虽然世界各国学者对SS的病因及发病机制均提出了不少学说，但其本质仍未完全阐明，目前认为遗传、基因多态性、易感性与SS发病有关，即具有基因易感性个体体内的免疫系统在病毒感染或其他致病因素诱导下，引发自身免疫反应，导致外分泌腺体上皮细胞发生免疫活化或凋亡，使自身抗原暴露于外，导致细胞免疫被激活。

家族聚集倾向是SS发病的一大特征。研究发现SS患者其家族成员罹患SS的比例要远远高于正常对照组。已有研究证明HLA-DR基因位点与人类的免疫反应有关。不同种族、不同地区人群中与SS发病相关的HLA-DR位点也不尽相同。

目前已有越来越多的证据证明病毒感染与自身免疫病的发病有关，epstein-barr病毒（EB病毒）、人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）、巨细胞病毒、反转录病毒等与SS的发病有关已被证实。

SS的发病与Th1和Th1均相关，即通过CD4 ⁺T细胞、B细胞及树突状细胞的上皮细胞增殖与凋亡，引起免疫介导的外分泌腺组织损伤。越来越多的研究表明细胞因子是调节SS患者外分泌腺慢性自身免疫性炎症的关键分子。目前研究发现多种细胞因子均可参与SS发病，如IFN-γ、TNF-α、IL-12、IL-18、IL-4、IL-6、IL-13、IL-1、IL-14、淋巴毒素、B细胞激活因子（BAFF）等。

AQP-5属于细胞跨膜转运蛋白，具有高通透性的特点，人体内水分子可以通过其由质膜向高渗方向移动。目前研究证实AQP5与SS患者唾液分泌有关。有学者通过动物实验已经证实了AQP5在唾液分泌中起着重要的作用。

CHRM3为M型受体多种亚型之一，主要分布在外分泌腺上，具有促进唾液腺、泪腺以及消化道、气管和支气管腺体分泌的作用。已有国外学者等通过实验研究发现CHRM3数目在pSS患者唇腺组织石蜡切片标本中显著增加，从而推测这种抑制作用可能与pSS患者血清中存在的特殊抗体对CHRM3的拮抗有关。

近年来性激素在SS发病中的作用越来越受到各国学者们的重视，鉴于SS患者中女性占据绝大多数，尤其是绝经后女性多发，有学者提出雌激素不足可能是促使SS发病的高危因素。有国外学者发现切除小鼠卵巢后淋巴细胞浸润泪腺先于泪腺细胞的正常凋亡。

淋巴细胞和浆细胞浸润是SS所导致的系统性损伤的共同病理变化，以唾液腺和泪腺病变为代表，常见的病理改变为大量淋巴细胞、浆细胞以及单核细胞浸润在外分泌腺柱状上皮细胞之间，随着浸润程度的逐渐加重，可进一步形成淋巴滤泡样结构，同时浸润的范围也可扩展至腺体小叶，导致腺体增生，最终形成外肌上皮岛。

此外中小血管受损也是SS的一个基本病变，主要表现为血管炎。血管病变的病理主要表现为小血管壁或血管周炎症细胞浸润，可导致急性坏死性血管炎、闭塞性血管炎等。而微循环障碍也可在SS患者中表现出来，主要与SS患者血清内存在多种且大量的自身抗体、高丙种球蛋白等其他大分子物质有关。