上QQ阅读APP看书,第一时间看更新
第五节 毒代动力学
铟及其化合物进入人体的途径主要有呼吸道和消化道,其次是可溶性铟盐的皮肤和眼暴露。铟在人体内的分布和代谢相关研究尚未见报道,动物试验表明,动物种属、性别等因素都可影响铟的吸收、分布及代谢,相关结论用于人体时需引起注意。铟主要是尿铟和粪铟形式排出体外。
一、吸 收
铟化合物经消化道吸收能力非常低。三氧化二铟经口染毒大鼠和狗,吸收率仅有0.2% ~0.4%。此外,铟化合物静脉、腹腔注射LD 50与经口LD 50数据的显著差异也间接地反映了其经消化道的低吸收能力。国外学者研究表明,ITO大鼠经口LD 50>10g/kg,砷化铟InAs小鼠经口LD 50>15g/kg,锑化铟InSb花生油悬液,小鼠腹腔注射LD 50为3.7g/kg。更重要的是,即使是可溶性铟盐消化道吸收能力也不高。氯化铟的小鼠经口致死剂量高达10g/kg体重,而静注染毒方式,兔子最为敏感,致死剂量仅为mg级/kg体重。国内学者研究表明,硫酸铟大鼠经口LD 50为2.6g/kg,但小鼠腹腔注射染毒LD 50仅为21.38mg/kg。
铟化合物经呼吸道吸收能力中等。大鼠气管内灌注可溶性铟盐,二周内约50%可由肺吸收,其余残留于肺间隔及支气管淋巴结内长达2个月。体外细胞实验研究表明,不溶性铟化合物如磷化铟(InP)、ITO,对呼吸道上皮细胞无显著的细胞毒性。动物实验表明,肺泡巨噬细胞作为常驻肺部的主要固有免疫细胞,InP、ITO微粒的吸入,可直接刺激巨噬细胞通过释放趋化因子来募集更多的外周巨噬细胞,活化的巨噬细胞可直接吞噬不溶性铟尘,并通过吞噬溶酶体酸化来水解InP、ITO,在24小时内即可迅速释放游离铟离子,目前这一机制被认为是吸入不溶性铟化合物对体内游离铟贡献的主要原因。进一步的研究表明,肺泡巨噬细胞水解不同种类铟尘的能力存在差异,对InP的水解能力显著高于ITO,而游离铟是导致巨噬细胞和肺上皮细胞的急性细胞毒性及遗传毒性的主要原因之一。
二、分 布
从亚慢性及慢性铟尘吸入染毒试验可以得出铟在动物体内的分布及代谢特征,但不同动物品系对铟的吸收、分布及代谢能力存在一定差异,相关结论用于人体时需引起注意。
1.0mg/m 3及0.1mg/m 3浓度水平吸入染毒ITO,Fischer344大鼠血铟水平均显著高于小鼠;0.1mg/m 3低浓度吸入染毒,大鼠肺铟浓度为小鼠的2倍;但1.0mg/m 3高浓度吸入染毒,肺组织铟尘沉积水平显著提高,导致大鼠、小鼠肺铟水平相当。铟尘吸收及分布不仅存在种属差异,性别差异同样存在。0.1mg/m 3浓度水平吸入染铟26周后,雌性大鼠对染铟更敏感,血铟为雄性大鼠的近2倍,进而导致了雌性大鼠各器官铟含量均高于雄性大鼠,详见表1-3。由此也可以看出,铟可广泛分布于机体各组织器官,此项研究显示大鼠染铟后,仅脑及肌肉组织铟水平低于ICP-MS检测限(0.006μg/g)。
表1-3 大鼠吸入染铟26周各器官组织铟平均水平
另一项研究染毒方式为SD大鼠吸入1.0mg/m 3ITO纳米粒,染毒持续4周,终止暴露4周。结果同样显示铟向脾脏分布的能力最强,脑组织最弱;相比染毒结束,终止暴露4周后,肺铟水平略有下降,但脾、肝、脑及血铟水平均有升高。肺部沉积的铟尘清除极其缓慢,SD大鼠单次气管灌注ITO,分别在1天、7天、90天检测血铟水平。ICP-MS检测结果表明,终止染ITO后,血铟呈不断升高,暗示了肺部铟尘持续转变为游离铟。
TanakaA等通过气管内灌注 ITO粒子给叙利亚雄性金黄地鼠,剂量为3mg/kg和6mg/kg(含铟2.2mg/kg和4.5mg/kg),每周2次,连续8周。终止暴露8周、16周、40周、78周分别检测2个实验组相关组织铟含量。实验发现地鼠肺铟水平呈逐渐降低,3mg/kg染铟组和6mg/kg染铟组的肺铟半衰期分别为142周和124周。在观察期间,肝、肾、脾中铟浓度持续升高。结果表明,地鼠气管内灌输铟氧化物(ITO)后,从体内清除铟的过程极其缓慢。此外,与大鼠组织铟分布不同的是,金黄地鼠肾脏表现出了最强的铟蓄积能力。
临床铟肺病患者多伴有血铟升高,但也有少部分患者血铟水平在非暴露人群的参考值区间。这种情况,肺组织病理活检配合X线能量散射分析仪检测金属组分,结合血铟水平的动态检测,对铟肺病的诊断、治疗效果及预后的评判具有重要的临床意义。
三、代谢及排泄
铟进入体内后可与血浆蛋白结合,分布到肝、肾、脾等器官,并主要在骨骼蓄积。铟主要通过尿液及粪便排出体外。动物试验研究表明,注射染毒的方式可以影响铟的排出。例如,静脉注射氯化铟,铟主要通过肾脏排出体外;然而腹腔注射氯化铟,可导致铟蓄积于肝脏,并经胆汁排入肠腔,主要以粪铟形式排出;经口染铟,鉴于各种形式的铟消化道吸收能力均极低,超过95%的铟均直接由粪便排出。
此外,铟化合物的种类或铟的金属离子形式都可以影响其排出。胶体铟复合物主要经粪便排出,而离子铟、络合铟主要经尿液排出,但也有特例,高剂量注射染硫酸铟,小鼠经粪便排铟量为经尿液排铟量的7~8倍。铟的蓄积部位同样决定了其排出途径,肝蓄积的铟倾向于通过胆汁分泌而由粪便排出,而循环系统的游离铟,更倾向于经肾脏排泌。
(惠长野 杨新跃)