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第二章 幽门螺杆菌的生物学
第一节 概 述
1983年，两位澳大利亚学者成功地在胃炎和消化性溃疡患者胃黏膜上分离培养出一种曲形和S形的细菌，并将其命名为幽门弯曲菌。1989年，研究发现该细菌基因序列及生化特性有别于既往弯曲菌属，故将其划分为一个新的菌属，命名为幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）。既往观点认为，胃内高酸环境不适合细菌生长，幽门螺杆菌的培养成功颠覆了传统观念，是人类医学史上一个重要的里程碑事件。研究幽门螺杆菌的生物学特征，对理解幽门螺杆菌感染导致相关疾病的发病机制具有重要意义。
一、幽门螺杆菌的形态学特征
幽门螺杆菌在光学显微镜下为一种革兰阴性，S形或弧形弯曲的细菌。电子显微镜下可见幽门螺杆菌一端有4～7条带鞘的鞭毛，鞭毛可为幽门螺杆菌菌体提供动力使其穿透胃黏膜表面黏液层，进而定植于胃黏膜表面。幽门螺杆菌在培养环境欠佳或抗生素干预后可发生球形变，成为L形幽门螺杆菌，有研究认为幽门螺杆菌球形变是幽门螺杆菌感染根除后复发及产生耐药的重要原因之一。
二、幽门螺杆菌的生理学特征
幽门螺杆菌是一种专性微需氧菌，最佳培养条件为37℃和pH为6.6～7.2。许多固定培养基均能用作幽门螺杆菌的分离培养，如哥伦比亚琼脂、脑心浸液琼脂、布氏琼脂等，培养时必须加入适量的动物全血作为补充物。
幽门螺杆菌能产生氧化酶、触酶、尿素酶、碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转肽酶、亮氨酸胺肽酶和DNA酶，其中与幽门螺杆菌致病关系最为密切的为尿素酶。幽门螺杆菌尿素酶可借尿素分解产生的氨中和幽门螺杆菌周围的酸，从而使幽门螺杆菌能在胃腔中生存和定居。尿素酶还可通过多种机制导致组织直接损害及组织黏膜炎症反应。此外，根据尿素酶的工作原理，开发出许多依赖尿素酶诊断幽门螺杆菌的方法（如快速尿素酶、尿素呼气试验等），广泛应用于临床。
三、幽门螺杆菌的分子生物学特征
随着分子生物学的发展，人们已经从幽门螺杆菌中克隆出30余种基因。除尿素酶基因（ ureA、 ureB、 ureC和 ureD）外，目前研究较多的基因还包括细胞毒素相关基因（ cagA）和空泡细胞毒素（ vacA）基因。
cagA基因位于cag致病岛（cag pathogenicity island，cagPAI）的3’端，其编码的CagA蛋白是幽门螺杆菌表达的主要毒力因子之一。CagA可经Ⅳ型分泌系统进入真核细胞，激活多条信号通路，引起细胞增殖和凋亡异常。欧美国家流行病学调查发现，CagA阳性幽门螺杆菌感染者消化道溃疡和胃癌发生率显著高于CagA阴性幽门螺杆菌感染者，且这一结果在动物实验上也得到验证。CagA具有较强的免疫原性，感染后患者体内可产生高滴度抗CagA抗体，但该抗体不能清除胃内幽门螺杆菌，且对再次感染无保护作用。
VacA最初因发现幽门螺杆菌培养中某些因子可以造成Hela细胞等真核细胞的空泡样变形，故被命名为空泡细胞毒素。几乎所有的幽门螺杆菌菌株都具有 vacA，但并非所有的幽门螺杆菌都具有空泡毒素活性，原因可能与 vacA不同的DNA序列有关。VacA可引起哺乳动物细胞发生大量的空泡变性，并且类似的空泡在活动性胃炎患者的胃黏膜上皮细胞中亦可观察到，提示VacA在幽门螺杆菌致胃炎中起重要作用。此外，还有研究表明，VacA的产生与临床疾病的严重程度有密切关系，十二指肠溃疡患者毒素抗体的滴度高于胃炎患者。
四、幽门螺杆菌的致病性特征
幽门螺杆菌感染引起的胃十二指肠疾病主要与以下致病机制相关：①损害胃黏膜屏障（幽门螺杆菌毒力因子、脂多糖与磷脂酶A）；②引起系列炎症与免疫反应；③影响胃酸分泌（增多或减少）；④引起胃黏膜萎缩与增生。
五、幽门螺杆菌的免疫学特征
从幽门螺杆菌定植于胃黏膜表面开始，机体的免疫系统即被激活，胃黏膜上皮细胞合成多种促炎细胞因子（IL-8、TNF-α等），诱导多种免疫细胞活化后积聚到胃黏膜表面，引起慢性活动性胃炎。激活的免疫细胞可进一步分泌多种细胞因子，促进幽门螺杆菌传递给T细胞及B细胞，引起胃黏膜局部淋巴细胞及单核细胞浸润，产生特异性细胞免疫和体液免疫应答。胃黏膜急性炎症反应可致胃黏膜黏液屏障被破坏，形成糜烂甚至溃疡；长期慢性炎症反应可导致胃黏膜萎缩、肠上皮化生及异型增生。
（谢川 舒徐）
参考文献
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