基于遗传代谢病的发病机制和特点，对遗传代谢病的诊断需要临床表现和实验室检测结合综合分析，但大多医院没有实验室进行代谢检测、酶学和基因检测，因此需要一个遗传代谢病基本的诊断策略，以提高诊断效率。对于基层或者条件不充足的医院，应该进行一线检查，然后根据具体情况，到有条件的医院进行二线检查和确诊检测。实验室进行的代谢检测、酶学和基因检测，这三种方法各有特点，应相互结合使用，形成对遗传代谢病诊断的系统解决方案。

在新生儿监护病房，任何一个表现为喂养困难、反应差、肌张力低、嗜睡、体重不增的重症新生儿除了继发性的败血症、缺血缺氧性脑病、导管依赖性心脏病、先天性感染外，应考虑先天性遗传代谢异常的鉴别诊断。表3-7分别对IEM的临床体征及表现进行了归纳。

一旦临床怀疑遗传代谢病时应马上开始进行相应的实验室检查。

（1）全血细胞计数：丙酸和甲基丙二酸血症可见中性粒细胞和血小板减少。

（2）动脉血气和电解质。

（3）血糖。

（4）血氨：新生儿正常值90～150mg/dl或者64～107mmol/L。

（5）乳酸（动脉血）：正常值0.5～1.6mmol/L。

（6）肝功能。

（7）尿酮体。

（8）尿代谢产物。

（9）血尿酸：在钼辅因子缺乏症中降低。

二线检查项目是基于针对一线检查结果而进行的相对针对性检测。

（1）尿气相色谱质谱（GCMS）：诊断有机酸血症。

（2）串联质谱：通过分析氨基酸和酰基肉碱水平诊断有机酸、尿素循环障碍、氨基酸代谢异常及脂肪酸氧化异常。

（3）高效液相定量分析血尿中有机酸和氨基酸异常。

（4）乳酸/丙酮酸比值：用于乳酸升高。

（5）尿乳清酸：用于怀疑尿素循环障碍导致的高氨血症。

（6）生物素酶活性分析：用于生物素酶缺乏症（顽固性癫痫、脂溢性皮炎、脱发）；半乳糖-1-磷酸转尿苷酰转移酶（GALT）活性分析用于半乳糖血症诊断（低血糖、尿糖减少、白内障）。

（7）影像学检查：MRI为诊断IEM提供帮助，如：

1）Zellweger综合征：有广泛的皮质易位、沟回异常。

2）Menke病：可见胼胝体发育不良。

3）丙酮酸脱羧酶缺乏症、高甘氨酸血症、枫糖尿症（MSUD）：可见小脑和脑干水肿。

4）丙酸血症和甲基丙二酸血症：基底节病变。

5）戊二酸尿症：额颞叶萎缩，硬膜下血肿。

（8）磁共振波谱分析（MRS）：可见线粒体病乳酸峰值升高、枫糖尿症亮氨酸峰值升高。

（9）脑电图（EEG）：有些IEM具有特异性EEG改变；MSUD可见蜂窝状节律，NKH和羧化酶缺乏症可见暴发抑制。

（10）极长链脂肪酸（VLCFA）水平测定：升高见于过氧化物酶异常。

1.由于遗传代谢病的特点及流行趋势决定遗传代谢病的诊断重点在于确定哪个反应通路的哪个反应环节受损，其方法则是：①检测反应底物以及其衍生物的浓度；②测定酶活性；③酶蛋白结构分析和基因定位。

遗传代谢病的种类繁多，根据反应底物和反应生成物的化学属性不同，其检测方法有别，在只是可疑代谢疾病的情况下，很难确定用哪种方法来检测。

2.筛查方法与确诊方法 筛查方法最多见的是质谱分析法，如串联质谱法（MS/MS）和气相色谱-质谱联用法（GC/MS）。筛查出现阳性结果的儿童需进一步确诊，确诊主要依靠代谢物的测定和酶活性测定。而依据遗传代谢病的分类，小分子类的多采用串联质谱法；大分子类检测技术十分复杂，目前基本没有其他医学检验实验室可以完成。采用辅助确诊线粒体病的线粒体呼吸链酶活性检测、线粒体基因组分析，在国内罕有医学实验室可以实现确诊溶酶体病的溶酶体酶活性分析。以下为常用的检查方法：

（1）尿液的检查：

1）尿的色泽与气味：有些代谢产物从尿液中大量排出，可使尿液呈现特殊的颜色和气味。如尿蓝母使尿呈蓝色；而尿黑酸呈蓝-棕色；卟啉则呈红色。如前所述，尿液的特殊气味更有提示作用。

2）尿液中还原物试验：尿液中的半乳糖、果糖、葡萄糖、草酸、4-羟基苯丙酮酸等还原物质均可检出，为进一步选择检查提供帮助。

3）尿液筛查试验：常用的有：三氯化铁试验、二硝基苯肼（DNPH）试验、硝普盐试验、甲苯胺蓝试验。

（2）血液生化检测：如血糖、血电解质、肝肾功能、胆红素、血氨、血气分析等项检查。

（3）氨基酸分析：可进行血、尿液氨基酸分析，指征是：①家族中已有确诊为遗传性代谢病患者或类似症状疾病患者；②高度怀疑为氨基酸、有机酸代谢缺陷者（有代谢性酸中毒、酮尿症、高氨血症、低血糖、血及尿肌酐含量降低、尿路结石等）；③不明原因的脑病（昏睡、惊厥、智能障碍等）；④疾病饮食治疗监测。

（4）有机酸分析：人体内的有机酸来源于碳水化合物；脂肪酸、氨基酸代谢以及饮食、药物等，可通过尿液、血浆、脑脊液等进行有机酸分析，以尿液最为常用。其指征大致同氨基酸分析：①不明原因的代谢异常；②疑诊为有机酸或氨基酸病；③疑为脂肪酸代谢及能量代谢障碍；④不明原因的肝大、黄疸等；⑤不明原因的神经肌肉疾病；⑥多系统进行性损害等。

（5）特殊诊断试验：

1）组织活检或剖检：肝脏、肌肉、大脑、骨髓。

2）皮肤活检和成纤维细胞培养特定的酶测试。

（6）基因诊断：遗传病的基因诊断是通过DNA直接Sanger测序分析相关基因是否有突变，确定突变类型（缺失、插入、点突变）。近年来新一代测序技术和外显子捕获技术的发展能够实现高通量分析生物信息，将替代目前的质谱分析和单基因分析。