细胞的增殖主要受到细胞外各种生长因子（growth factors，GF）、细胞因子和激素等因素的调控，其中GF起着主导作用。由GF介导的生物调节过程以正、负双重调节方式影响细胞的增殖，在靶细胞中引起一系列生化反应。GF与受体特异的结合和相互作用，引起细胞内“第二信使”的一系列变化，将细胞外信号传递到细胞核内，从而导致多种参与细胞分裂和分化的基因表达发生改变，最终引起DNA合成和细胞分裂。由GF刺激的信号转导通路在恶性肿瘤的发生中有特殊意义，本节将着重讨论生长因子的跨膜信号转导通路在肺癌发生中的作用。

细胞外因子种类繁多（如生长因子、细胞因子、神经递质、抗原等），除极少数外，这些细胞外刺激物能被相应的特异性膜受体所识别，进而细胞能对不同刺激做出适当的反应。GF是最重要的一类细胞外因子，它们是由细胞产生的刺激细胞生长和调节细胞活动的多肽或糖蛋白，如表皮生长因子（EGF）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）、转化生长因子-β（TGF-β）、血小板源性生长因子（PDGF）等。GF能促进细胞有丝分裂，诱导细胞增殖。有些GF对细胞的作用是多方面的，如TGF-β能抑制多种上皮细胞的生长；当内环境中有PDGF存在时，TGF-β能刺激成纤维细胞的生长，而当内环境中有EGF存在时，TGF-β却对成纤维细胞生长起抑制作用。癌细胞可产生GF，通过自分泌机制刺激自身增生，或通过生长因子受体的过度表达而使GF的促分裂信号途径异常地活化，导致细胞生长失控。

生长因子受体多为跨膜糖蛋白，跨膜区由21～26个疏水性氨基酸形成α螺旋结构，肽链的两端分别位于细胞膜的两侧，通常N端在细胞外，C端在细胞内。根据跨膜次数，膜受体可分为单次跨膜受体和7次跨膜受体，前者以酪氨酸激酶类受体为主，后者多见于G蛋白偶联受体。

大多数肽类GF的受体为酶联受体，其既是受体，又是酶，称为受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinases，RTKs），能够与配体结合，并将靶蛋白的酪氨酸残基磷酸化。该类受体均由3个部分组成：一个糖基化的细胞外配体结合区，一个单次跨膜的疏水α螺旋区和保守的胞内酪氨酸激酶活性区。根据氨基酸序列相似性和结构的不同特点，RTKs可分为不同的家族（图1-1）。这类受体不仅有酪氨酸激酶的活性，受体本身也具有酪氨酸残基的磷酸化位点，即自身能发生酪氨酸磷酸化。GF作为配体与RTKs结合，诱导受体的寡聚体化，如EGF与单体的EGFR结合可以诱导受体的二聚体化和构型改变，从而导致激酶区活化，并使受体自身的酪氨酸残基磷酸化（图1-2）。受体自身磷酸化具有两种重要作用：①可增加激酶本身的催化作用；②成为酪氨酸激酶底物的识别位点，为下游信号分子所识别，从而可通过级联式磷酸化反应使信号逐级传递和放大。RTKs自身磷酸化是GF刺激的信号转导通路中的关键事件。

G蛋白偶联受体因通过G蛋白（鸟嘌呤核苷酸结合蛋白）转导信号而得名。这类受体的共同点是其立体结构中都有7个跨膜α螺旋，自然界中这类受体的配体种类繁多，涵盖面广，大多数激素、神经多肽和神经递质的受体属于G蛋白偶联受体，是迄今最大的受体家族。与RTKs不同，G蛋白偶联受体本身没有激酶活性，其膜内区肽链的C端和连接第5个和第6个跨膜螺旋的胞内环上有G蛋白的结合位点，通过与G蛋白偶联，发挥信号传导功能（图1-3）。

细胞表面受体将与其配体结合所启动的信号，经细胞内的信号转导通路传递到细胞核内的转录因子，最终导致基因表达的变化。在细胞跨膜信号转导的过程中，有的受体本身就起到效应器的作用，如离子通道受体，在配体与受体结合后，直接引起离子通道的开放。多数受体则不能直接引起相关效应，而需要通过一些“接头蛋白”和第二信使的介导，形成细胞内蛋白质-蛋白质之间的联系，将信息传递至细胞核。

接头蛋白（adaptor protein）又称衔接蛋白，即在细胞信号传导过程中，起连接信号蛋白作用的蛋白。接头蛋白本身没有酶活性，但含有特殊的信号转导蛋白结合区，如SH2结构域（src homology domain）、SH3结构域等，可特异性地识别和结合信号蛋白中的氨基酸序列，形成信号转导复合物，实现上下游信号蛋白的信号传递。SH2结构域约有100个氨基酸，能特异性结合磷酸化的酪氨酸，通过SH2结构域能特异地识别生长因子受体的酪氨酸磷酸化位点，并与之结合，继而使SH2蛋白的酪氨酸残基发生磷酸化，而SH2蛋白的酪氨酸残基磷酸化部位又能被其他SH2蛋白识别并与之结合，从而使信号得以逐级传递。SH3能与富含脯氨酸区域的蛋白结合。现已发现20多种参与细胞内信号转导的胞质蛋白和细胞骨架蛋白都含有SH2区和（或） SH3区，并且酪氨酸激酶底物蛋白都具有SH2和（或）SH3结构域。

第二信使是一些小分子或离子，如环磷酸腺苷（cAMP）、环磷酸鸟苷（cGMP）、二酰甘油（DAG）、三磷酸肌醇（IP3）、Ca ²⁺等，在信号的传递放大过程中起着至关重要的作用。

细胞质内的激酶大多为丝氨酸/苏氨酸激酶，与GF关系最为密切的是MAP激酶（mitogen-activated protein kinase），介导MAP激酶通路。其他一些重要的胞质激酶通路还有由环化核苷酸（cAMP、cGMP等）激活的蛋白激酶A、蛋白激酶G，由DAG激活的蛋白激酶C等。

受体酪氨酸激酶通路是细胞信号转导网络中最重要的转导通路之一，几乎所有的GF刺激细胞增殖的信号，以及大部分细胞因子的信号、抗原结合淋巴细胞表面受体诱发细胞的各种反应，都离不开受体酪氨酸激酶通路（图1-4）。

生长因子受体本身具有酪氨酸激酶活性，当GF与之结合后，促使受体形成二聚体（同源或异源），激活胞内区的酪氨酸激酶，使得受体自身酪氨酸残基磷酸化，同时使底物的酪氨酸磷酸化，其底物通常是磷脂酶C-γ、与RAS功能密切相关的Gap蛋白、RAF蛋白、磷脂酰肌醇激酶（PI3K）的调节亚单位等。由于在肺癌中常有自分泌或旁分泌生长刺激回路，GF或调节肽类配体通过与其异常表达的受体相结合，激活相应的传导路径，通过激活/抑制不同基因，启动相应的信号通路来促进肿瘤的生长。NSCLC中EGFR表达率为40%～80%，其中鳞癌EGFR表达率（70%）明显高于腺癌EGFR表达率（40%）。吉非替尼和厄洛替尼是EGFR抑制剂，对中、晚期NSCLC有明确的抗肿瘤效应，已广泛用于晚期NSCLC的二线和三线治疗。

RAS是EGFR下游调节子之一，当EGFR被激活后，与RAS蛋白结合，一方面可导致RAS核苷酸交换因子SOS移位于胞膜与接头蛋白Grb2结合，启动下游信号传导路径如RAF/MAPK；另一方面，激活的RAS可与PI3K蛋白结合，启动PI3K/AKT信号传导路径。这些信号传导路径与肿瘤细胞增殖、分化、存活、附着及细胞活性有密切关系。目前已发现大约30%的NSCLC存在 RAS基因的突变，主要为 KRAS，肺腺癌尤其明显；约65%的NSCLC有PI3K的过度表达。

许多临床前研究证实抑制RAS蛋白和PI3K/AKT及其底物可以提高化疗对NSCLC的疗效。但SCLC很少发生EGFR过度表达，RAS突变几乎为零。

G蛋白偶联受体通路是细胞信号转导的重要通路之一。其激活方式是，当配体与受体膜外区结合后，一方面使得膜内区与受体连接的G蛋白中α亚单位从βγ亚单位的结合中游离出来，与α亚单位相连的GDP被水解，并激活α亚单位，进而催化下游的效应因子，产生第二信使（图1-5）；另一方面，受体激活βγ亚单位，再通过调节RAS蛋白活性，启动和激活RAF/MEK/MAPK通路，从而活化下游的激酶系统。

G蛋白偶联受体家族调控的信号转导通路活化，许多神经肽与其相应受体的结合是SCLC细胞生物行为的分子基础，目前还没有阻断该通路的靶向治疗SCLC的临床报道。

TGF-β是一类结构上相关而具有激素活性的多肽，在动物器官形成、上皮组织增生、细胞外基质合成及组织稳定等方面发挥重要作用。其信号通路包括两种基本元素：丝氨酸/苏氨酸受体激酶和SMAD蛋白家族。其基本过程则包括两个步骤：配体（TGF-β家族成员）与丝氨酸/苏氨酸激酶受体形成受体复合物，后者激活SMAD蛋白；SMAD蛋白负责装配由多个亚基组成的转录复合物，调节靶基因的表达。肺癌的形成和发展可能与SMAD蛋白失活有一定关系。在TGF-β信号转导通路中，可以通过对配体和受体活性、SMAD蛋白的调节而对该信号转导通路进行整合。另外，TGF-β能激活MAPK的信号转导通路，从而介导多个基因转录的调节。