Barrett食管作为GERD的一种类型，因其与食管腺癌的发生有关，近年来越来越受到关注。总体而言，Barrett食管的发展需要两个步骤：①正常食管鳞状上皮转化为单纯柱状上皮，即贲门黏膜，为慢性胃内容物反流所致，该过程较快，通常只需要数年时间；②杯状细胞出现，肠上皮化生发生，该过程较慢，需要5～10年时间。一旦该过程发生，Barrett食管可以发展为低级别异型增生、高级别异型增生，最终发展为腺癌。

Barrett食管发生于食管鳞状上皮与柱状上皮交界处，但目前对该部位正常是否应该存在贲门腺还存在争论，早期Hayward认为胃食管交界处黏膜应混合有泌酸功能的柱状上皮细胞和对酸敏感的鳞状上皮细胞，范围应在胃食管交界处近端2cm的范围内，且具有如下特点：①组织学上不同于胃底腺和幽门腺；②本身不分泌胃酸/胃蛋白酶，但对这两者具有抵抗能力；③非先天形成的；④长度可变，因胃食管反流可延伸入食管；⑤因反流刺激可发生变异，但Hayward并未证实该黏膜的存在。1970年Bremner剥离狗远端食管鳞状上皮，并行LES切断术制成GERD模型，结果表明没有胃食管反流者黏膜剥离部位再生的上皮为鳞状上皮，而有胃食管反流者出现不含壁细胞的柱状上皮。临床观察也发现行近端胃食管切除术患者易出现胃食管反流，术前病理证实为鳞状上皮的区域术后也可出现柱状上皮。此外，出现柱状上皮化生的患者均有异常的胃食管反流。因此，目前认为远端食管没有或存在不超过4mm长的贲门腺，该贲门腺的延长继发于胃食管反流而非原发性改变。

鳞状上皮转化为柱状上皮的分子机制尚不清楚。目前认为食管腔内的反流物对黏膜基底层干细胞的刺激可能是诱导后者发生转化的关键因素，Tobey的研究表明胃液刺激可增加食管鳞状上皮间隙，20kDa以下的分子可通过该间隙与基底层干细胞发生接触，诱导细胞发生基因突变，分化为柱状上皮细胞。分化的柱状上皮分为两种类型：胃型和肠上皮型，前者含泌酸性贲门腺细胞，为稳定的炎性改变，非癌前病变；后者含杯状细胞，在环境和基因学双方面的作用下，可向肿瘤方向发展。

目前研究发现，导致肠上皮化生发展多为混合反流或胆汁反流所致，如Hamilton的研究表明，行近端胃食管切除术后患者，发生Barrett食管者均见于反流物中含有胆汁的患者，且多数患者同时行幽门成形术，易于发生胆汁反流。也有研究表明，与GERD其他类型相比，Barrett食管患者反流物中胆汁异常的比例明显增高。Fitzgerald将Barrett食管患者活检组织行细胞培养，在不同pH环境下检测细胞绒毛蛋白水平（上皮分化的标记物），结果表明pH3.5水平时，绒毛蛋白含量明显增高，而pH水平低于2.5时，绒毛蛋白水平下降。对食管酸含量高的患者给予抑酸治疗，患者食管上皮分化明显增加。目前有假说认为，pH位于3～5水平时，胆盐为非离子化的脂溶性物质，可通过细胞膜进入细胞内，而细胞内的中性状态可使胆盐转为非脂溶性离子状态，无法通过细胞膜排除而沉积于细胞内，毒性的胆盐成分可破坏线粒体、产生细胞毒和导致基因突变，可能是食管上皮细胞分化的机制。

贲门腺上皮转变为含杯状细胞的肠化上皮的分子机制尚不清楚。有证据表明，同源基因Cdx-2可使食管炎患者贲门腺上皮转化为肠化上皮，且在肠化上皮中有高表达，并受酸的调节，可能是关键基因。此外，Fitzgerald也有研究表明，Barrett食管患者黏膜内IL-1受体和IL-10含量显著高于食管炎患者，提示患者的炎症反应可能也与Barrett食管上皮转化有关。