- 中国痴呆与认知障碍诊治指南(2015年版)(第2版)
- 贾建平
- 1560字
- 2020-08-28 09:46:49
1.12 基因检测
遗传因素在多种痴呆相关疾病中扮演重要角色,如AD、FTD、CADASIL、朊蛋白病等。在具有阳性家族史或散发早发性痴呆患者中检测相关致病基因具有重要意义。目前已确认位于14、1、21号染色体上的早老素1(presenilin 1, PS1)基因、早老素2(presenilin 2, PS2)基因、淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein, APP)基因为FAD致病基因;其中 PS1基因突变占75%~80%, APP基因突变占15%~20%, PS2基因突变不足5% [506];国内对32个FAD家系研究显示 PS1突变率约为15.2%,临床表型主要为早发型AD,外显率极高; APP突变率为6.1%; PS2突变在亚洲很少报道,部分已报道突变位点致病性需要进一步验证 [507]。目前国内已报道的 PS1突变位点有V97L(首都医科大学宣武医院) [508],S169del、I167del、A434T、L248P(中南大学湘雅医院) [507],F105C(第三军医大学大坪医院) [509],H163R(天津环湖医院) [510],M233L、R352C(云南大学教育部微生物资源开放研究重点实验室) [511]; PS2突变位点有N141Y(北京协和医院) [512],H169N、K82R(天津环湖医院) [510],P123L(河南省人民医院),其中P123L为国际首次报道 [513]; APP突变位点有V715M(吉林大学第二医院) [514]、K724M(北京交通大学) [515]、V717I(中南大学湘雅医院) [507]、M722K(首都医科大学宣武医院) [516]。约50%的FTD患者有可疑家族史,但仅10%的患者呈常染色体显性遗传 [40]。已被证实的额颞叶痴呆(frontotemporal dementia,FTD)致病基因有 [517]:位于17号染色体的微管相关蛋白Tau基因 [518,519](microtubule-associated protein tau gene, MAPT)和前颗粒体蛋白基因 [520](progranulin gene, PGRN),位于9号染色体的开放阅读框72基因( C9orf72)六核苷酸重复扩增 [42], VCP、 CHMP2B、 TARDBP、 FUS等 [517]。家族性FTD患者中存在 MAPT基因突变的约占10%~32% [521-523](Ⅱ级证据)、 PGRN基因突变约占23% [521,524](Ⅱ级证据),散发性FTD患者 Tau基因突变率约为4% [523](Ⅱ级证据)。合并帕金森样症候群的额颞叶痴呆常伴 MAPT、 PGRN基因突变 [525]; C9 orf72六核苷酸重复扩增 [42]和FTD合并ALS的发病相关。
家族性克雅病(creutzfeldt-jakob disease,CJD)和FFI致病基因为 PRNP [526];国内常见位点如D178N、V180I、P102L等。伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病(cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencepalopathy,CADASIL)与 Notch3基因突变有关 [527]。国内已报道的突变位点多位于第2、3、4、6、11、18号外显子 [528,529]。
位于19号染色体上载脂蛋白Eε4(apolipoprotein E4, ApoEε 4)等位基因作为易感基因与晚发型AD和散发型AD相关联 [530]。ApoEε4与年龄相关的认知功能下降也有很大的关联 [531]。同时 ApoEε 4基因型也是轻度认知功能障碍(MCI)或非痴呆性认知功能损害(cognitively impaired not demented,CIND)向AD转化的危险因素 [532,533]。需要重视的是 ApoEε 4携带者不一定会成为AD患者,且在其他一些痴呆(如FTD、DLB)中 ApoEε 4携带率也很高。因此, APOE基因的检测不能作为痴呆诊断的依据。随着全基因组关联分析(genome-wide association study,GWAS)及靶向捕获高通量测序的广泛开展,多个AD、FTD相关风险基因被报道。AD相关风险基因如:分拣蛋白相关受体-1( SORLl)、 CLU、 CR1、 HLA- DRB5/ HLA- DRB1、5-羟色胺受体7( HTR7)、烟酰胺核苷腺苷酰转移酶3( NMNAT3)、类阿片样结合蛋白/细胞黏附分子基因( OPCML)等与晚发型和散发性AD的发病相关 [534-536],有可能成为潜在的候选基因。
对痴呆人群中不加选择地进行突变基因的筛查,其阳性率低,花费较高。而对具有明确家族史的痴呆病例、早发的散发性病例及特殊临床表型的病例,根据临床表型对候选基因进行筛查有助于提高检出率。靶向捕获二代测序具有高通量、准确性好、阳性率高等特点,已在临床逐渐应用。候选基因检测阴性者可根据情况考虑全基因组或全外显子组测序。
【推荐】
有明确痴呆家族史的痴呆患者应进行基因检测以帮助诊断。(A级推荐)
推荐对有明确痴呆家族史的个体尽早进行基因检测以明确是否携带致病基因,利于早期干预。(专家共识)
ApoEε4基因型检测可用于MCI患者危险分层,预测其向AD转化的风险。(B级推荐)
基因诊断应该在专业的、有资质的检测机构进行,以确保检测的准确性。(专家共识)
(张杰文)