第四章　儿童间质性肺疾病的分类和诊断程序

间质性肺疾病(interstitial lung disease，ILD)是以影像学弥漫性渗出和气体交换障碍为特点的慢性肺疾病，也称为弥漫性肺实质性疾病(diffuse parenchymal lung diseases，DPLD)。病变主要发生在肺泡壁，随着病变发展，发生间质纤维化，乃至蜂窝肺。其病变不仅发生于肺泡间隔、支气管、血管及末梢气腔隙周围的肺间质，也可涉及肺泡腔和细支气管腔内。此组为一异质性疾病，有200多种类型。儿童间质性肺疾病与成人的不尽相同。德国的研究调查显示，每百万儿童中有1.32新的DPLD的病例［1］。大多数在生后第1年内诊断，87%的病例存活。来自英国和爱尔兰的数据估计儿童间质性肺疾病的发生率为每百万0～16岁儿童中有3.6例［2］。近年间质性肺疾病发病有增加的趋势，由于儿童并非成人缩影，其间质性肺疾病与成人不尽相同。本章将重点叙述其分类和诊断方法。

一、儿童间质性肺疾病的分类

2002年美国胸科学会(American Thoracic Society，ATS)和欧洲呼吸学会(European Respiratory Society，ERS)由临床专家、病理专家和放射学专家共同制定了成人的DPLD的新分类，包括：①已知病因的DPLD，如药物诱发性、职业或环境有害物质诱发性(铍、石棉)DPLD或胶原血管病的肺表现等；②特发性间质性肺炎；③肉芽肿性DPLD，如结节病、肉芽肿性多血管炎等；④其他少见的DPLD，如淋巴管肌瘤病、朗格汉斯细胞组织细胞增多症、嗜酸粒细胞性肺炎等［1］，且将特发性间质性肺炎分为7型(详见后述)。

儿童间质性肺疾病分类与成人不同，儿童间质性肺疾病包含一些先天性、代谢性和吸入性的因素。有关儿童间质性肺疾病的分类研究很多［2-6］，至今没有令人满意的小儿间质性肺疾病的分类，以往分为未知原因和已知原因的两类。欧洲呼吸学会特别课题组基于185例的病例研究，建议分类为：①已知原因的DPLP如吸入因素、过敏性肺泡炎；②特发性间质性肺炎如NSIP、DIP、UIP、DAD、婴儿慢性肺泡炎(chronic pneumonitis of infancy，CPI)；③其他形式的间质性肺疾病如淋巴管瘤病、朗格汉斯细胞组织细胞增多症、肺泡蛋白沉积症、结节病、肺含铁血黄素细胞沉着症等；④先天性疾病如DIP、LIP、NSIP和表面活性物质缺乏的疾病。上述研究分类的特点不是所有的病例均有肺活检，且特发性肺纤维化的命名仍然存在。2004年Fan等［4］根据成人2002年ATS/ERS提出的新的分类方法，结合儿科的一些特点和发现，将小儿间质性肺疾病分为以下4类：①特发性间质性肺炎。②其他间质性肺疾病如肺泡出血综合征、特发性肺含铁血黄素沉着症、外源性过敏性肺炎、肺泡蛋白沉积症、肺嗜酸性粒细胞浸润、肺淋巴组织的疾病、肺泡微石症、肺血管疾病等。③伴肺浸润的系统疾病如结缔组织疾病、肿瘤、组织细胞增生症、结节病。神经皮肤综合征、其他先天的代谢紊乱。④以及婴儿特有的间质性肺疾病如表面活性物质功能遗传性缺陷、肺的生长和发育障碍、婴儿持续性的呼吸增快等。

2011年来自美国的学者将儿童间质性肺疾病分为：①婴儿特有的间质性肺疾病；②原发于肺部的间质性肺疾病包括特发性间质性肺炎、特发性肺含铁血黄素沉着症、肺泡蛋白沉积症、肺泡微石症等；③伴肺浸润得系统疾病；④已知原因的ILD如蓄积疾病、吸入综合征、感染后BO、药物诱发的肺疾病、过敏性肺炎等。虽然分类不尽相同，但均包括了婴儿特有的间质性肺疾病，如表面活性物质功能障碍、神经内分泌细胞增生症(neuroendocrine cell hyperplasia of infancy，NEHI)和肺间质糖原累积(pulmonary interstitial glycogenosis，PIG)等［6］。

目前引用最多的为2007年美国儿童间质性肺疾病的研究协作组的分类，该分类收集了来自北美的11个儿科研究中心1999～2004年具有肺活检的185例小于2岁的儿童的弥漫性肺疾病［7］。2013年美国胸科学会制定了婴幼儿的儿童间质性肺疾病的分类、评估和治疗的指南［8］，该指南依据了上述的美国儿童间质性肺疾病的研究协作组的分类，该指南的分类如下。

1.发生于婴儿的间质性肺疾病

分为以下四种亚类(表4-1)：①弥漫性的肺泡发育障碍，如肺腺泡不发育，先天性肺泡发育不良、肺泡毛细血管发育不良伴肺静脉错位；②肺泡生长异常如肺发育不良、慢性新生儿的肺疾病、染色体相关的疾病和先天性心脏病；③未知原因的特殊类型的疾病如NEHI和PIG；④表面活性物质功能障碍，如表面活性蛋白B基因)、表面活性蛋白C基因和ATP结合盒转运子A3基因的突变，组织学特点可为先天性肺泡蛋白沉积症、CPI、DIP和NSIP。

2.非婴儿特有的间质性肺疾病

包括：①既往体健患儿发生的疾病，包括感染/感染后、环境因素有关的如过敏性肺炎、吸入综合征及嗜酸性粒细胞性肺炎；②免疫缺陷病患儿发生的疾病，如机会感染、与介入治疗相关的及原因不明的弥漫性肺泡损伤；③与全身性疾病相关的疾病，包括自身免疫性疾病、蓄积性疾病、结节病、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、恶性肿瘤；④还有一些类似ILD的疾病，如肺血管异常、先天性心脏病、静脉畸形等。

3.不能分类的间质性肺疾病

如肺疾病的终末阶段，非诊断性的不合适的活检标本如肺组织的标本不足，临床的信息不够。

2010年欧洲学者和2014年的中华儿科学会呼吸学组［5，9］均根据小儿间质性肺疾病的病因分为：①暴露因素相关的ILD，如过敏性肺炎、药物性肺损害；②系统疾病相关的ILD，如结缔组织疾病的肺损害、血管炎所致的肺泡出血、结节病等；③肺泡结构疾病相关的ILD，如感染性病因、特发性肺含铁血黄素沉着症、肺泡蛋白沉积症、嗜酸性粒细胞性肺炎、特发性间质性肺炎；④婴儿特有的ILD，包括NEHI、先天性肺泡表面活性物质代谢缺陷、PIG等。

二、表面活性物质基因突变和儿童间质性肺疾病的关系

在儿童间质性肺疾病领域的一个重要发展是发现了先天的表面活性物质代谢异常，包括表面活性蛋白B(SP-B)、表面活性蛋白C(SP-C)和ATP结合盒转运子A3(ABCA3)基因的突变。SP-B、SP-C为肺表面活性蛋白的成分。ABCA3为细胞膜表面转运蛋白。年幼儿的肺活检组织病理学证实先天性肺泡蛋白沉积症、CPI、DIP和NSIP与这些基因的异常有关［10-11］。北美的11家医院的185例患者中，有7例与表面活性物质蛋白C的基因突变有关。6例与ABCA3的基因突变有关，且发现CPI为表面活性物质蛋白C的基因突变的主要病理学类型，先天性肺泡蛋白沉积症是ABCA3的基因突变的主要病理学类型［7］。表面活性蛋白B缺乏症是一种常染色体隐性遗传病，大多数生后6个月死亡。病理学表现通常为生后不久的肺泡蛋白沉积症，也可以为DIP。ABCA3基因突变，表现多样化，ABCA3基因突变可以临床表现类似于SP-B缺乏症，病理学表现为肺泡蛋白沉积症，也可以为脱屑性间质性肺炎和非特异性间质性肺炎［10］。SP-C基因突变，为常染色体的显性遗传，临床表现多样，可引起婴儿、儿童甚至到成年急、慢性肺部疾病的少见原因。NKX2.1基因的缺失或完全丧失功能的突变也能导致严重的RDS和ILD的表型，常同时有甲状腺、脑这些器官系统相关的症状，即称“脑-甲状腺-肺”综合征。染色体16q24.1微缺失和FOXF1杂合突变功能缺失导致肺泡毛细血管发育不良伴静脉错位。

三、儿童间质性肺疾病的诊断程序

间质性肺疾病的诊断包括完整的病史采集、症状、体征、无创检查和有创检查，其中肺活检是诊断间质性肺疾病的金标准，也是分类和分型的依据。首先根据完整的病史采集、症状、体征和影像学表现确定是否为间质性肺疾病。

小于2岁的婴幼儿可应用“儿童间质性肺疾病综合征”这一定义，即在未知原因肺疾病的前提下，至少包括以下4条标准中的3条即可临床诊断：①呼吸道症状，如咳嗽、气促、活动不耐受；②体征，如静息时气促、啰音、杵状指(趾)、生长发育迟缓、呼吸衰竭；③低氧血症；④胸片或CT上的弥漫性异常［12］。年长儿童主要依据影像学的弥漫性异常来诊断弥漫性肺疾病。

进一步需要寻找病因，确定是继发性或特发性间质性肺疾病。先进行非侵入性的检查，如病原学检查人类免疫缺陷病毒、巨细胞病毒、EB病毒感染。可结合血清免疫学的检查来诊断结缔组织病、血管炎、原发性免疫缺陷病。在诊断儿童间质性肺疾病时，一定要先详细询问病史，有无环境暴露的因素如有害气体的吸入、大量的吸入真菌孢子等以确定继发性的因素。若非侵入性的检查不能明确病因和病理学类型，可进一步进行确诊的侵入性检查如支气管肺泡灌洗液的获取、肺组织病理学检查。另外，在确定间质性肺疾病的同时可选择血气分析、肺功能、心脏彩超以了解病情的轻重如有无低氧血症、肺动脉高压。文献报道，肺动脉高压是很好的预测病例死亡危险的指标。儿童还要注意吸入的因素，如24小时食道下端pH的监测。如起病早、病因不明者可进行基因筛查，确定有无基因突变的因素。

在间质性肺疾病的诊断过程中，程序性的诊断策略很重要［13-14］。常采用的检查还有以下几项。

1.影像学检查

胸片为最常用的影像学检查之一，主要为弥漫性网点状的阴影或磨玻璃样影。肺部X线平片无异常或无特征性发现者，可行CT尤其高分辨CT。HRCT可发现诊断间质性肺疾病的一些特征性的表现，如磨玻璃样影、网状影、实变影，可显示肺间隔的增厚。HRCT还可确定病变的范围，指导肺活检部位和方法的选择。婴幼儿由于配合差可行薄层 CT，也可明显地显示肺结构的异常。

2.肺功能

肺功能为诊断和治疗监测的有用工具，肺功能呈限制性通气功能障碍，表现为肺的顺应性降低，肺活量的降低和肺总容量的降低。功能残气量也降低，但低于肺活量和肺总容量的减低量，残气容积通常不变，因此FRC/TLC和RV/TLC通常增加。肺一氧化碳的弥散功能降低。部分患者有气道的受累表现为混合性通气功能障碍。

3.侵入性的检查

如纤维支气管镜的支气管肺泡灌洗液、肺组织病理。侵入性检查可分为非外科性如纤维支气管镜的支气管肺泡灌洗液、经支气管镜的透壁肺活检、经皮肺活检和外科性的肺活检如电视引导下的胸腔镜肺活检和开胸肺活检。

(1)支气管肺泡灌洗液：

BALF是液体肺活检，支气管肺泡灌洗液中找到含铁血黄素细胞可确定肺泡出血诊断。BALF乳白色，过碘酸雪夫(Periodic acid-Schiff，PAS)染色阳性，可有助于肺泡蛋白沉积症的诊断，BALF找到CD1α，且＞5%可协助朗格汉斯细胞组织细胞增生症的诊断。支气管肺泡灌洗液的细胞分析对诊断有帮助，BALF大量的淋巴细胞可有助于过敏性肺泡炎和结节病的诊断，过敏性肺泡炎BALF主要为CD8的增加，结节病主要为CD4的增加。BALF中细菌、真菌、病毒病原的检测可协助病原的诊断。

(2)肺活检：

肺活检为确诊的依据，开胸或VATS有足够的标本有利于诊断，开胸肺活检的创面大，儿科很少采用。经皮肺穿刺或TBLB，取材均不理想。VATS不仅创面小、无并发症，且能取到理想的肺组织，因此，在儿科应用较多［15］，但需要外科医师和呼吸科医师合作，根据肺HRCT选取活检的部位。肺活检不仅可为原因不明的间质性疾病提供确诊的依据，还可为特发性间质性肺炎提供病理分型。但需要外科医师和呼吸科医师合作，根据肺HRCT选取活检的部位。还可进行肺组织病理学EBV、CMV病毒和腺病毒的核酸检测，进一步寻找感染的原因。对于怀疑NEHI、ACD患者，需要作特殊染色如桂皮素(bombesin)和CD34染色。

4.基因筛查

表面活性物质蛋白(SP-B、SP-C)和ABCA3等的基因突变的筛查，以确定儿童间质性肺疾病的基因突变的作用［5，10］。临床很难从新生儿低氧性呼吸衰竭和影像学弥漫性病变确定其病因，可能是表面活性物质的功能障碍或ACD，还可能是那些可逆性病因。基因诊断可以协助诊断有无表面活性物质的功能障碍或ACD。基因诊断为无创检查，可取外周血或口腔黏膜，可以及时诊断，也可以留取标本作回顾性检查。基因筛查可以协助判断其预后，避免不必要的治疗。快速进展性疾病可能无法等待基因检测的结果。因此，肺活检仍然是一些患者重要的诊断手段。临床不是所有的疾病都有一个已知的遗传原因，也不是所有的基因突变用当前的方法均可以检测，如有一些患者组织病理学符合ABCA3突变，家族研究也与ABCA3突变有联动关系，但其基因检测并未发现ABCA3突变。解释基因测试的结果也并非易事。判断是否为引起肺部病理的新的错义突变或接近剪接点或为罕见的良性基因多态性是很困难的。几乎无法判断只有一个杂合的SFTPB或ABCA3的基因突变是致病突变或疾病的携带者。已报道的染色体缺失导致的NKX2.1单倍剂量不足，这种缺失用聚合酶链反应为基础测序方法并一定能检测到，并要求其检测的具体方法。怀疑NKX2.1基因缺失应该采用专门设计的检测小缺失分析方法，比较基因组杂交分析或对基因剂量敏感的其他方法。SFTPB、SFTPC和ABCA3的缺失是公认的肺部疾病的原因，需要依据临床怀疑状况进行特别的基因的异常的筛查。ABCA3一个等位基因的突变也可能修改SFTPC突变患者的肺部疾病病程。足月或接近足月的新生儿生后不明原因的低氧血症、呼吸衰竭、RDS，以及家中有年长儿间质性疾病史或类似病史，应该进行SFTPB、SFTPC和ABCA3基因筛查，如有证实的甲状腺功能低下或(和)中枢神经系统异常时，应该考虑NKX2.1单倍剂量不足。如有心脏、消化道、泌尿道异常应该考虑先天性肺泡毛细血管发育不良(congenital alveolar capillary dysplasia，ACD)即FOXF1基因突变。年长儿的低氧血症、发育落后和影像学弥漫异常的患者应该考虑SFTPC和ABCA3基因突变的筛查。在新生儿期出现症状者支持ABCA3缺失的可能，而后来出现的症状，典型者SFTPC突变的可能大，但二者出现症状的年龄有一定的重叠。ABCA3突变的杂合子可影响SFTPC突变患者病程。儿童间质性疾病的基因诊断流程［15］见图4-1。

5.血清学的标记物

KL-6、SP-A和SP-D均能反映损伤肺组织的Ⅱ型上皮细胞的活性。KL-6是肺泡Ⅱ型上皮细胞和支气管上皮细胞再生时产生的高分子的蛋白。KL-6的功能为成纤维细胞的趋化因子，KL-6的增高反映肺泡壁的损伤和间质纤维化的存在。血清KL-6的增高在不同类型的间质性肺疾病和严重的麻疹肺炎、支气管肺发育不良中发现。KL-6在反应成人间质性肺疾病的纤维化和病情轻重具有较高敏感性和特异性。近年研究还表明，IPF患者血中KL-6、SP-A和SP-D水平升高，与肺功能的快速下降和差的预后有关［16］。

总之，在儿童间质性肺疾病的诊治过程中，首先应从临床症状、体征和影像学资料判断是否为间质性肺疾病；再根据病原学检测、血清学免疫指标检测，以及环境因素等判断是否为继发性或已知原因的间质性肺疾病，如感染、环境和吸入因素、结缔组织疾病等。如为特发性间质性肺疾病，需表面活性物质蛋白(SP-B、SP-C)和ABCA3等基因突变的测序研究，进一步还可侵入性检查，如纤维支气管镜检查获取支气管肺泡灌洗液、肺组织活检等来确定诊断或获得病理分型。儿童间质性肺疾病的基因诊断流程图如图4-1所示。儿童间质性疾病的诊断流程图如图4-2所示。

（刘秀云　江载芳）

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