第二部分　临床生殖内分泌学

性发育异常（disorders of sex development，DSD），亦称为性分化异常，是一类先天性异常，该疾病表现为性染色体、性腺或性激素性别不典型，发生率约为新生儿的1/1000。正常的性分化发育既是一个有序的过程，涉及受精时合子内染色体（遗传）性别的成功确立，由遗传性别确立的性腺性别，由性腺性别分泌性激素并通过受体调控的生殖器官及表型性别；也是一个动态的过程，需要多个基因、蛋白质、信号分子、旁分泌因子和内分泌刺激的正确、适时的相互作用。任何一步出现异常，即可形成性发育异常。

近年来，随着有关性分化和发育的生理、病理生理以及分子生物学的研究深入，人们对性发育异常的认识有了很大的进展，也对性发育异常的某些原因有了进一步的认识。但性发育异常的许多病因仍然不是十分清楚。错误地确定性别，对这类患者及其家属，除延误器质性病变诊断外，在患者精神上亦有莫大的痛苦和严重的创伤。因此，正确诊断和处理这组性发育异常的病例使他们能过正常人的生活十分重要。

性的分化发育过程是一个非常复杂的过程，包括性确定（sex determination）与性分化（sex differentiation）过程。性确定是指有两性潜能的性腺发育成睾丸或卵巢的过程。性分化是指发育中的性腺正常发挥功能产生肽类激素和甾体激素的过程。男女性腺与内外生殖器的分化与发育是由多种因素决定的，而且有特定的时间性。了解正常的性分化与发育过程将有助于进一步了解性分化与发育异常的临床表现。

决定性别的最根本因素是性染色体，亦称核性别。经过减数分裂的精子和卵母细胞结合后，合子的性染色体为2个X，性腺将发育为卵巢；合子的性染色体为一个X，一个Y，性腺将发育为睾丸。受精后约3周，原始生殖细胞从卵黄囊沿后肠移行至泌尿生殖嵴最后形成性腺。但在形成性腺分化为睾丸或卵巢之前均将经过一段未分化期。

在Y染色体短臂1A1A区有一个结构基因，长度为669个碱基，称为Y染色体性别决定区（sex determining region Y，SRY）。目前认为它是使原始性腺发育为睾丸的睾丸决定因子（testicular determining factor，TDF）的最佳候选基因。SRY编码223个氨基酸的蛋白质，SRY蛋白在睾丸形成前的生殖嵴即有表达，在睾丸中的支持细胞和生殖细胞中表达，并通过其受体起作用。SRY通过调节下游基因的转录而启动男性分化途径或抑制女性分化途径，但其机制尚不清楚。但近年来一些研究发现，SRY并不等同于TDF，SRY阴性的个体可以出现睾丸，而SRY阳性的个体也可表现为发育良好的卵巢，故目前认为SRY基因也只是决定性腺的一个重要调节基因，尚有其他调节因素在进一步研究中。

受精后约44天，睾丸已具有早期生精小管形态。卵巢的分化比睾丸分化晚约5周，若缺乏Y染色体或TDF的作用，未分化性腺将分化为卵巢。胚胎期卵巢的发育不一定需要2个X。在45，X的个体，原始生殖细胞移行至生殖嵴与有丝分裂的过程均正常。正常个体原始生殖细胞周围需有卵泡膜细胞保护。而45，X个体可能缺乏这种保护，卵泡耗损快，到出生时几乎已没有卵泡。

自孕7周起，睾丸生精小管内的支持细胞（Sertoli cells）产生副中肾管抑制因子（mullerian inhibiting factor，MIF），又称为抗米勒管激素（antimullerian hormone，AMH），该激素为一种糖蛋白，分子量约145 000，可抑制副中肾管上皮的增殖从而使副中肾管退化。副中肾管结构对MIF最敏感的时期是在孕9～12周，此时睾丸产生的MIF浓度达峰值。若没有MIF，副中肾管将不退化而发育为输卵管、子宫和阴道上段。睾丸产生的MIF只对同侧副中肾管有效。若患者一侧为睾丸而对侧为条索性腺、卵巢或卵睾，则对侧将有输卵管、子宫和阴道。

胚胎在妊娠后约7周睾丸内出现间质细胞（Leydig cells），约8～9周时开始产生睾酮。中肾管在睾酮的作用下分化为附睾、输精管与精囊。睾酮亦只对同侧中肾管有效。没有睾丸，或睾丸不分泌睾酮，或中肾管对睾酮不敏感，则中肾管将不能分化为附睾、输精管与精囊。

男性外生殖器与前列腺的分化发育依赖于在局部由睾酮经5α-还原酶2转化的双氢睾酮（dihydrotestosterone，DHT）。DHT使生殖结节增大形成阴茎龟头，尿道褶增大融合为阴茎体，生殖隆起增大融合为阴囊，泌尿生殖窦分化为前列腺。若循环睾酮不足，或在外生殖器部位缺乏由睾酮转换为双氢睾酮所需的5α-还原酶2，或由于靶器官的受体异常，导致对雄激素不敏感（完全型或不完全型），则患者虽有睾丸，但可以表现为男性外生殖器不发育或发育不全。当雄激素作用不足时，外生殖器将仅有部分男性化表现，如小阴茎、尿道下裂、阴囊部分融合等，个别可有盲端阴道，而导致外生殖器性别模糊。DHT在70天时起作用，使尿道褶融合而关闭为中缝，74天时尿道沟已完全闭合。在120～140天（18～20周）时外生殖器的分化已全部完成。

女性内外生殖器的发育不需要卵巢或其他激素。即使没有性腺，生殖器也发育为女性。没有MIF的影响，副中肾管将从头向尾形成输卵管、子宫和阴道上段。没有DHT的影响，外生殖器将发育为女性，生殖结节稍增大形成阴蒂，尿道褶发育为小阴唇，生殖隆起发育为大阴唇。泌尿生殖窦形成阴道下段，与上段相通。若婴儿性腺为卵巢或条索样性腺，无论性染色体是什么，出生时外生殖器将为女性（图8-1）。

生殖结节的男性化发生在孕8～10周。若女性胎儿在孕10周前受内源性或外源性雄激素增高的影响，外阴将发生不同程度的男性化表现，如男性阴茎、尿道下裂或阴囊部分融合等。孕10～12周后外生殖器已完成分化，若再受增高的雄激素影响，将仅表现为阴蒂增大。

到达青春发育期，男性在雄激素作用下，面部及身体体毛增多，阴毛达脐下，呈菱形分布，肛周亦多毛，出现痤疮、喉结，嗓音变低，肌肉发达，阴茎及睾丸发育至成人大小，阴囊皱褶增多并有色素沉着。女性在雌激素作用下乳房发育，皮下脂肪堆积（尤其在臀部和大腿），女性外生殖器发育，月经来潮。性激素影响的体型表现，称为表型（phenotype）。

性发育异常既往习惯于按真假两性畸形分类。真假两性畸形的分类法是由于当时的诊断方法有限，只得以性腺病理为基础进行分类。由于近年来对性发育异常的认识有了很大的进展，目前临床所见性发育异常病因种类繁多，真假两性畸形分类已不足以反映目前临床所见的各种类型。临床医师对假两性畸形，尤其是对男性假两性畸形十分困惑，影响诊断与处理。因此需要制订一个更为科学与实用的分类法，作为临床诊断的基础，并指导基础研究的方向和科研途径。国际上目前尚无统一的分类法。

北京协和医院妇产科葛秦生教授等根据多年的临床与基础研究，从上述六种性别中选择了性发育过程中三个最关键的环节：性染色体，性腺与性激素，作为分类的基础，直接将性发育异常疾病按病因分为三大类：

第一类为性染色体异常，包括性染色体数目与结构异常。

第二类为性染色体正常，但性腺发育异常。

第三类为性染色体正常，性腺性质正常，但性激素异常（表8-1）。

这样首次彻底抛开了假两性畸形的混乱概念。至2013年近三十年间，北京协和医院妇科内分泌组共收集了13种临床所见各种性发育异常疾病共计800多例，包括一些以往未诊断的疾病类型，按此方法均可适当地进行分类，在实际应用中证明按此分类是可行的。此分类法条理清楚，简单明了，易于正确诊断和处理，并强调了最终的病因诊断。本分类法虽未包括所有罕见类型，但亦不外乎这三个类型。在实用过程中发现从这一分类能提供科研线索，引导有针对性地进行深入研究。目前这一分类法已在国内外上逐渐得到承认和应用。

目前国外建议将性发育异常分为性染色体DSD、46，XY的DSD（包括男性假两性畸形、XY男性男性化不足）和46，XX的DSD（包括女性假两性畸形、XX女性过度男性化），并且用卵巢或睾丸的DSD取代真两性畸形的名称（见表8-1）。我们认为北京协和医院的分类法更简单、实用、方便（表8-2）。

Turner于1938年首先描述了7例此类患者，该患者临床特征为身矮、颈蹼和幼儿型女性外生殖器，以后亦称此类患者为Turner综合征（Turner's syndrome）。其性腺为条索状，染色体缺一个X。既往曾称此类患者为先天性性腺发育不全，后发现无Y染色体，性腺可发育为卵巢，故又称为先天性卵巢发育不全。现仍多称之为Turner综合征。发生率为新生婴儿的10.7/100 000或女婴的22.2/100 000，占胚胎死亡的6.5%。是一种最为常见的性发育异常。单一的X染色体多数来自母亲，因此失去的X或Y染色体可能由于父亲的精母细胞性染色体不分离所造成。仅0.2%的45，X胎儿达足月，其余的在孕10～15周死亡。

临床特点为身矮、生殖器与第二性征不发育、条索状性腺和一组躯体的发育异常。患者身高一般低于150cm。女性外阴，发育幼稚，有阴道，子宫小。躯体特征为面部多痣、内眦赘皮、耳大位低、腭弓高、后发际低、颈短而宽、颈蹼、胸廓桶状或盾形、乳头间距大、乳房及乳头均不发育、肘外翻、第4或5掌骨或跖骨短、掌纹通关手、下肢淋巴水肿、肾发育畸形和主动脉弓狭窄等，这些特征不一定每个病人都有。多数患者智力发育正常，偶有智力较差。患者寿命与正常人基本相同，除大血管畸形患者平均寿命低于正常人。母亲年龄似与此种发育异常无关。LH和FSH从10～11岁起显著升高，且FSH的升高大于LH的升高。北京协和医院测量骨密度，发现Turner综合征患者骨密度显著低于正常同龄妇女，因此更易出现骨量下降或骨质疏松。

Turner综合征的染色体除45，X外，可有多种嵌合体，如45，X/46，XX、45，X/47，XXX或45，X/46，XX/47，XXX等。临床表现根据嵌合体中哪一种细胞占多数。若正常性染色体占多数，则异常体征较少；反之，若异常染色体占多数，则典型的异常体征亦较多。

Turner综合征亦可由于性染色体结构异常引起，如X染色体长臂等臂Xi（Xq），短臂等臂Xi（Xp），长臂或短臂缺失XXq-、XXp-，形成环形Xxr或易位。实际上仍是部分X染色体的丢失，临床表现与缺失多少有关。缺失少者仍可有残留卵泡而可有月经来潮，但数年后即闭经。

剖腹探查可见女性内生殖器，但较小。性腺为条索状，约2～3cm长，0.5cm宽，在相当于卵巢的部位。显微镜下观察可见条索内有薄的皮质、髓质和门部。皮质内为典型的卵巢间质，细胞呈长波浪式。门部有门细胞与卵巢网。在孕12周前的45，X胚胎有正常数的原始卵泡，至胎儿较大时数量即减少，出生时几乎没有。临床遇到个别患者能怀孕生育，但生育寿命短，易有卵巢早衰，可能与这些患者卵母细胞在胚胎期消耗速度较慢有关。因而了解哪些Turner综合征患者有卵泡能够生育十分重要。分析怀孕病例的染色体为45，X/46，XX的嵌合。当46，XX细胞系占多数时，卵巢能发育且维持正常功能。文献报道45，X个体中的8%和45，X/46，XX个体中的21%可有正常的青春期发育和月经。卵巢无卵泡而缺乏功能时垂体促性腺激素FSH与LH升高。少数Turner综合征患者FSH与LH值在正常范围，通过腹腔镜检查发现此类患者为小卵巢，活体检查显示卵巢内有卵泡。Turner综合征患者若能怀孕，亦多会流产或死产。45，X受精卵不能发育而多发生流产，约占流产中的5.5%～7.5%。

Andrews于1971年提出，性染色体的缺失或嵌合不仅影响性腺与生殖道的发育，也影响Turner综合征患者的躯体特征。若缺少一个X，除性腺不发育外，也有各种躯体异常表现。其中X短臂缺失，亦有Turner综合征的特征，长臂缺失仅表现为条索性腺而无躯体异常。因此认为卵巢与卵母细胞的分化在性染色体上需要两个位点，分别位于X染色体的长臂与短臂。失去任何一点，都将造成性腺发育不全。身高与性腺的发育异常与长臂和短臂均有关系。正常身高长臂短臂都不可缺少，但短臂起决定作用；性腺亦如此，但长臂起主要作用。

除临床特征外，首先需进行染色体核型检查，若染色体为45，X，需有足够数量的细胞以明确是否有嵌合体的存在。若属染色体结构异常，尚需通过分带技术了解缺失或易位的染色体部分。明确诊断后，需要筛查可能伴有的其他并发症，包括心血管异常、甲状腺功能异常、肝肾功能异常等，以便进行相关的治疗和预防。

治疗目的是促进身高，刺激乳房与生殖器发育，防治骨质疏松。

Turner患者最终身高与同龄人相差约20cm，并有种族差异，未经治疗的中国Turner患者平均最终身高为142cm，介于欧洲147cm与日本139cm之间。我国正常成年女性的平均身高在150cm以上，而Turner患者因身矮影响参加学习和从事多个工种，影响正常生活，并在社会上受到歧视，给患者和家属造成严重的困扰。

目前生长激素（GH）治疗效果较为显著。Turner患者是否有生长激素缺乏的问题，目前尚有争议。北京协和医院发现，在Turner患者中，存在GH缺乏的占12.9%，部分缺乏的占35.5%。部分患者也可能存在GH不敏感，因有研究发现一部分患者对标准的GH兴奋试验反应低，尤其是9～20岁的患者明显低于正常，血胰岛素样生长因子-Ⅰ（IGF-Ⅰ）水平也相对较低，且无正常女孩青春期的增高表现，提示患者有部分GH缺乏。但该发现仍无法解释患儿自2～3岁即有生长速度减慢的临床表现。Hochberg报道49例使用生长激素治疗者，并观察1.9～7.5年，与对照组相比平均身高增高5.3cm，明显超过患者本身的生长速度。目前一般认为，当患者身高在生长曲线上低于正常女孩的-2.0SD，尤其是生长速度低于5cm/ y的患者，应考虑给予GH治疗。可以在5～6岁发生生长缺陷严重之前开始治疗，常规剂量（每周0.375mg/kg，分6或7次给）。经及时治疗，最终身高可增长平均10cm（3.9～24.8cm）。通常在生长速度低于2cm/y或骨龄超过15岁后才停止使用生长激素。缺点是价格昂贵，患者需要每天注射，易发生糖耐量受损，可能出现轻度的肢端肥大症。胰岛素值在停止生长激素治疗后可以降低到正常范围。反应的差异与开始治疗的实际年龄、治疗持续的时间、应用生长激素的剂量和频率、雄激素和（或）雌激素的应用、所应用的生长标准和父母的身高等有关。

性激素治疗对促进身高的效果仍有争议。单用雌激素容易引起生长板的早期愈合，从而限制骨的生长，抑制生长潜能。雌激素的应用时间非常关键，一般12岁之前不用，最好在15岁后使用，但对此仍有争议。有研究显示，骨龄在11岁前接受雌激素治疗的女孩比骨龄在11岁后开始接受雌激素治疗的女孩矮。但过于延迟的性幼稚治疗常伴有严重的心理效应。大约在13岁（骨龄＞11岁）时，单独使用低剂量雌激素治疗可引起患者一个短暂的生长突增，而没有不协调的骨成熟进展或最终身高的减少，并可诱导与同龄人相当的第二性征发育，因而消除了由于过于延迟的性成熟而导致的心理伤害和骨矿化缺陷。单用雄激素来促进身高，剂量小时效果不明显，剂量大时虽有效，但副作用大，主要表现为男性化和糖耐量受损等；使用雄激素促进身高，应在患者8岁后再用，一般于11岁左右。在患者骨骺愈合前，为增加身高，北京协和医院以往曾用苯丙酸诺龙25mg肌内注射，每2周1次，连续注射3～6个月，停药6个月，骨骺未愈合可重复治疗，共治疗28例。由于例数少，开始治疗的年龄、时间和药物的剂量不同，难于比较。有8例17岁以上的患者，1例最多增高7.5cm（125.5～143.0cm），2例增高11.0cm，3例增高7.0cm，2例19及20岁患者分别增高4.0cm与2.0cm。近年来，临床上开始使用含有雌、孕、雄三种激素的药物替博龙（利维爱，Livial），利用其雌、雄激素的作用促进Turner综合征患者增长。可从患者9～11岁开始用药，起始剂量要小，隔天或每天1.25mg（半片），并随年龄增加而逐渐加量至每天一片，临床取得较好结果。由于该药物口服方便，价格便宜，并对改善患者的低骨量有帮助，这对经济条件差、无法承担生长激素治疗的患者，是一种价廉、有效的治疗方法。

用雌激素刺激乳房和生殖器发育的效果良好，但需长期使用。一般先促进身高，骨骺愈合后再用雌激素使乳房和生殖器发育。对有子宫的大多数Turner综合征患者应采用雌孕激素周期疗法，并从小剂量开始。可用戊酸雌二醇（补佳乐）1mg/d或结合雌激素（premarin）0.3mg/d，必要时可增加至2mg/d或0.625mg/d，促使乳房发育，该方法很少发生突破性出血。使用雌孕激素周期疗法，有内膜者可能有月经来潮。剂量可根据患者的反应进行调整，长期使用以小剂量雌激素有效为度。

对Turner综合征患者，需要寻找有卵母细胞且可能生育的病人。有生育希望的患者主要包括：45，X/46，XX嵌合型，正常细胞系占多数；垂体促性腺激素水平无明显升高；小卵巢，可能有自动月经。对无卵母细胞患者，可通过供卵行体外受精而怀孕。

此类患者染色体为45，X/46，XY。最初发现此类患者的性腺一侧为发育不全的睾丸，另一侧为条索状性腺，故又称为混合型性腺发育不全（mixed gonadal dysgenesis）。临床特征有Turner综合征的表现，部分患者可有阴蒂增大。

接触更多的病例后发现此类患者性腺可有多样：双侧发育不全的睾丸或卵巢，一侧发育不全的睾丸或卵睾与一侧发育不全的卵巢或条索状性腺。不少病例仅有一种性腺，因而用混合型性腺发育不全似不恰当，此类患者唯一的共同点是染色体为45，X/46，XY，因而命名为XO/XY性腺发育不全，国际上亦延用这一名称。个别卵巢病理显示有原始卵泡，保留卵巢对此类患者亦十分重要。条索状性腺病理检查尚难区分是发育不全的卵巢或睾丸。对XO/XY性腺发育不全的逐步认识启发我们对性腺进行染色体检查，以明确条索状性腺是发育不全的卵巢或睾丸。内外生殖器的发育需根据性腺的发育程度决定。性腺不发育侧，副中肾管系统发育；有功能的睾丸侧，中肾管将发育。若睾丸发育不全，该侧可有部分中肾管与副中肾管两个系统的内生殖器。外生殖器的发育主要根据患者所分泌的睾酮水平，睾酮不足时将出现外生殖器模糊。据统计，此类患者25%表现为女性外阴，59%表现为外生殖器模糊，16%表现为正常男性外生殖器。成年后男性化的程度决定于睾丸内Leydig细胞的多少和分泌的睾酮水平。

凡有Y染色体而性腺发育不全者，性腺发生肿瘤的可能性较大。北京协和医院（1993年）9例XO/XY患者中已有3例发生肿瘤；文献报道XO/ XY性腺发育不全者肿瘤的发生率为10%～20%，此类患者容易发生性母细胞瘤，有时已成较大的肿瘤，约1/5在条索状性腺切片检查时发现，有时为双侧性，有时可合并生殖细胞瘤、内胚窦瘤、胚胎性癌或绒癌等恶性肿瘤。性母细胞瘤本身恶性程度低，转移少。为预防肿瘤，若患者按女性生活，预防青春期后出现男性化，应在青春期前切除发育不全睾丸。

可分为XX与XY单纯性腺发育不全，其中又以前者为最多见，后者亦称为Swyer综合征。这两类性腺发育不全的临床表现极为相似，唯一重要区别是性染色体不同，因而处理亦完全不同。

XY单纯性腺发育不全患者在胚胎早期睾丸不发育，未分泌睾酮和MIF，因此中肾管缺乏睾酮刺激，未能向男性发育，副中肾管未被MIF抑制而发育为输卵管、子宫与阴道上段，外生殖器未受雄激素影响而发育为女性外阴。其临床特点为正常的女性内外生殖器官，但发育不良，双侧为条索状性腺，染色体为46，XY。此类患者出生后均按女性生活，常因青春期乳房不发育或原发闭经而就诊。患者的生长和智力正常，但部分患者体型类去睾者，上肢长，指距大于身高。原发闭经，青春期无女性第二性征的发育，阴、腋毛无或稀少，乳房不发育。内外生殖器发育幼稚，有输卵管、子宫与阴道。用人工周期可来月经。成年后的血清促性腺激素水平升高，雌、雄激素水平均低下。由于自幼缺乏性激素，此类患者的骨密度显著低于正常。此类患者的双侧条索状性腺在组织学上表现为纤维性结缔组织，有时类似于波状的卵巢间质，但无卵泡。

XX单纯性腺发育不全患者的临床表现与XY单纯性腺发育不全基本相同。表现型为女性，身高正常，类去睾体型，原发闭经，神经性耳聋发生率稍高。乳房及第二性征不发育，内外生殖器表现为发育不良的女性，有输卵管、子宫与阴道。用人工周期可以来月经。性腺条索状，但染色体为46，XX，区别于XY类型。此类患者出生后也均按女性生活，因青春期乳房不发育或原发闭经而就诊。成年时血清雌激素水平低下，促性腺激素水平升高。

发育不良或位置异常的睾丸易于发生肿瘤。在XY单纯性腺发育不全患者中，约30%～60%患者发生生殖细胞肿瘤，是性发育异常中最易发生肿瘤的病种。因此对所有的XY单纯性腺发育不全患者应切除条索状性腺以避免肿瘤的发生。肿瘤的类型以生殖细胞瘤（无性细胞瘤和精母细胞瘤）、性母细胞瘤及支持细胞瘤为主，其他恶性肿瘤如内胚窦瘤、胚胎癌和绒癌等均少见。如果存在性母细胞瘤，仅需切除性腺即可。但如有无性细胞瘤或其他恶性肿瘤时，可能需要更彻底的手术。不同于XY单纯性腺发育不全的是，XX单纯性腺发育不全患者的性腺发生肿瘤甚少，不需要预防性切除性腺。

患者到达青春期后，应给予周期性雌-孕激素替代治疗以促进女性第二性征的发育，由于患者无自身雌激素分泌，因而骨骺多不愈合，如长期给予低剂量雌孕激素周期治疗，可能会发生身高异常增高，应根据骨龄和患者对于身高的意愿，适时增减雌激素剂量，维持身高在合理的范围。同时应预防骨质疏松，并可通过供卵和体外胚胎移植（试管婴儿）使单纯性腺发育不全患者成功妊娠。

真两性畸形（true hermaphroditism，TH）患者具有卵巢与睾丸两种性腺组织。性腺可以是单独的卵巢或睾丸，亦可以是卵巢与睾丸在同一侧性腺内，称为卵睾（ovotestis）。真两性畸形中性腺以卵睾为多见。性腺分布多种多样，可以是一侧为卵巢，对侧为睾丸；或双侧均为卵睾；或一侧为卵巢或睾丸，另一侧为卵睾；或一侧为卵睾，另一侧无性腺。

患者生殖器的发育与同侧性腺有关。睾酮与MIF对生殖道的作用都是局部单侧的。若性腺为卵睾，副中肾管多数不被抑制。一般均有子宫，但发育的程度不一。有发育良好的子宫，成年后能来月经；亦有双角或发育不良的子宫。

外生殖器的形态很不一致，有时不易分辨男女。绝大多数患者有阴蒂增大或小阴茎，说明胚胎期受过睾酮的作用，因此2/3患者作为男性生活。一般外生殖器表现为发育不良的男性，有尿道下裂，单侧有阴囊及性腺。若胚胎期雄激素不足，出生时阴茎与阴囊发育不明显，则常作为女性生活。当小孩长大，阴茎发育而引起注意来就诊。约半数性腺在腹股沟内，有时在疝修补术时被发现。

约2/3的真两性畸形成年后乳房发育。有一部分能来月经，亦有男性按月尿血。其他部位的畸形较为少见，无智力低下表现。

真两性畸形染色体多数为46，XX，也可为46， XY（约占12%）或其他各种嵌合，如46，XX/46，XY，45，X/46，XY，46，XX/47，XXY，46，XX/47，XXY/49，XXYYY等。

睾丸的发育需要有Y染色体，但真两性畸形常常没有Y染色体而有睾丸。现多数研究发现，发生真两性畸形可能是由于：①发生了SRY基因的易位（约占2/3）；②常染色体或X染色体发生突变导致缺乏SRY时，发生睾丸分化；③少数可能是由于染色体检查不够详细而漏诊XY嵌合型，真两性畸形发生的根本原因尚在研究之中。

外生殖器有阴茎或阴囊而性染色体为46，XX时，应考虑为真两性畸形。必须通过开腹探查或腹腔镜辨认出卵巢与睾丸两种组织进行诊断，并对性腺进行活检，送病理检查，以明确两种性腺组织的存在。不能只靠外生殖器和性染色体进行诊断。对真两性畸形最后必须通过性腺病理检查有卵巢和睾丸组织才能达到准确诊断。真两性畸形有时不易与45，X/46，XY性腺发育不全和先天性肾上腺皮质增生相鉴别，它们均有类似的外生殖器发育异常。

真两性畸形患者发育不全的睾丸发生恶性肿瘤较为少见，46，XX的肿瘤发生率为4%，46，XY的肿瘤发生率为10%。

手术时应保留与社会性别相同的正常性腺。如为社会男性，应切除卵巢，保留正常的睾丸组织。为了做到准确无误，必要时可对性腺做活检，并送冷冻切片检查。若睾丸部分位于腹腔或腹股沟，应将睾丸固定至阴囊内。若睾丸异常，应予切除。若为卵睾，在切除卵巢组织时，应包括少量睾丸组织。同时切除子宫、输卵管，而无须切除全部阴道。若社会性别为女性，应切除全部睾丸组织，保留正常的卵巢组织。发育不正常的子宫应考虑修补，不能矫正的或没有阴道相通的子宫应予切除。

外生殖器的治疗对患者具有重要的生理和心理影响，应予充分重视，外生殖器应根据社会性别考虑适时矫形，以便患者能结婚或生育。北京协和医院曾总结13例真两性畸形按女性生活的病例，患者在切除睾丸保留卵巢后，3例结婚，2例已生育，其余尚未到结婚年龄。

雄激素分泌过多最常见的原因是酶的缺乏。肾上腺皮质在合成类固醇激素的过程中缺乏21或11β-羟化酶而使皮质醇的合成减少，引起ACTH分泌增加。过度分泌的ACTH刺激肾上腺皮质的束状带增生，产生过量的11-去氧皮质酮和11-去氧皮质醇的前体物质或者皮质酮和皮质醇的前体物质，这些前体中的一部分则通过17α-羟化酶/17，20-裂解酶转而进入雄激素合成途径，进而产生过多的雄激素，在女性患者中造成女性男性化，在男性患者中表现为男性假性性早熟。女性患者染色体为46，XX，性腺为卵巢，内生殖器有输卵管和子宫，但外生殖器可有不同程度的男性化，轻者仅阴蒂稍增大，严重者可有男性发育的外生殖器，但阴囊内无睾丸。此征属常染色体隐性遗传病，其杂合子携带者在ACTH兴奋下血浆17α-OHP水平通常有轻度升高。

三类肾上腺类固醇均以胆固醇为合成原料。主要的糖皮质激素皮质醇从17α-羟孕酮合成，主要的盐皮质激素醛固酮从孕酮合成，主要的性激素从17α-羟孕酮合成（图8-2）。

皮质醇对下丘脑与垂体起负反馈作用，调节CRH和ACTH的分泌。当酶缺乏时减少了皮质醇的合成，解除了对ACTH的抑制。ACTH分泌增加反过来又刺激肾上腺皮质增生，造成该酶缺乏之前的代谢物质的积累。21或11β-羟化酶缺乏时，雄激素合成分泌增多，造成女性男性化或男性性早熟。多数21-羟化酶缺乏患者在出生～5岁间发病，但亦有报道在青春期来月经后发病的，称为迟发性肾上腺皮质增生。此类患者于月经初潮后不久或1～8年后开始出现月经稀、多毛及痤疮。约2～3年后出现阴蒂增大与音低。化验与抑制试验均符合先天性肾上腺皮质增生的诊断。先天性与迟发性肾上腺皮质增生的区别，在于后者生殖器畸形不明显，而且较为少见。临床需注意与多囊卵巢综合征鉴别。

先天性肾上腺皮质增生以21-羟化酶缺乏最为常见，约占95%以上。男女两性发病率相同，约占新生儿的1/10 000。同胞中可有发病者，且均为相同酶的缺乏。其病理特征为：①皮质醇分泌缺乏；②皮质醇21-碳类固醇前体增多；③肾素和血管紧张素分泌增加；④雄激素分泌增加。

21-羟化酶基因位于第6号染色体短臂上（6p21）。21-羟化酶缺乏可分为轻重两类，轻者亦称为单纯男性化型，重者除男性化外尚有失盐表现。

1）21-羟化酶缺乏导致的女性男性化在胚胎8～12周开始，因此女性患者出生时其外生殖器有不同程度的男性化表现。

2）生长快，骨骺愈合早：儿童期，患者一般在小于4岁的一个时期出现生长快，平均身高比同龄儿大1～4岁。因此，一个4～5岁患者可达8～9岁的身高，而其骨龄可达10～11岁。骨骺愈合早，骨龄大于实际年龄，最后的身高比正常同龄者矮，未治疗的患者身高一般在140～150cm。

3）抵抗力差：由于皮质醇分泌减少，应激能力差，易感冒发热等。

4）女性患者男性第二性征发育早：如阴毛、腋毛、胡须、毳毛、喉结、音低、痤疮等在儿童期即出现。肌肉发达，体力较同龄者强。乳房不发育。

21-羟化酶缺乏重型患者除男性化表现外，尚有失盐的表现，约占患者的1/2～1/3。新生儿一般在出生后2个月内出现呕吐、脱水、不进食、体重下降、或伴有休克。血钾高，钠与氯低，尿素氮浓度增高。女性若出现外生殖器男性化及失盐，应考虑为严重的21-羟化酶缺乏。Quazi根据Prader的分型，分析Ⅰ、Ⅱ型中有92%患者无失盐表现，Ⅲ、Ⅳ型中有80%患者有失盐表现。

21-羟化酶缺乏与失盐的关系尚不清楚。目前认为，在失盐型患者中，由于21-羟化酶的完全缺乏，肾素活性的增加不能引起醛固酮的增加而导致早期的失盐危象。

临床上若婴儿有外生殖器畸形、高血压或呕吐、脱水、失盐等表现，应考虑有先天性肾上腺皮质增生的可能。成年女性原发闭经，或偶有继发闭经而有男性化表现者，亦应考虑先天性肾上腺皮质增生（congenital adrenal cortical hyperplasia，CAH）的可能性。应注意了解有无家族史。

21-羟化酶缺乏时，血内17-羟孕酮和雄烯二酮显著增多，它在尿中的代谢产物为孕三醇。近年来主要用血17α-羟孕酮与睾酮水平进行诊断，若水平高应进一步进行地塞米松抑制试验。采用五日法中剂量地塞米松抑制试验。口服地塞米松0.75mg每6小时×5天，于服药前和服药时1、3、5天8AM抽血测血清17α-羟孕酮；服药前和服药5天后8AM抽血测血清睾酮水平。一般正常人血清17α-羟孕酮基础水平＜2ng/ml（相当于6.06nmol/L）。先天性肾上腺皮质增生21-羟化酶缺乏时血清17α-羟孕酮基础可高达10～1000ng/ ml（30.3～3030nmol/L）。抑制试验后可降至正常范围。而分泌雄激素的肿瘤不被抑制。

先天性肾上腺皮质增生单纯男性化与高血压型患者通过补充足量肾上腺皮质激素以抑制CRH-ACTH的分泌，从而抑制肾上腺产生过多的雄激素，纠正电解质平衡紊乱并阻止骨骺过早愈合。前两者疗效较满意，后者不易达到正常水平。

临床常用醋酸可的松、氢化可的松、泼尼松、泼尼松龙、地塞米松或合并使用上述药物治疗。开始用大剂量5～7天，与抑制试验相仿，以迅速抑制ACTH而减少肾上腺的分泌。然后减至最小的维持剂量以保持血17α-羟孕酮在正常范围。一般在抑制试验后即开始逐渐减量，最后达到维持计量，维持计量因人而异。绝大多数4岁以内患者每天用醋酸可的松12.5～25mg，5～10岁患者每天用25～37.5mg，10岁以上患者每天用37.5mg。一天量分2～3次口服，最好40%的剂量在早上服。如遇感染、外伤、手术等应激时，需增加激素剂量1～3倍。开始时每月测一次血17α-羟孕酮协助调整剂量，稳定后可3～6个月复查。女性患者需终生服药，一旦停药，男性化表现将反复。

疗效与开始治疗的时间有密切关系，若患者在2岁以内诊断而开始治疗，就能较好地控制阴蒂继续增大与其他男性化的发展，可抑制骨骺过早愈合而避免造成身材较矮，但一般也不能完全达到正常成人的身高。11岁时开始治疗，骨骺已愈合，身材不易增高。治疗时间长一些，增大的阴蒂可明显缩小。有些男性化体征如音低、喉结等通过治疗后改进不明显。肾上腺的发育，若在2岁前早治疗者，男性为10.5岁，女性为8.5岁开始；晚治疗者，男性为3岁，女性为1～4岁开始。女性早治疗者，月经初潮平均年龄为12岁；晚治疗者，均在治疗后才开始来月经。一般治疗1～3个月即开始来月经。初潮后乳房开始发育。婚后亦能妊娠，但易在3～4个月时自然流产。在调节泼尼松剂量时发现一例大剂量泼尼松能诱导排卵，而减量时基础体温即为单相，启发我们调节泼尼松剂量，对需要怀孕的妇女可以诱导排卵及妊娠，妊娠期应继续服药。通常用长效糖皮质激素调整月经周期，提高生育能力；但地塞米松可以透过胎盘抑制胎儿肾上腺功能，因此妊娠期间不应使用地塞米松，除非胎儿有罹患CAH的危险（即父亲是携带者），有必要抑制其肾上腺功能。

高血压型患者用肾上腺皮质激素治疗后多数血压下降，亦有治疗不满意的。

少数患者在服用激素期间，有头晕及易兴奋的反应，但在坚持服药1个月左右即自然消失。

失盐型患者可经及时正确诊断和抢救而挽救生命，否则多数3个月内死亡。治疗需静脉滴注氢化可的松25～100mg/d与生理盐水含盐2～5g/d。待呕吐停止，脱水纠正，可逐渐减量及改为口服至维持量。有时需用醋酸去氧皮质酮（DOCA）以纠正脱水与低钠。此类患者一般在内科或内分泌科治疗。

女性外生殖器畸形需手术整形治疗。整形手术需缩小增大的阴蒂，扩大融合的会阴。既往行单纯阴蒂切除术。因阴蒂为性敏感器官，切除阴蒂对患者的生活质量将带来很大影响，应予保留。单纯阴蒂整形可在儿童期进行，过早手术危险性大，手术时需加大皮质激素用量，但早手术对患者心理创伤较少。阴道矫形手术应在患者发育后进行。外生殖器属Ⅳ、Ⅴ型而已按男性生活者，成年后不易改变性别，可行阴茎成形术，切除女性内生殖器官。

若母亲于孕期因先兆流产或其他原因服用合成孕激素类药物，如炔诺酮、异炔诺酮或睾酮等，可造成女性胎儿外生殖器男性化。北京协和医院报道1例患者社会性别男性，自幼发现阴茎短小，阴囊融合，囊内无性腺，探查有子宫和阴道，染色体为46，XX，该患者系母亲想生男孩而在孕40天～4个月期间服用甲基睾酮10～15mg/d，共约1000～1500mg。造成患者外生殖器男性化。Wilkins收集101例非肾上腺类女性男性化病例，70例为患者母亲在孕期用一种口服合成孕激素，15例用睾酮或其他类雄激素。患者生殖器男性化的程度与其母亲在孕期的用药时间、剂量和持续时间与用药种类有关。生殖隆起的融合与用药的时间有关，在孕12周前用药可出现阴囊融合；阴蒂增大与用药持续时间有关，一般阴蒂增大需用药一段时间。Wilkins报道发生女性男性化的用量：乙炔睾酮为20～250mg/d，炔诺酮为10～40mg/d。合并用雌激素并不能对抗雄激素的作用。黄体酮与孕期体内黄体酮相同，不影响外生殖器。乙炔睾酮影响较轻，炔诺酮较强。孕早期应避免用合成孕激素类或雄激素类药物。

17α-羟化酶存在于肾上腺和性腺。此酶缺乏时17α-羟化作用受阻，肾上腺合成皮质醇、睾酮和雌二醇及其他相应的代谢产物明显减少。

皮质醇低时ACTH增多，不需17α-羟化酶参与生物合成的激素均明显升高，如11-去氧皮质酮、皮质酮和18-羟皮质酮，它们均有保钠排钾的作用。此酶基因现定位于10号染色体，是一种常染色体隐性遗传。

患者因缺乏性激素，外生殖器为女性并按女性生活。

性腺内缺乏17α-羟化酶时性激素合成受阻。男性患者睾酮、脱氢表雄酮和雄烯二酮合成受阻。外生殖器为女性幼稚型，性腺为发育不全的睾丸，性腺可位于盆腔、腹股沟或阴唇，因胚胎期MIF分泌正常，无子宫与输卵管，阴道呈盲端。女性患者雌激素合成受阻，卵巢发育不全，外生殖器发育幼稚，第二性征不发育。

由于缺乏雌激素的抑制，患者骨骺愈合晚，身材偏高。伴随高血压和低血钾，变异程度较大，抵抗力低，易感冒发热。

有时17α-羟化酶并非完全缺乏，临床表现将不典型。持续性高孕酮与反复发作的卵巢囊肿是46，XX患者部分性17α-羟化酶缺乏的2个特异性临床表现。

临床遇到有高血压、低血钾及原发闭经、性激素低下、第二性征不发育的患者应考虑17α-羟化酶缺乏的可能，并需进一步证实。表现为FSH和LH增高，皮质醇水平低下，ACTH刺激试验反应不良。17α-羟化酶缺乏，其前体物质孕酮和孕烯醇酮及代谢产物孕二醇均增多。醛固酮与肾素降低。骨龄落后，骨密度低。

17α-羟化酶缺乏、性染色体为46，XY者应注意与单纯性性腺发育不全及完全型雄激素不敏感综合征相鉴别，也应注意与其他原因引起的高血压和低血钾鉴别，如使用利尿药、肾动脉狭窄、恶性高血压、失钾性肾炎、11β-羟化酶缺乏等。仅17α-羟化酶缺乏者常合并有生殖器发育异常，因此不难鉴别。

对46，XY的17α-羟化酶缺乏患者需切除发育不全的睾丸，以防治肿瘤的发生；46，XX的患者不需手术。内科治疗需用糖皮质激素替代治疗，如地塞米松和泼尼松等，用药后患者血压下降，血钾上升。用药方法同21-羟化酶缺乏。到达青春期后需行雌激素替代治疗，以促进女性第二性征的发育，并防治骨质疏松。对于阴道发育较差的患者，必要时需在婚前行阴道扩张术以提高患者生活质量。部分性17α-羟化酶缺乏症的46，XY患者，若外生殖器模糊需行外阴整形术；对于46，XX同时合并卵巢囊肿的患者，由于本身引起卵巢囊肿的机制未能解除，术后卵巢囊肿易反复形成，目前对这类患者进行口服避孕药治疗即可有效控制病情，还有报道发现部分患者在药物治疗后其卵巢囊肿缩小。故目前倾向于仅在发生卵巢囊肿破裂或者扭转的急症情况下进行手术治疗。

雄激素不敏感综合征（androgen insensitivity syndrome，AIS）在临床较为常见，占原发闭经的6%～10%，发病率为出生男孩的1/64 000～1/20 000。染色体为46，XY。AIS患者中由于雄激素的正常效应全部或部分丧失而导致多种临床表现，可从完全的女性表型到仅有男性化不足或不育的男性表型。雄激素不敏感综合征是一种性连锁隐性遗传疾病。目前认为AIS与雄激素受体的异常密切相关。

1981年，Migeon等通过体细胞杂交实验，将雄激素受体基因定位于X染色体（Xp11-Xq13）上；1988年，Chang和Lubahn等最先克隆出编码雄激素受体蛋白的cDNA，并将雄激素受体基因定位于X染色体长臂上，即着丝粒与q13之间（Xq11-12区），并很快报告了雄激素受体基因的全部核苷酸序列。

Prader等人在1976年根据患者有无男性化表现，将AIS患者分为无男性化表现的完全型（complete AIS，CAIS）和有男性化表现的不完全型（incomplete AIS，IAIS）两大类。

自幼均按女性生活，在婴幼儿期个别患者可因大阴唇或腹股沟包块而就诊，行疝修补术时发现疝内容物为睾丸。成年后临床表现较为一致，原发闭经，女性体态，青春期乳房发育但乳头发育差，阴毛、腋毛无或稀少，女性外阴，大小阴唇发育较差，阴道呈盲端，无宫颈和子宫，人工周期无月经。性腺可位于大阴唇、腹股沟或腹腔内。患者常因原发闭经或大阴唇、腹股沟包块就诊。在胚胎期，AIS患者睾丸间质细胞分泌的睾酮由于雄激素受体异常而不能刺激午菲管发育形成男性内生殖器，双氢睾酮对泌尿生殖窦和外生殖器不起作用而导致分化成阴道下段与女性外阴。睾丸支持细胞能分泌正常MIF，米勒管被抑制而没有输卵管、子宫、宫颈和阴道上段。到达青春期后，由于完全缺乏雄激素的抑制，少量的雌激素即可导致乳房发育与女性体态。研究发现AIS患者对雌激素的敏感性是正常男性的10倍。

此类患者的临床表现范围变化极大。与完全型的主要区别在于患者有不同程度的男性化，包括增大的阴蒂和阴唇的部分融合，青春期有阴毛、腋毛发育。Reifenstein于1947年报告一种X-连锁的家族性疾病，主要表现为会阴阴囊型尿道下裂，乳房不发育和不育，现发现也是因雄激素受体缺陷所引起的。Aimen等于1979年报告，在男性表型正常而仅有原发不育和无精或少精症的患者中也发现有雄激素受体的异常。

正常男性中，睾丸的间质细胞受垂体LH的刺激分泌睾酮；睾酮反过来又对LH的分泌起负反馈调节作用，下丘脑和垂体有丰富的雄激素受体。青春期前AIS患者通常有与其年龄相符的LH和睾酮水平，新生儿与幼儿的情况类似，但正常男婴在出生第6周时出现的LH和睾酮高峰在AIS患儿中不出现。青春期后睾丸分泌睾酮增加，由于雄激素受体缺陷，导致睾酮对下丘脑-垂体系统的负反馈不足，使AIS患者的LH水平高于正常男性；FSH的分泌水平与正常男性相同或升高。升高的LH又刺激睾丸分泌更多的睾酮和雌激素。雌激素主要来自睾丸，少量是由雄烯二酮和睾酮在外周组织中经芳香化作用转化而来，由于升高的LH增加对间质细胞的刺激，患者雌激素的产量约为正常男性的2倍。因而青春期后AIS的睾酮和雌激素处在正常高限或升高。hCG刺激后，有血睾酮和DHT的正常增加。

发育不全或位置异常的睾丸容易发生肿瘤已成为共识。1981年，Scully总结AIS睾丸发生肿瘤的危险性为6%～9%。AIS患者发生的肿瘤可分为生殖细胞肿瘤和非生殖细胞肿瘤两大类。生殖细胞肿瘤恶性程度较低，如原位癌，偶尔为精原细胞瘤。生殖细胞肿瘤恶变的危险随年龄增加而增加，Manuel等报道20岁时恶变率为3%～5%，50岁时可达30%。非生殖细胞肿瘤包括支持细胞和间质细胞肿瘤，最常见的是腺瘤，其中支持细胞腺瘤最为常见。Taylor报道19例AIS中2例（10.5%）为恶性肿瘤，其中1例为精原细胞瘤，含有畸胎瘤成分，另1例为胚胎癌，此2例性腺均位于腹腔内。北京协和医院资料显示29例AIS患者中，2例为多发性支持-间质细胞瘤，1例为微小支持细胞瘤，1例为精原细胞瘤，肿瘤的发生率为13.8%。

需注意应把CAIS与46，XY单纯性腺发育不全和17α-羟化酶缺乏鉴别。IAIS临床表现变化范围极广，目前发现某些AIS亦有睾酮低下的问题，所以应当注意与各种雄激素作用不全的疾病鉴别，包括5α-还原酶缺乏、间质细胞发育不全和各种影响睾酮合成的酶的缺乏等疾病。对于一个46，XY患者，使用hCG刺激后血睾酮和双氢睾酮的正常增加，是诊断AIS的必要条件。

此类患者可结婚，但不能生育。对于手术的方式，在CAIS中，因其女性化程度高，无男性化表现，只需切除双侧性腺与疝修补术即可按女性生活。IAIS患者需根据外生殖器畸形的程度决定性别的选择。按女性生活的IAIS患者需切除双侧性腺，必要时行外阴整形或阴道成形术。按男性生活的IAIS患者则需行隐睾纠正和外生殖器整形。Migeon等提出，如果IAIS的诊断是基于分子水平的，因多数患者对常规剂量的雄激素反应不良，建议患者按女性抚养，并行性腺切除和外阴整形，较按男性生活更为适宜。但对有些IAIS，尤其是那些雄激素受体结合质量异常但对人工合成的雄激素类似药物有反应的（雄激素受体结合选择性异常），在超生理剂量或改变雄激素类型后，雄激素效应将可达到正常男性水平，Grino等认为这类患者在新生儿和青春期给予治疗仍可按男性生活。

AIS诊断明确后，患者如按女性生活，为预防性腺发生恶变，行性腺切除已被广泛接受，但对于手术的时机仍有争议。Manuel等用计算机分析，AIS患者青春期前发生肿瘤的危险性为3.6%，因而建议25岁后切除性腺，以便女性第二性征更好地发育。然而，也有部分作者提出尽早发现AIS，尽早手术切除性腺。因为在AIS患者中，最早可在2个月的新生儿中发现有原位癌，且在青春期即有浸润性精原细胞瘤的报告。尽早切除性腺，其优点在于既可以防止或减少患者的心理损伤，又消除了患者不遵医嘱不定期随诊的危险性，从而避免恶性变的可能性。我们现在建议AIS在诊断明确后，手术的时机和方式应根据患者的社会性别、AIS的类型、睾丸的部位和外生殖器畸形的程度决定。