研究发现，糖尿病大鼠表皮层厚度明显变薄，层次欠清晰，部分细胞缺乏复层排列，棘细胞数量明显变少。另外，真、表皮之间的基底层干细胞库逐渐出现“干涸现象”，并随时间的延长而加重。此外，糖尿病患者皮肤真皮层亦明显变薄。这些糖尿病皮肤组织学改变直接导致了糖尿病患者皮肤变薄，易损性增加，创面形成后难以愈合。

尽管众多研究表明糖尿病会引起皮肤的一系列改变，但引起皮肤改变的病因尚无定论。Horacio等人对糖尿病足皮肤改变的病因进行了研究，发现非神经性溃疡的糖尿病足患者的足部皮肤与非糖尿病患者的皮肤在转录水平、miRNA水平及组织形态学上有着细微的差别。在糖尿病足患者中miRNA-29家族表达有所上调，但在组织及皮肤的胶原含量、血细胞及淋巴细胞数量等方面，与非糖尿病皮肤病变并无明显差异。这表明，糖尿病仅引起轻微的足部皮肤改变，组织形态学、mRNA与miRNA水平可能并不是影响糖尿病患者组织愈合能力或导致糖尿病足溃疡的主要因素，而神经、血管的并发症或较长的糖尿病病程更有可能是糖尿病足溃疡的发生发展重要因素。

神经营养障碍及缺血是糖尿病患者并发足部溃疡的主要原因，二者往往同时存在。糖尿病引起神经营养障碍与代谢及血供的因素有关，神经元需要持续的葡萄糖供应以满足本身的生理活动，且神经元对葡萄糖的摄取依赖于细胞外的低血糖浓度。长期高血糖可导致周围神经营养障碍而变性，出现足部对称的多发神经病变。造成葡萄糖神经毒性的分子学机制包括多元醇旁路、非酶糖基化、蛋白激酶C激活以及氧化应激反应。糖尿病患者的神经系统组织学变化为节段性脱髓鞘、基膜增厚和神经周围组织血管内血栓形成，这些病理改变终导致远端周围神经功能障碍。运动神经病变造成患者足弓过高和脚趾呈爪形，从而增加了足底压力，导致胼胝形成。这些所有改变均参与了糖尿病足溃疡形成的发生且与神经性水肿的发生密切相关。

糖尿病对血管的影响极为广泛，不仅对血管内皮和平滑肌细胞，同时对于血小板、脂蛋白、局部血管活性物质的产生和功能也有一定影响。同时，糖尿病对凝血因子的生成，局部动脉对缺氧的反应，侧支循环形成等均可产生不良影响。糖尿病致动脉粥样硬化的机制多元化，除慢性高血糖的直接影响外，还包括胰岛素抵抗、游离脂肪酸的产生、血脂异常、血液高凝状态以及损伤修复功能受损，见图2-2-1。

糖尿病足发病机制还包括内弹性膜周围血管钙化增加和跖动脉闭塞高发。糖尿病累及大血管病变发生更早、进展更快，且病变范围更广。目前，对糖尿病大血管病变的机制已达成共识，但对微血管病变的机制仍存在分歧。微循环的动静脉短路血管壁很厚，并有丰富的交感神经分布，所以自主神经功能障碍会直接影响微循环。动静脉短路主要功能是温度调节，足部的微循环动静脉短路主要分布在足趾和足跖部位。毛细血管通过特定的蛋白质和细胞进行新陈代谢和物质交换，毛细血管的通透性取决于特定蛋白质。如糖尿病患者血糖控制不理想，毛细血管通透性增强，糖尿病神经病变导致静止血流增加，易发组织性水肿，最终导致溃疡和坏疽的发生。

根据动脉阻塞与微血管病变的偏重、主次分类，坏疽的性质、程度也不同：①微血管病变性坏疽：糖尿病足微血管病变性坏疽临床上最常见，其病理改变为肢体中、小动脉病变轻，足部微血管病变、微循环障碍重，足背动脉及胫后动脉搏动多存在。常在皮肤营养不良的基础上因外伤、皮肤干裂和感染发生溃疡和坏疽，可见于足部的任何部位，深浅不等，感染严重者可诱发大面积坏疽。②大血管病变性坏疽：由肢体中、小动脉病变引起，其病理改变是由于较大动脉主干闭塞，肢体缺血严重，类似于动脉硬化性闭塞症，往往有较大范围的坏疽和继发感染。

糖尿病足溃疡的原因主要有神经病变、血管病变和感染，以前者最重要。按照病因学又可分为如下几种类型：①神经性溃疡：糖尿病患者存在的各种周围神经病变均在不同程度上增加了糖尿病足溃疡的发生率。糖尿病足溃疡90%发生于受压最大的部位，即前足与足跟部。感觉神经营养障碍使触觉和痛觉等保护性功能减退，以致患足常发生外伤等而致溃疡，无痛性神经病变是引起溃疡最重要的原因。运动神经损伤：足部屈伸功能异常，足部肌肉萎缩无力增加了掌趾关节的不稳定性，形成“爪形足”畸形，跖骨头成为足底负重支撑点，反复摩擦形成胼胝，易于感染及形成溃疡。神经性溃疡局部血供正常，多发生于足底，相当于第1、第2和第5跖骨头处。②缺血性溃疡：糖尿病患者常发生动脉硬化，引起动脉广泛的管腔狭窄或闭塞，导致患足缺血。缺血的患足在承受一定时期的低压后即可发生溃疡。典型糖尿病周围血管病变常会侵犯腓总血管、胫前血管、胫后血管，影响足部血液供应，一旦组织损伤，由于血液供应不足使组织修复更加困难。此外，糖尿病患者免疫功能降低，糖基化的免疫蛋白丧失功能，粒细胞噬菌性及趋化功能受损，炎症反应迟钝，组织对感染的炎症反应慢，感染不易控制。③神经-缺血性溃疡：单纯因缺血而引发的糖尿病足溃疡较为少见，约1/3的足溃疡同时有神经和缺血病变。

糖尿病足感染尤其深部感染后果极为严重，足部存在数个相互交通间隔，深部感染可迅速蔓延。同时由于患者痛觉丧失使其在损伤的情况下可以正常行走，也在一定程度上加速感染蔓延。糖尿病足重度感染为多种病原体感染，轻度感染病原体单一。浅部感染以革兰阳性菌居多，深部感染以革兰阴性菌居多，且常常伴有厌氧菌感染。糖尿病足感染的严重性并非以其创面大小来衡量，有的截肢后的感染可能只是轻度蜂窝织炎，而深部感染和气性坏疽的表皮创面可能微小（图2-2-2）。

夏科关节病是一种少见、非传染性骨关节病，可导致足部畸形、溃疡甚至截肢。其典型表现是单一或多个骨与关节的无痛性肿胀，伴骨与关节损害（图2-2-3）。糖尿病患者并发夏科关节病的病理机制是：①周围神经病变引起痛觉保护机制缺失，关节过度使用，造成损伤。②长期高血糖状态使得足部组织的胶原纤维糖基化，造成足部关节囊结构和韧带僵硬，继而关节活动受限，也被认为是导致夏科关节的潜在因素。