认知功能、日常生活能力和整体认知功能 ^［676］（Ⅱ级证据）。英国精神药物学会第2版专家共识推荐胆碱酯酶抑制剂可用于PDD的治疗，尤其是PDD出现神经精神症状的治疗 ^［677］（Ⅳ级证据）。2011年运动障碍协会（the movement disorder society，MDS）推荐重酒石酸卡巴拉汀为PDD痴呆的治疗用药，并提出其他胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐、加兰他敏和NMDA受体拮抗剂美金刚（mematine）鉴于样本量小和观察时间短等原因对PDD疗效证据略显不足 ^［678］。但2015年对胆碱酯酶抑制剂治疗PDD的系统评价研究显示多奈哌齐10mg和重酒石酸卡巴拉汀12mg/d均可使PDD患者获益，MMSE、NPI-10评分提高，对幻觉、跌倒有改善作用。其中重酒石酸卡巴拉汀12mg/d可显著改善日常生活能力 ^［679］（Ⅱ级证据）。一项为期24周的RCT研究显示多奈哌齐（5mg/d、10mg/d）可改善PDD患者的认知、执行功能和总体印象（10mg/d组），日常能力和精神行为症状评估与安慰剂组无统计学差异 ^［680］（Ⅰ级证据）。把服用至少3个月的5mg/d的多奈哌齐剂量增加到10mg/d可改善PDD患者的MMSE评分和NPI评分，其中在NPI量表项目中幻觉是改善最明显的NPI症状 ^［681］（Ⅳ级证据）。重酒石酸卡巴拉汀（rivastigmine）可改善PDD患者的记忆力、语言及执行功能，且具有长期的安全性 ^{［682-685］}（3个Ⅰ级证据，1个Ⅱ级证据）。但有研究显示重酒石酸卡巴拉汀的贴剂对PDD认知功能无明显改善 ^［686］（Ⅱ级证据）。有一项小样本的RCT研究发现重酒石酸卡巴拉汀对帕金森痴呆前期轻度认知功能损害（PDMCI）有改善认知的趋势，但与安慰剂组比较无统计学差异 ^［687］（Ⅱ级证据）。

从理论上，胆碱酯酶抑制剂的应用能增加乙酰胆碱水平，可能会促使PDD锥体外系和运动症状加重。有一项小样本研究显示多奈哌齐可能会引起PDD患者颈项前屈的不良反应 ^［688］（Ⅳ级证据）。但另一项RCT研究提示多奈哌齐对PDD患者的认知能力、总体印象有改善作用，而不加重帕金森症状 ^［689］。一项多中心、随机、开放性76周的前瞻性临床试验研究卡巴拉汀两种不同剂型（12mg/d的胶囊，9.5mg/24h的贴剂）治疗轻中度PDD患者耐受性，结果表明卡巴拉汀胶囊或贴剂长期治疗PDD患者能够很好地被耐受。使用卡巴拉汀贴剂的发生胃肠道反应、静止性震颤等不良反应发生率明显少于胶囊，在安全性方面卡巴拉汀贴剂具有更多优势 ^［690］。因此，在胆碱酯酶抑制剂使用治疗PDD过程中，医生应实现向患者和家属交代可能风险，在使用过程中应加强对患者锥体外系症状的变化的观察，并遵循小量开始，缓慢滴定的给药原则。

胆碱酯抑制剂对DLB治疗有效。研究发现DLB患者的胆碱能缺乏较AD重，多重示踪剂PET成像证实DLB患者皮层的胆碱酯酶活性减低 ^{［691，692］}，且比AD患者的更明显 ^［693］。但因DLB突触后胆碱受体（M型和N型）功能保持较好，因此临床上胆碱酯酶抑制剂对DLB治疗效果优于相同病情程度的AD。四项研究提示多奈哌齐治疗DLB，可以显著改善DLB患者的认知和整体功能，且10mg/d对改善患者精神行为和照料者负担方面有更多的优势 ^{［694-697］}（文献698、699为Ⅰ级证据，700为Ⅱ级证据，701为Ⅳ级证据）。一项大样本、多中心、随机对照试验RCT证实重酒石酸卡巴拉汀治疗DLB可有效改善认知功能和精神行为症状，其中治疗组淡漠、焦虑、错觉、幻觉较对照组改善明显，同时治疗组认知功能和反应速度也优于安慰剂组，尤其是注意力方面改善更为突出 ^［698］（Ⅰ级证据）。但也有一项荟萃分析结果对重酒石酸卡巴拉汀治疗DLB疗效提出异议，研究通过意向性治疗分析（intention-to-treat analysis，ITT）发现重酒石酸卡巴拉汀治疗组与安慰剂组的MMSE、NPI评分比较均无显著差异 ^［676］（Ⅰ级证据）。在对路易体相关的疾病，包括帕金森病、PDD、DLB的ChEI治疗Meta分析发现，路易体相关疾病是可以通过ChEI治疗获益的，同时对运动功能影响不明显 ^［699］（Ⅰ级证据）。一项对DLB患者进行脑活检的研究进一步证实这一结果，发现经ChEI治疗后DLB患者的额叶、颞叶皮层Aβ的沉积显著减少，且二者有相关性 ^［700］。

美金刚在2010年进行了一项多中心、随机、双盲的临床试验观察显示美金刚对轻中度PDD无认知改善的作用 ^［701］（Ⅱ级证据）。但同年开放性的美金刚试验中，PDD患者在帕金森病基础治疗同时合并20mg/d美金刚治疗后MMSE、ADAS-cog、画钟试验、和额叶功能评价量表评分均较未加用美金刚组患者有显著改善，美金刚组患者脱抑制、易激惹、焦虑、幻觉也在52周时较非合用美金刚治疗组有显著改善 ^［702］（Ⅲ级证据）。2011年指南中没有推荐美金刚作为PDD的治疗用药 ^［678］。在PDD以及DLB的治疗Meta分析中发现美金刚可轻度改善临床总体印象变化量表（clinical global impression of change，CGIC）评分，但对MMSE的评分无改善作用 ^［679］（Ⅰ级证据）。在2015年一项RCT研究中，美金刚20mg/d可对轻中度PDD患者的选择反应时间、即刻和延迟单词回忆有明显改善作用 ^［703］（Ⅱ级证据）。美金刚洗脱期时PDD患者症状较安慰剂组出现的更快，有显著的全面性恶化，在开放性治疗时，美金刚组会再次症状改善，但与安慰剂组无差异 ^［704］（Ⅱ级证据）。

美金刚对DLB治疗尚缺少大样本RCT临床试验的证明。2009年报道的一项美金刚小样本多中心RCT临床试验发现美金刚对DLB患者无效 ^［636］（Ⅱ级证据），但2010年对75例DLB患者进行的美金刚多中心双盲RCT试验结论与之相反，支持美金刚治疗DLB的认知功能障碍 ^{［701，705］}（Ⅱ级证据）。最新的一项小样本量的多中心双盲RCT研究证实美金刚20mg/d可显著改善PDD、DLB的注意力和即刻、延迟单词回忆 ^［703］（Ⅱ级证据）。有研究显示美金刚治疗PDD、DLB后均较对照组可显著延长患者存活期和提高存活率改善 ^［706］（Ⅱ级证据）。另一项研究也提示美金刚治疗PDD或DLB患者，可提高患者生活质量评分（QOL） ^［707］（Ⅱ级证据）。

一项长达5年的队列研究比较了丘脑底核深部脑刺激（deep brain stimulation，DBS）对PD的治疗效果，在术后1年时与术前基线比较，UPDRS评分的第一部分（精神、行为、情绪）明显有改善，但在5年时该部分评分反而恶化 ^［708］（Ⅲ级证据）。对于老年症状严重，并且有轴性症状的PD患者给予丘脑底核DBS术后预后差。严格的筛选可以预防丘脑底核DBS术的不良预后，痴呆提示手术预后不良 ^{［709-712］}。在对经颅电刺激（tDCS）治疗DLB的初步临床研究发现经过0.08mA/cm ²的tDCS治疗后，DLB患者的注意力得到改善，但视空间能力没有明显提高 ^［713］（Ⅳ级证据），还需大规模对照研究以确定其是否是治疗DLB注意力缺陷的有效手段。在随访时间6个月的丘脑底核DBS治疗帕金森病的国际多中心、开放式、队列研究也未发现DBS可以改善认知、情绪 ^［714］。多项对照研究也证实帕金森病患者在丘脑底核的DBS术后认知功能恶化，内侧苍白球手术后也观察到口语流畅性轻度下降 ^［715］。对于PD患者而言，丘脑底核DBS手术对PD患者的认知功能无明显改善作用 ^［716］。在对130名PD-MCI患者进行DBS治疗效果观察术后日常生活能力没有明显改变 ^［717］。在对79名DBS的PD患者进行10年的随访后发现手术到痴呆的平均时间是（5.6±2.9）年，且痴呆发生率增高 ^［718］（Ⅳ级证据）。双侧苍白球手术较丘脑底核有较轻的认知不良影响 ^{［719，720］}。但至今无针对DLB或PDD的DBS临床试验。

胆碱酯酶抑制剂也可部分改善PDD患者的精神症状。英国精神药物学会第2版专家共识中表明胆碱酯酶抑制剂可用于PDD的神经精神症状的治疗 ^［677］（Ⅳ级证据）。一项开放性试验显示多奈哌齐10mg/d可改善PDD患者的神经精神问卷量表（NPI）评分，其中幻觉是改善最明显的症状 ^［679］（Ⅱ级证据）。相似的结论也见于另一项胆碱酯酶抑制剂治疗PDD的系统分析评价，发现多奈哌齐和重酒石酸卡巴拉汀可改善PDD患者幻觉 ^［679］（Ⅱ级证据）。帕金森新药罗替伐汀有个案报道其可改善PDD剂末现象时出现的焦虑情绪 ^［721］（Ⅳ级证据）。

在DLB的痴呆前期，患者就可能出现以视幻觉为突出表现的一些精神症状 ^［722］。2011年的英国精神药理协会专家共识认为胆碱酯酶抑制剂可以用于DLB精神行为症状的治疗 ^［677］（Ⅳ级证据）。两项小样本的临床试验观察到多奈哌齐缓解DLB患者的神经精神症状，除了对焦虑、易激惹、脱抑制症状改善不明显，其他精神行为症状有效。并且疗效可维持至少6个月，同时不增加出现如心律失常、帕金森症状恶化等严重不良事件的风险 ^{［723，724］}（2个Ⅳ级证据）。一例病案报道发现美金刚可以改善DLB痴呆前期的视幻觉，但不能阻止认知功能的进一步恶化 ^［725］（Ⅳ级证据）。在美金刚联用多奈哌齐治疗DLB时，患者认知功能改善，但是在美金刚减量后即出现视幻觉，恢复美金刚治疗患者认知、视幻觉症状很快得到改善 ^［726］（Ⅳ级证据）。

目前临床上常用第二代（或非典型）抗精神病药物，主要为氯氮平、喹硫平、利培酮和奥氮平等。少数小样本围绕抗精神障碍类药物对PDD精神症状治疗提示对PDD精神障碍有效。氯氮平对有认知障碍的（MMSE平均分为21.7～23.8）的帕金森病痴呆患者进行了临床试验，证实其对PDD的视幻觉是有效 ^［727］（Ⅳ级证据）。一例个案报道提示氯氮平可以改善PD患者的视幻觉，同时不恶化运动功能 ^［728］（Ⅳ级证据）。另一项RCT研究也显示小剂量氯氮平可改善PD患者药物诱发的精神症状 ^［729］（Ⅱ级证据）。一项小样本头对头研究比较氯氮平和喹硫平对PD患者药物诱发的精神症状的疗效，发现2种药物均有效，且组间无差异 ^［730］（Ⅲ级证据）。小样本RCT研究未显示喹硫平对PD患者的精神症状有治疗效果 ^{［731，732］}（Ⅱ级证据）。有报道重复经颅磁刺激可改善伴有轻或中度抑郁的PD患者认知功能及抑郁症状 ^［733］（1个Ⅱ级证据），但目前尚缺少针对PDD精神症状的随机对照研究结果证实。

喹硫平是通过头对头研究证实的新一代抗精神病药物里唯一能改善视幻觉症状，同时锥体外系症状影响较小的药物 ^［734］。在通过喹硫平控制DLB患者的精神症状时发现其可明显改善MMSE评分 ^［735］（Ⅳ级证据）。2002年一项喹硫平治疗PD和DLB的临床试验进一步证实喹硫平可改善二者的精神症状 ^［736］。回顾性研究和非RCT研究亦提示喹硫平可改善PD和DLB患者药物诱发的精神症状 ^［737］（Ⅳ级证据）。此外，有报道奥氮平也可改善DLB患者的精神症状 ^［738］。

焦虑、抑郁的情感障碍也是DLB患者常见临床表现，且常可以在未出现认知功能障碍前表现 ^［739］。研究显示照料者的抑郁情绪会影响DLB患者的抑郁症状 ^［740］。而照料者对DLB患者进行的社会心理治疗，可以一定程度上改善DLB的精神行为症状 ^［741］（Ⅲ级证据）。虽然维思通和西酞普兰对于AD的神经精神症状有效，但通过其对DLB的治疗效果的12周、小样本、随机双盲、无安慰剂对照的临床试验，发现此二者均无治疗效果，NPI和CGIC评分恶化 ^［742］（Ⅱ级证据）。有病案报道称75mg/d的唑尼沙胺可改善DLB患者的精神行为症状 ^［743］（Ⅳ级证据）。在一例病案报道中，一名老年女性DLB前期患者，在使用劳拉西泮后出现了认知障碍恶化和短暂的视幻觉 ^［744］（Ⅳ级证据）。

需要提出的是针对PPD和DLB精神症状的处理首先要分析精神病性症状的原因，尤其应注意药源性因素，如多巴胺制剂能加重患者的幻视和认知损害等。在去除病因的前提下，可先选择环境及心理行为的干预措施。若胆碱酯酶抑制剂等改善智能药物治疗后，精神症状无好转，对幻觉妄想、兴奋躁动、谵妄症状明显者选择非典型类抗精神病药治疗 ^［745］（Ⅰ级证据）。神经安定剂可导致DLB认知能力的减退、诱发严重的运动障碍以及DLB对安定剂的敏感性，应谨慎使用。

PDD和DLB的运动障碍症状相似，包括强直、运动迟缓、震颤和步态异常。理疗可改善PDD和DLB的运动症状。但DLB患者出现的震颤，多表现为混合性（静止性、动作性、姿势性）震颤，给予左旋多巴治疗短期、长期均可显著改善 ^［746］（Ⅲ级证据）。PDD患者锥体外系症状的治疗原则与单纯的帕金森病治疗类似。多巴胺受体激动剂因会导致幻视和精神症状的发生，不是PDD的一线药物。左旋多巴能改善PDD和DLB患者运动症状。有研究显示给予24名DLB和21名PDD患者左旋多巴250mg或卡比多巴25mg观察到患者运动障碍得到明显改善，尤其是PDD患者，并且在此获益可持续存在至少1年 ^［747］（Ⅲ级证据）。

一些临床研究已经证实胆碱酯酶抑制剂对PDD和DLB认知功能改善有效，但少数研究显示因胆碱酯酶抑制剂增加乙酰胆碱神经递质含量，破坏多巴胺和乙酰胆碱间的比例，可能加重患者原有锥体外系症状，主要集中在震颤 ^{［748，749］}。但更多的大样本、随机对照研究结果显示，胆碱酯酶抑制剂在治疗PDD或DLB中未明显加重锥体外系症状。一项卡巴拉汀的大样本安慰剂对照的研究，在卡巴拉汀治疗组有10%的DLB患者诉有主观的震颤加重，1.7%患者因此终止治疗，但在客观的运动评价方面卡巴拉汀治疗组与安慰剂组的差异无统计学意义 ^［750］（Ⅰ级证据）。胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐治疗的DLB患者研究中，治疗组未显著增加锥体外系不良反应出现的风险，而基线的帕金森症状的严重程度才是DLB患者锥体外系症状加重的预测因子。但对于有严重帕金森症状的DLB患者需警惕 ^［751］（Ⅰ级证据）。有两例个案报道提示美金刚改善了PDD患者的由左旋多巴诱导的运动并发症 ^［752］（Ⅳ级证据）。

睡眠时的行为异常出现在76%的DLB患者中 ^［753］。跟AD相比，DLB的睡眠障碍症状更突出 ^［754］，而且多种不同的睡眠异常可同时出现 ^［755］。针对白天睡眠过度的问题，需停用镇静药物，同时需治疗阻塞性睡眠呼吸暂停、原发性失眠、遗尿症等可能影响夜间睡眠的疾病。兴奋剂莫达非尼、阿莫达非尼对白天过度嗜睡效果良好 ^［756］（Ⅳ级证据）。

非药物治疗可以改善睡眠中的不宁腿症状，包括规律的睡眠觉醒，避免睡眠剥夺；避免酒精、咖啡、吸烟以及含有如酪胺、苯乙胺等血管活性胺的食物，如红酒、陈年干酪和发酵食物；药物治疗时首先需通过检测血清铁浓度等除外缺铁性贫血等继发性不宁腿。除此之外，FDA批准的四个药物可用于治疗中度至重度的不宁腿症状，药物分别为普拉克索、罗匹尼罗、罗替戈汀和加巴喷丁 ^［757］（Ⅳ级证据）。

98%的快动眼睡眠行为异常（rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD）与核蛋白病特异性相关 ^［758］。除非其导致了白天过度嗜睡或夜间患者/照料者受伤，否则快动眼睡眠行为异常通常不需要治疗。可以利用简单的防护措施来预防意外，如移走床旁尖锐物品、床旁使用柔软床挡、窗帘加厚、治疗前使用睡袋或单独睡觉，氯硝西泮、褪黑素都可用于治疗RBD，为多个指南的B级推荐，但氯硝西泮有增加白天睡眠过度的风险 ^{［757，759，760］}（Ⅳ级证据），有专家建议给予小剂量氯硝西泮或大剂量褪黑素治疗RBD ^［761］。在一项开放性小样本试验中证实普拉克索可改善80%患者的RBD症状 ^［762］（Ⅳ级证据）。一例病案报道称多奈哌齐可改善DLB患者的RBD，患者在使用多奈哌齐后睡眠纺锤波恢复出现，同时妄想症状也得到改善 ^［763］，类似的证据也存在于卡巴拉汀的治疗中 ^［764］（Ⅳ级证据）。美金刚还可减轻PDD患者快动眼睡眠行为异常的症状 ^［765］（Ⅱ级证据）。

社会心理治疗可作为PDD、DLB非药物治疗首选。（B级推荐）

可以选用多奈哌齐、重酒石酸卡巴拉汀和美金刚治疗PDD和DLB认知功能和部分PDD精神症状。（B级推荐）

经胆碱酯酶抑制剂或美金刚治疗后，仍然有明显的精神症状的DLB和PDD可考虑应用第二代非典型类抗精神病药物（氯氮平、喹硫平）治疗。（B级推荐）

DLB患者慎用安定类制剂治疗精神行为症状。（B级推荐）

可给予左旋多巴治疗PDD和DLB的运动症状。（C级推荐）

不推荐使用DBS治疗PDD、DLB的非运动症状。（B级推荐）

治疗前应权衡药物疗效和药物可能出现的不良反应，并向患者本人或其照料者介绍所期望的治疗效果及潜在的不良反应。（专家共识）