着床（implantation）是指胚胎经过与子宫内膜相互作用最终在子宫内膜植入的过程。这个过程十分复杂，包括受精卵的生长发育、卵裂，胚泡的形成和脱透明带，子宫内膜容受性（endometrial receptivity）的建立，胚泡在子宫内膜的定位、黏附、入侵等环节。着床的必要条件是胚泡脱去透明带，子宫内膜由非容受态转换到容受态，而且胚胎和子宫内膜的发展要同步化。着床过程中发生一系列分子事件，通过胚胎和子宫内膜间的分子对话，信号转导，最终启动着床。不同物种受精卵着床前历经的时间有所不同，人类受精卵历经7天的发育才最终着床，小鼠需4天，大鼠需5天。

胚泡着床是妊娠的第一步，也是妊娠成功的关键。任何受精卵必须在子宫内膜植入，才能从母体获取营养物质，逐渐发育、分化、生长，并通过胎盘排泄代谢产物，最终成为一个机体。人类胚胎在历经发育、卵裂、脱透明带等一系列变化后，约1/2以上胚胎不能在子宫内膜着床，其结果是惨遭淘汰。因此，着床是生殖过程的重要环节。

卵子受精后，在输卵管蠕动、输卵管液流动、纤毛摆动等因素作用下，由输卵管壶腹部向子宫腔内运行，历时3～4天后到达子宫腔，在宫腔内游离2～3天，并形成胚泡、脱透明带，受精后第6～8天胚泡开始定位、黏附、入侵，到第10～12天完成植入（图4-8）。

生育期妇女的月经周期一般为28～30天，子宫内膜只有在特定的时期对胚胎才具备接受能力。子宫内膜对胚胎的接受能力称为子宫内膜容受性。人子宫内膜在月经周期的第20～24天具备对胚胎的容受性，这个时期被称为子宫内膜“着床窗”（window of implantation）。一旦超过了该时期，子宫内膜的“着床窗”闭合，将拒绝胚胎的植入。

为了建立妊娠，子宫内膜经历了周期性生长和发育。子宫内膜容受性建立的机制仍然是一个悬而未解的生物学之谜。现有的研究表明，在子宫内膜容受性建立过程中，子宫内膜的组织形态发生了特异变化，许多分子参与子宫内膜容受性形成的调节。

在每个有排卵的月经周期中，子宫内膜都要为接受孕卵植入作准备。子宫内膜在卵巢激素的调节下，从增殖期到分泌期经历了一系列的形态变化，着床窗开放期的变化最为明显。着床期子宫内膜的变化主要是细胞的增殖、分泌活动的出现和血液供应的增加。

排卵以前，子宫内膜处于增殖期，排卵后子宫内膜转化为分泌期。分泌期分为分泌早期（第15～19天）、分泌中期（20～24天）和分泌晚期（25～30天）。分泌中期是子宫内膜具备最大容受性的阶段，其组织形态学发生了巨大变化，其特点是：

腺上皮细胞有丝分裂停止，内膜腺体增长弯曲达到最大程度，腺腔直径几乎增加一倍，腺体分泌功能达到顶峰。超微结构出现了三个特点：巨大线粒体、糖原沉积和核通道系统的形成。

主要变化是胞饮突（pinopodes）的形成，胞饮突出现在分泌期的第6天，持续48～72小时。胞饮突的出现与子宫内膜着床开放期的出现一致。孕激素刺激胞饮突的出现，但是雌激素抑制胞饮突的出现。

间质细胞由成纤维细胞和白细胞两种细胞群组成。从分泌中期开始，成纤维细胞就在孕激素的作用下转化为假蜕膜细胞。假蜕膜细胞肥大，细胞核大而浓染；间质水肿明显。

在围着床期，间质内的螺旋动脉扩张达到最大程度，血供丰富。着床部位的间质血管通透性增加，这主要是局部前列腺素作用的结果。另外，促肾上腺激素释放激素（corticotropin releasing hormone，CRH）也是潜在的血管扩张因子，其在着床部位的表达远高于非着床部位。胚胎因子刺激内膜上皮细胞产生前列腺素E（prostaglandin E，PGE）和前列腺素F（PGF），PGE和PGF可诱导间质细胞合成CRH。

大部分细胞外基质是由成纤维细胞合成，部分由上皮细胞产生。增生期主要的间质成分为纤连蛋白（fibronectin，Fn）、vitronectin、Ⅲ、Ⅴ、Ⅵ型胶原（collagen）；在着床期，胶原纤维松散分布，细胞基质黏性下降，解聚物质丰富。间质细胞上Ⅵ型胶原进行性丢失，导致间质水肿。细胞外基质的变化给胚泡入侵、细胞迁移、胎盘形成及胎儿生长提供稳定的构架。

“着床窗”阶段的子宫内膜的腔上皮的变化非常明显而且有特异性。腔上皮的一个特征性改变是胞饮突的形成，扫描电镜下可见子宫内膜腔上皮细胞顶质膜上形成庞大的胞质外突起，形似蘑菇。成熟的胞饮突出现在月经周期的第20天，持续48小时左右。由于胞饮突的出现时间正是胚泡与子宫内膜黏附并开始植入的时间，与子宫内膜最大容受性出现的时间一致，因此目前它已被认为是子宫内膜容受性的形态学标志。人子宫内膜腔上皮由纤毛细胞和具有微绒毛的无纤毛细胞组成，两者比例为1∶20～1∶30，纤毛细胞的结构和超微结构在整个分泌期稳定。

无纤毛细胞在分泌期变化很大，分泌早期无纤毛细胞开始隆起，微绒毛呈丛，分布于顶端中心区。随着月经周期的进展，微绒毛均匀分布在整个细胞表面，细胞逐渐突向宫腔。大约在正常月经周期的第17天，微绒毛分布在顶峰，长而密；第18天，微绒毛顶端水肿，细胞进一步向宫腔突出；第19天，微绒毛缩短，数量减少并相互融合，整个细胞顶端形成平滑、细长的膜突起，膜表面呈现鹅卵石外观；第20天，微绒毛消失，膜突出明显，表面出现皱褶，形如蘑菇，即为发育成熟的胞饮突；第21天膜突起开始减退、皱缩，顶端重新出现微绒毛，细胞体积增大，此为退化的胞饮突；第22天胞饮突已大部分消失；第23天，细胞体积进一步增大，细胞表面变成圆屋顶样，被覆着粗短的微绒毛。胞饮突的出现与卵巢激素的周期有关，由于每个妇女月经周期存在差异，因此胞饮突出现的时间差异可达5天左右。胞饮突的作用可能是直接或间接提高子宫内膜对胚胎的黏附性。

子宫内膜上皮细胞胞质膜是着床时胚胎细胞和母体细胞首先接触的场所。在着床和早孕期，上皮细胞胞质膜顶部的胚胎接触面在形态和生化水平经历了一系列变化，这种变化被称为着床期的“胞质膜转化”（plasma membrane transformation）。“胞质膜转化”不仅指组成细胞骨架元素的改变，还特指膜相关骨架的改变，涉及蛋白密度和种类的增加、细胞表面电荷的减少、新碳水化合物及抗原决定簇的表达等。胞质膜转换的主要功能是在着床期表达许多新分子，为胚胎黏附作准备。另外，胞质膜转换还能使新表达的分子及早已存在的分子进行有序的排列，以确保胚胎的识别。

围着床期的子宫内膜腺上皮细胞内出现巨大线粒体，糖原沉积丰富，并出现核管道系统。这三种特征性超微结构变化出现在排卵后，是雌、孕激素共同作用的结果。核管道系统在分泌晚期消失。

桥粒是一种多分子黏着连接，直径约0.5μm，在细胞与细胞间的连接中起作用。在围着床期，子宫内膜腔上皮的桥粒连接减少，这可能使细胞间黏附力下降，胚泡细胞易于入侵，从而促进胚泡的着床。

在围着床期，子宫内膜腔上皮顶端侧面紧密连接的分布发生了改变。在着床前，紧密连接由顶端集中分布变成侧面分散分布，这对维持子宫内膜上皮的完整性起一定的作用，保证着床时分子的跨上皮移动，但并不阻碍胚胎的植入。

间隙连接是由6个间隙蛋白（connexin，Cx）亚单位组成的跨膜结构。在人的子宫内膜容受期，间隙连接的表达极少，Cx26在上皮中的表达受抑制，Cx43在基质中的表达也受孕激素抑制。间隙连接在子宫内膜中的表达缺乏是容受性的形态标志之一。

在“着床窗”开放期间，子宫内膜局部发生了巨大的分子变化，这些分子变化调节子宫内膜着床窗的开放和闭合。特异性表达的分子包括细胞因子（cytokines）、生长因子（growth factor）、黏附分子（cell adhesion molecule，CAM）、糖复合物（glycocalyx）等。其中的白介素-1（interleukin-1，IL-1）、白血病抑制因子（leukemia inhibitory factor，LIF）、整合素αvβ3（integrinαvβ3）等分子已经被认为是子宫内膜容受性的重要分子标志，它们在围着床期的表达水平有不同程度的升高，从而调节子宫内膜容受性的建立。随着基因组学技术的发展，人们近年来开始用基因芯片技术筛选子宫内膜容受性形成相关基因，成百上千的差异表达基因被筛出，研究者们试图利用筛选到的差异表达分子作为判断子宫内膜容受性的分子标签（molecular signature）或分子标志（molecular biomarkers）。此外，人们还利用生物信息学方法找到一些调节子宫内膜容受性形成的信号网络。

当胚胎发育到胚泡期并脱去透明带后，在同步发育的、对胚胎已具备容受性的子宫内膜上开始着床，这个过程分为定位、黏附、植入三个顺序发展阶段。见图4-10。从黏附到植入的过程大约从受精后5～6天开始，在第11～12天完成。

受生态、生理和遗传等因素的影响，人类和哺乳动物的胚泡植入方式各不相同。根据胚泡在宫腔的位置和滋养层与子宫内膜接触的程度，将植入分为三种形式：①中央或表面植入型：这种植入方式是胚泡体积长大后充满宫腔一段空间，滋养层大面积与子宫内膜接触，但胚泡不侵入子宫内膜内部。食肉类和部分灵长类动物属于这种类型。②完全侵入植入型：胚泡附着内膜之后侵蚀上皮细胞，然后穿过基底膜钻入内膜基质中。人类、蝙蝠、刺猬和灵长类中的狭鼻猴、猩猩属于这种类型。③偏心植入型：此类胚泡体积较小而宫腔相对较大，胚泡嵌入宫腔一侧上皮陷凹之中，然后上皮消融，胚泡被包埋在基质中。啮齿类多属于此种类型。

受精卵到达宫腔后有1～2天的游离，在黏附之前首先在某个位置靠近内膜，这个过程叫定位（apposition）。定位之后开始进一步黏附直至植入。一般而言，人胚胎在子宫内膜的着床位置大多在子宫后壁或侧壁中部。胚胎选择着床位点的机制尚不清楚。胚胎与子宫内膜之间的相互识别可能是胚胎定位的根本，这种识别主要通过糖复合物与配体的结合介导。

研究表明，在围着床期的子宫内膜和胚泡上存在着大量的糖复合物及配体。糖复合物在子宫内膜的表达除有规律性改变外，还有区域性差别。如兔子宫内膜着床期扁豆凝集素（LCA）、麦芽凝集素（WGA）结合糖蛋白出现阶段性变化，它们的出现与胚泡进入子宫内的时间一致，着床期达顶峰，着床后下降；组化研究表明这种糖复合物主要表达在着床侧；另外，它们的表达量还与胚泡是否存在有关。这说明子宫内膜和胚胎某些特异分子的定点表达与胚泡的定位有关。

最初游离的胚胎靠近子宫内膜可能与两者表面的电荷有关。研究发现，由于子宫内膜上糖基的变化，围着床期子宫内膜的负电荷减少。这增加了内膜对胚胎的吸引力，有利于胚胎靠近内膜。

胚胎具有明显的极性，一般认为人的胚胎是以靠近内细胞团的极端滋养层细胞与子宫内膜相接触，但目前尚无定论。

在胚泡定位后，开始黏附（adhesion）于子宫内膜，子宫内膜和胚泡之间立即出现微绒毛交错现象，滋养层细胞和子宫内膜上皮细胞间形成桥粒和连接复合体等专门附着的结构。扫描电镜观察发现，胚泡黏附在带胞饮突的上皮细胞上。早期胚泡黏附的第一个形态学标志是顶端连接复合体的形成，它位于上皮细胞的顶端侧面交界处，这使胚泡可以足够稳定地穿过相邻的上皮细胞。

黏附过程主要是通过胚胎和内膜表面表达的多种黏附分子及其配体结合介导的。黏附分子包括整合素、E-选择素、trophinin、细胞间黏附分子-1（ICAM-1）、CD44等，在着床期子宫内膜上大量表达。整合素属于跨膜蛋白类黏附分子，它们的配体包括层粘连蛋白（laminin）、纤连蛋白（fibronectin，Fn）、玻连蛋白、胶原蛋白等。整合素介导细胞与细胞、细胞与细胞外基质间的相互作用，促进细胞的迁移、分化和结构变化，整合素-αvβ3、α1β1等周期性地表达在子宫内膜上皮细胞上，在着床期达到峰值。组化研究发现着床部位的Fn远高于非着床部位，有学者形象地把Fn称为胚胎和子宫内膜间黏附的“分子胶”，Fn和配体的结合介导了胚胎在子宫内膜上的黏附过程。研究表明，着床期子宫内膜上整合素的表达缺失会导致不孕。

胚泡附着于子宫内膜表面后，很快侵入（penetration）子宫内膜。滋养层穿入子宫内膜的过程称植入（implantation）。胚泡的植入阶段包括滋养细胞与细胞外基质（extra-cellular matrix，ECM）的黏附、基质降解、内膜蜕膜化、细胞滋养细胞移行等变化。胚泡穿过子宫内膜上皮层时可以使上皮间的桥粒和顶端复合体解离。胚泡植入内膜的形式因种属的不同而不同，人类的胚胎植入属于完全侵入型。

胚泡植入内膜有三种形式：①融合型侵入：胚泡和子宫内膜接触后，滋养层和内膜上皮细胞顶部发生融合，接触面细胞膜消失，上皮细胞失去原有的特性，融合细胞穿过基底膜进入基质。②移位型侵入：简单地讲就是子宫内膜上皮细胞移位让胚泡侵入。滋养细胞入侵后产生溶酶体酶和蛋白水解酶，使内膜上皮细胞变性坏死，最终脱落，从而使滋养细胞经过基底膜钻入基质。而滋养细胞则可吞噬部分脱落的上皮细胞及其碎片。③闯入型侵入：合体滋养细胞的突起插入上皮细胞相邻之间的缝隙，插入部分扩张，一直延伸到基底膜，穿过基底膜挤入基质内。两类细胞均保持完整。

滋养细胞接触子宫内膜后分泌蛋白水解酶，如MMPs，其中MMP-2、MMP-9等与着床密切相关，可消化与其接触的子宫内膜组织，并降解ECM，使内膜形成缺口，胚泡则通过被消化的缺口逐渐植入子宫内膜功能层。

植入使子宫内膜基质成分发生重建，这主要是蜕膜化过程中的基质成分更新所致。在着床前，ECM主要由纤维胶原Ⅰ和Ⅲ、胶原Ⅴ和Ⅵ、Fn等组成。蜕膜化过程中，子宫内膜基质重新构建，胶原基质纤维性下降、消失，蜕膜细胞产生新的基质成分，如层粘连蛋白、Ⅵ型胶原、entactin等，MMPs在此过程中发挥重要作用。在植入过程中，滋养层细胞迅速增殖分化成内、外两层，内层为细胞滋养层细胞（cytotrophoblast），外层为合体滋养层细胞（syncytiotrophoblast），合体细胞与母血直接接触。胚泡完全植入子宫内膜后，缺口由周围增生的上皮细胞修复，植入过程完成。植入过程持续4天左右。经过植入，原来游离的胚胎埋入子宫内膜中，从而取得母体的营养，建立起母子间结构上的联系。

胚泡植入时，在孕酮的作用下，子宫内膜腺体增大、弯曲，腺体中含有大量黏液及糖原。内膜血管充血，结缔组织细胞肥大，这一系列变化称为蜕膜化（decidual response）。此时的子宫内膜称为蜕膜。电镜观察发现，人类蜕膜中有三类不同的细胞，一种是小细胞，属于未分化细胞，胞质较少；另一种细胞中等大小，胞质内富含糖原和脂类物质；第三种细胞呈斑点状，核糖体和线粒体丰富，核小，核胞膜致密。蜕膜细胞间可见PAS反应阳性的沉积物。

胚泡植入是一个精细调节的过程，该过程受母胎界面上表达的大量分子调控，这些分子包括激素、糖复合物、细胞因子、生长因子、黏附分子、蛋白水解酶等。在着床局部母胎界面微环境表达的、参与调节着床的分子很多，研究较多的细胞因子有白血病抑制因子（LIF）、IL-1系统、TGF-B、IGF、EGF、HP-EGF等，黏附分子包括整合素、E-选择素、ICAM-1及其ECM等，此外还有前列腺素、环氧化酶-2等。这些分子在围着床期母胎界面上的表达发生特异性变化。这些分子形成一个复杂的分子网络，在着床过程中进行分子对话（molecules cross-talk），从而激发着床过程。见图4-11。尽管目前已经发现许许多多着床相关分子，但每年的研究仍然在发现新的相关分子，所以，目前尚没有完全解开着床过程的分子调节机制。近几年人们利用基因芯片技术、蛋白组学技术、代谢组学技术筛选到更多的着床相关分子，结合生物信息学方法挖掘分析，找出了一些调节着床的关键信号网络，这为进一步揭示着床机制提供了更好的前景。

胚泡着床与肿瘤的种植和生长有很大相似性，但与之不同的是，肿瘤的侵袭是无节制的疯狂侵袭和增生，而胚泡在子宫内膜上的入侵是节制性的，这种节制性表现在时间和空间的节制性上。

子宫内膜间质的入侵、基底膜的破坏、母体血管的入侵等都是由丝氨酸激酶及金属蛋白水解酶介导的。丝氨酸激酶是纤溶酶原激活因子，为细胞外基质的降解提供纤溶酶，并激活水解酶家族。滋养细胞包含了纤溶酶原激活因子的受体，该受体与纤溶酶原激活因子结合控制着纤溶酶蛋白裂解的位点。炎症反应过程的许多成分在着床过程起重要作用，子宫内膜上的淋巴细胞分泌的细胞因子激活滋养细胞的胞溶作用，这种胞溶作用可能在胚泡限制性入侵中起重要作用。蜕膜中包含了很多自然杀伤细胞（NK），它们通过产生适当水平的细胞因子调节着滋养细胞的入侵。

滋养细胞入侵深度还受蜕膜细胞层形成的限制，间质中的成纤维样细胞转化成富含糖原和脂质的细胞。卵巢的甾体激素调控子宫内膜的蜕膜化，雌、孕激素的联合作用对滋养细胞的限制性入侵是关键因素。另外，蜕膜细胞上表达组织因子（tissue factor，TF），TF是位于血管周围的凝血因子Ⅶ和Ⅶa的受体，可以加速止血，因此在滋养细胞入侵时可起到及时止血避免出血的作用。

滋养细胞节制性入侵归因于生长因子、细胞因子及酶的促进作用和限制作用间的平衡。纤溶酶激活抑制因子-1（PAI-1）是蜕膜表达的主要分子之一，它可以调节胚泡的过度入侵。PAI-1与纤溶酶激活因子结合受生长因子和细胞因子的调节，金属蛋白水解酶（MMP）降解细胞外基质蛋白的作用受MMP抑制因子（TIMPs）的制约。蜕膜TGF-B是调节滋养细胞入侵的主要细胞因子，其作用是诱导PAI-1和TIMPs产生；TGF-B能抑制整合素的表达，影响细胞滋养细胞向非入侵性的合体滋养细胞转化。核心蛋白聚糖（decorin）是一种来源于蜕膜的糖蛋白，在需要限制入侵时它可以通过与TGF-B结合将其储存起来，另外decorin还有不依赖于TGF-B的独立抵抗滋养细胞增殖、迁移及侵袭的作用，甚至hCG也可能通过调节蛋白激酶活性控制滋养细胞的入侵。见图4-12。

因此，胚泡植入是紧随黏附之后快速发展的过程，由蛋白水解酶降解细胞外基质介导，其入侵过程受TIMPs、PAI-1及TF等控制呈现时间和空间的节制性。