RA的发病机制不明确，可能的发病机制如下。

疾病早期天然免疫激活成纤维细胞样滑膜细胞（FLS）、树突状细胞（DC）和巨噬细胞（MO）。DC行至中枢淋巴器官呈递抗原并激活T细胞，后者激活B细胞。反复激活天然免疫系统可直接发生炎症，并可能使抗原呈递在滑膜中进行。在疾病的后续阶段，多种细胞通过核因子kβ受体激活蛋白/核因子kβ受体激活蛋白配体（RANK/RANKL）系统激活了破骨细胞（OC）。

流行病学研究显示，病毒、反转录病毒以及支原体通过其直接感染、天然免疫反应机制或通过分子模拟机制诱导全身适应性免疫反应启动了RA的发生。

同卵双生子的共患病率为12%～15%，远高于一般人群中1%的患病率。RA患者的异卵双生同胞患病的危险性增加（2%～5%），但并不比RA患者一级亲属的患病率高。

RA其主要病理表现为滑膜细胞增生、血管翳形成，侵蚀关节软骨，损害骨质。其中滑膜组织中单核细胞，尤其是T细胞和巨噬细胞的浸润，以及滑膜衬里层细胞的增生是该病的特征表现。在RA中，T细胞能够促进滑膜中VEGF，TNF-α和趋化因子的产生。活化的T细胞能够促进血管新生。活化的巨噬细胞能够产生IL-1、IL-6、TNF-α、TGF-β和MMPs等多种分子。IL-17可诱导滑膜成纤维细胞产生其他促炎因子和趋化因子，包括IL-6、CXCL8/IL-8、CCL2/MIP-3a、GM-CSF等，还能够活化巨噬细胞促使其表达IL-1、TNF-α、环氧化酶-2，前列腺素E2（PGE2）和基质金属蛋白酶-9（MMP-9）。有数据表明，IL-17可通过促进VEGF、bFGF和肝细胞生长因子有丝分裂活性介导人微血管内皮细胞生长。