癌痛主要是由肿瘤损伤或刺激躯体、内脏组织痛觉感受器或破坏神经结构引起的，各种抗肿瘤治疗（如手术、放疗或化疗等）和伴随疾病也可导致疼痛。癌痛的病因多为混合性的，常常有肿瘤因素、又有诊疗因素，炎症也可参与其中，社会心理因素又加重了疼痛。

癌症的伤害性致痛过程与非恶性疾病具有共性。不同癌症的伤害性刺激，其确切的机制以及参与的神经通路有明显不同，但基本原理是相同的。伤害性机械和化学刺激经外周的伤害感受器转化成初级传入纤维的电信号，电信号产生的动作电位传输到背根神经节的细胞体，然后到脊髓背角。在这里，伤害性信号通过突触连接中继到第二和第三级神经元，然后传递给大脑，从而产生疼痛的感知。

恶性肿瘤病灶通常由高代谢活性和快速分裂的异常细胞组成，当癌细胞代谢的需求超过可利用的营养和氧气时，可导致肿瘤坏死，特别是在正在膨胀生长瘤体的中心位置，这促进癌细胞分泌一系列的诱导疼痛的化学介质到肿瘤周围，包括白介素、肿瘤坏死因子α和神经生长因子；此外，肿瘤还可引发局部炎症反应导致巨噬细胞和淋巴细胞包绕肿瘤，巨噬细胞和淋巴细胞同样可分泌诱导疼痛的化学介质。

这些因素使肿瘤周围间质环境产生变化，形成一种敏化外周神经的间质环境；同时疼痛诱导物质如H ⁺，K ⁺、组胺、三磷酸腺苷、缓激肽、白介素、前列腺素和白三烯作用在敏化的外周神经末梢，参与调节外周神经敏化这个过程；局部炎症水肿进一步阻碍了氧气和营养物质从血管转移到间质，加剧间质环境的变化。肿瘤还可能对神经末梢或轴突产生直接的压迫作用以及影响到神经滋养血管的供血，从而导致对疼痛纤维受体的机械性刺激或损伤，甚至引起神经病理性重构。对神经组织的直接损伤还可引起周围钠通道、钙通道和受体的聚集，导致外周、中枢或两者的敏化，这导致了动作电位的阈值降低、自发放电、脱髓鞘病变、神经突触串扰和脊髓背角的N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体的激活，从而导致整个感觉神经系统的敏感性增加。

当肿瘤侵犯至骨骼时，骨结构完整性的破坏和骨承重的不均衡分布可导致疼痛。如果出现病理性骨折，疼痛会进一步加剧。白介素1和6、核因子кB受体激活因子配体（Receptor-Activated Nuclear Factor Kappa-B Ligand，RANK-L）和其他因子可激活破骨细胞，改变破骨和成骨细胞活性的平衡，并导致骨再吸收，这又可促进肿瘤进一步膨胀生长；破骨细胞本身也可以导致局部酸性环境，损害外周神经末梢。

在外周游离神经末梢Aβ和C纤维上的特定感受器可转化有害化学和机械刺激成为电信号，Aβ纤维传导定位良好的锐痛，而弥漫性钝痛则由C纤维传导。化学转化主要由瞬时感受器电位香草酸（Transient Receptor Potential Vanilloid，TRPV）和酸敏感离子通道（Acid-Sensing Ion Channel，ASIC）家族参与，但机械转化的机制还是很不明确的。TRPV受体是非特定跨膜阳离子通道，其可由温度和化学改变激活；ASIC通道也是阳离子通道，其可由质子激活。这两个通道都允许Na ⁺和Ca ²⁺跨膜流动，一旦电压阈值达到，激发去极化即可产生一个动作电位。

感觉神经末梢产生的电信号传导至脊髓背角层面Ⅰ和Ⅱ（Aβ和C）和Ⅴ（仅Aβ），经过它的调节（或兴奋或抑制），再经脊髓丘脑索和脊髓侧索投射到丘脑和其他脊髓上行结构，最终在大脑皮层产生痛觉。脊髓丘脑索通路终止在丘脑，再由丘脑传送到感觉中枢，最终形成了具体的疼痛觉（包括疼痛的位置、疼痛的性质等）；脊髓侧索通道与腹内侧下丘脑、岛叶、杏仁核、前扣带和内侧前额叶皮质之间有连接，在这里主要形成了疼痛体验的认知-情感部分，传递“不愉快”和其他情绪体验。脊髓侧索通路还在促进对疼痛的自主反应、调节下行抑制和促进神经元在脊髓背角水平调节伤害感受通信量起到重要作用。

重塑是神经系统对损伤造成功能障碍的一种反应。它可能是疼痛体验中一些特殊症状的病理生理原因。这些症状包括对有害刺激的感受野扩大，疼痛感受的强度增强（疼痛过敏）；对正常无害的刺激产生疼痛的感觉（痛觉超敏）；以及在没有外部的疼痛刺激下产生自发性疼痛。