除皮肤不良反应外，EGFR抑制剂还引起腹泻、间质性肺炎等其他少见不良反应。其中，间质性肺炎是EGFR抑制剂严重不良反应，尽管其发生率很低，但一旦发生，约半数患者要发生死亡。因此在EGFR抑制剂治疗期间，应警惕间质性肺炎的发生。其他不良反应还包括血液系统和眼部不适等。

EGRF-TKIs可引起胃肠道反应，腹泻、肝功能损伤、消化道穿孔及出血最常见，这些副作用往往限制其运用。

EGFR-TKIs治疗过程中最为常见的消化系统不良反应。EGRF-TKIs的腹泻发生率为50%～60%，多为轻到中度，3～4级发生率为5%，较单克隆抗体所致腹泻的发生率高。中位发生时间为12天左右，通常为暂时性的，仅1%～2%的患者因腹泻而停药。使用厄洛替尼治疗的患者腹泻发生率为27%～55%。在厄洛替尼一线治疗不适于化疗的晚期NSCLC的双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验中，3～4级腹泻发生率为8%（28/334），腹泻的发生率与皮疹严重程度存在相关性。在Shepherd等的研究中，无皮疹、1级皮疹、2级皮疹患者腹泻的发生率分别为41%、54%和66%。Fukuoka等的一项Ⅱ期临床试验结果显示，腹泻的发生率同剂量相关，吉非替尼剂量为500mg/d的患者1～2级腹泻发生率（57.6%～75.0%）明显高于剂量为250mg/d的患者（39.7%～57.0%），组间差异有统计学意义（ P=0.006）。与化疗药物联合应用对EGFR-TKIs所致腹泻发生率无明显影响。在Giaccone等进行的EGFR-TKIs与化疗联合应用的研究中，吉非替尼或厄洛替尼联合吉西他滨及顺铂组与单药组之间腹泻发生率差异无统计学意义。

尽管腹泻发生率较高，但大多数腹泻是可以控制的。在一项Ⅱ期临床试验中，吉非替尼250mg/d组中有24%的患者需止泻药物治疗，500mg/d组则有43%的患者需要药物治疗，两组腹泻控制率分别为84%和83%。EGFR-TKIs相关腹泻一般是暂时性的，应注意腹部保暖，以减少肠蠕动；鼓励多饮水，酌情给予清淡的流质或半流质食物，以助于吸收；注意水电解质平衡，口服补充液体和电解质或静脉输液，必要时给予盐酸洛哌丁胺等。对于严重腹泻患者应停药至症状消失后2周。

EGFR-TKIs可引起无症状的转氨酶升高。药物性肝损害的机制可能与多数靶向药物通过细胞色素P450酶系（CYP）通路（CYP3A4，CYP3A5）在肝脏代谢有关。在Fukuoka等的Ⅱ期临床试验中，吉非替尼250mg/d组患者丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）升高的发生率分别为12.6%和10.6%，500mg/d组则分别为22.6%和19.9%，均高于前者。在9.4%因药物相关毒性退出试验的患者中，有1.9%为Ⅲ～Ⅳ度转氨酶升高。EGFR-TKIs所致转氨酶升高多为1级，且多为无症状的肝功能损害。在OPTIMAL研究中，接受一线厄洛替尼治疗的晚期NSCLC患者中，3～4级转氨酶升高的患者仅占4%。厄洛替尼经肝脏代谢和胆道分泌，有致肝功能衰竭（包括死亡）的罕见病例。Pellegrinotii等报道1例77岁男性NSCLC患者接受厄洛替尼100mg、1次/天治疗12天后出现急性肝衰竭合并肾功能不全，通过检查排除病毒性肝炎等原因，最终因乳酸酸中毒死亡。对于接受EGFR-TKIs治疗的NSCLC患者应定期复查肝功能，出现轻至中度转氨酶升高者可给予保肝药物治疗，出现重度肝功能损害则应减量或停药。

EGFR-TKIs相关的胃肠道出血发生率较低，仅在合并使用华法林或其他抗凝药的患者中有较高的胃肠道出血风险。Fidler等的研究显示，联合应用厄洛替尼与塞来昔布治疗的26例晚期NSCLC患者中有4例出现3～4级上消化道出血，其中3例经胃镜检查证实存在消化道溃疡，说明具有消化道溃疡病史的晚期NSCLC患者使用厄洛替尼可能会增加消化道出血的风险。

ILD是一个非特异性的医学术语，用来描述一组异质性，具有相同临床、影像和病理特征的疾病。ILD是EGFR-TKIs致命性的不良反应。EGFR-TKIs引起ILD的损伤机制、发生率、严重程度、临床表现和危险因素目前尚未完全阐明。

2003年日本学者首次报道了吉非替尼治疗NSCLC并发相关的严重不良反应——ILD，其报道的4例ILD患者中有2例最终死于呼吸衰竭。根据美国FDA的数据统计，在全球范围内吉非替尼治疗NSCLC并发相关ILD总体发生率约为1.0%，美国人群为0.3%，韩国人群及中国台湾人群仅为0.17%，然而日本人群ILD的发生率却高达3.0%。这些数据得到了后续多项临床研究的证实，相关的单一人群研究显示，吉非替尼治疗NSCLC并发相关ILD在日本的发病率在2.4%～8.3%，中国台湾地区两项研究的发病率分别为0.9%和2.3%。国内的综合性研究相对较少，一项总数为1106例系统评价分析显示共有5例患者发生ILD，1例死亡，发生率为0.45%。

接受另一种EGFR-TKIs厄洛替尼治疗的患者中同样观察到ILD的发生。美国FDA报道全球厄洛替尼治疗NSCLC并发相关ILD的发病率约为0.8%，美国人群发病率约为1%，日本的发病率仍居榜首，达到4.5%。研究显示厄洛替尼治疗NSCLC并发相关ILD具有与吉非替尼相同的人种发生率差异。国内目前缺乏厄洛替尼治疗NSCLC并发相关ILD的综合性统计，但不乏病例报道。2007—2012年，中国大陆地区总共报道厄洛替尼治疗NSCLC并发相关ILD患者18例，其中8例最终死亡。其中2012年报道9例，其中4例死亡。研究表明，厄洛替尼与吉非替尼比较，治疗NSCLC并发相关ILD发生率没有统计学意义的差别。

有关EGFR-TKIs引起ILD的危险因素的研究主要来自吉非替尼。日本学者Endo等回顾性分析了吉非替尼相关性ILD的危险因素与发生率，ILD发生率为3.5%（70/1976）；男性、吸烟史和合并肺间质性肺炎是ILD的独立预测因子（表8-4）。另一项112例接受吉非替尼单药治疗的NSCLC资料分析也显示已有间质性肺炎患者中，ILD发生率明显增加（IPF：33% vs 2%， P<0.001）。在接受过胸部放疗或化疗的患者中，吉非替尼相关性ILD的发生率也明显增加，分别为31%和57%。

EGFR-TKIs引起ILD主要症状是急性起病的呼吸困难，伴有或不伴有咳嗽、低热。其特征是症状迅速恶化，往往需要住院采用呼吸机辅助呼吸。体检有肺部啰音，低氧血症等。中位发病时间是在吉非替尼用药后24～31天（日本）和42天。厄洛替尼并发ILD见于用药后5天到>9个月，中位起病时间为47天。

EGFR-TKIs性ILD的实验室检查和影像学改变缺乏特异性。典型的影像学改变是广泛双侧毛玻璃样改变。西日本胸部肿瘤组描述了4种不同的吉非替尼性ILD方式，包括非特异性毛玻璃样阴影或肺泡腔实变（47%）、广泛双侧毛玻璃样阴影或肺泡腔实变伴牵拉性支气管扩张（24%）、斑片毛玻璃样阴影的分布伴叶间隔的增厚（2%）和多灶性肺泡腔实变（14%）。阿斯利康专家组采用不同的方式进行描述，根据高分辨CT检查结果，分为急性间质性肺炎样方式、隐源性机化性肺炎样方式、急性嗜酸粒细胞性肺炎样方式和轻度毛玻璃阴影，缺乏肺野的缩小和支气管扩张。

EGFR-TKIs性ILD的病理改变目前报道较少，多数研究缺乏病理的描述。阿斯利康专家组分析了8例吉非替尼引起ILD的尸检结果，病理上均为弥漫性肺泡病变。尽管有肺泡出血，BOOP的报道，所有这些均与药物引起的急性肺损伤综合征相似，但是主要组织学特征（弥漫性肺泡性病变）提示该综合征的损伤方式是急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征。

EGFR-TKIs引起ILD预后相当差，死亡率为33%～44%。在Ando的报道中，31例ILD患者发生死亡（31/70，44%），美国FDA资料中死亡率为33%。吉非替尼性ILD的预后可能与原有肺纤维化状态相关，在伴有IPF患者中死亡率为58%（7/12），而在不伴有IPF中死亡率只有18%（3/7）。

EGFR-TKIs伴发ILD诊断较为困难。目前临床上没有对EGFR-TKIs治疗NSCLC并发相关ILD制定统一的诊断标准，其诊断主要通过患者TKIs用药史、症状和体征、胸部影像学检查进行综合性判断，但肺组织活检依然是最重要的诊断依据。然而部分患者由于病情危重且进展迅速，通常难以接受或耐受纤维支气管镜以及肺穿刺活检等有创检查，因此症状、体征以及影像学检查在EGFR-TKIs治疗NSCLC并发相关ILD的诊断上具有重要的作用。熟悉和掌握EGFR-TKIs治疗NSCLC并发相关ILD的临床表现和影像特点，有利于及早做出诊断，对患者的预后具有很大的帮助。

作为临床医生，首先是需要确立ILD的诊断，然后再分析病因。EGFR-TKIs引起的ILD通常在用药后30天左右发生，呈现出急性呼吸困难，迅速加重，尤其是男性吸烟，或有ILD病史的患者，应高度怀疑。患者多出现符合的影像学改变，为双侧毛玻璃样改变，临床上有缺氧症状。而多种状态如心力衰竭、液体潴留、感染、其他药物等均可产生类似的ILD，或促发ILD的可能。有时也与肿瘤进展难以鉴别。支气管镜伴支气管肺泡灌洗液检查，结合经纤维支气管镜下肺活检，有助于排除感染或癌性淋巴管扩散。

因为EGFR-TKIs治疗NSCLC并发相关ILD大多呈散发病例，其治疗和预防无统一的方案。多项研究表明既往肺间质纤维化、吸烟、男性、PS评分低、伴随放疗、血清白蛋白低等因素是EGFR-TKIs治疗NSCLC并发相关ILD的危险因素。因此，按照已知的危险因素，筛选合适的患者给予EGFR-TKIs治疗；在服药前对某些可以改变的因素进行干预；对已经开始服药的高危患者尽早复查，是预防及早期诊断EGFR-TKIs治疗NSCLC并发相关ILD发生的3个重要手段。EGFR-TKIs治疗NSCLC并发相关ILD一旦发生，主要治疗原则如下：

一旦诊断明确或有高危因素患者出现可疑症状，应立即停药。

激素的用量目前无统一的认识，一般基于患者的病情来决定使用的剂量。

EGFR-TKIs治疗NSCLC并发相关ILD通常以呼吸困难为主要表现，为保证维持血氧分压，可予以吸氧，必要时行机械通气。

由于肺癌患者自身抵抗力低下，一旦发生ILD时所采用的激素冲击治疗更加大了患者出现感染的风险，因此经验性抗生素治疗在此类患者中是必需的。其余的伴随症状可采用相应的处理，但必须注意在各项治疗中使用的药物及措施均应尽量避免增加肺组织的损伤。

对于发生EGFR-TKIs治疗NSCLC并发相关ILD的患者，ILD的治疗是一方面，肺癌的下一步治疗也是需要探讨的问题。为防止再度发生ILD，大部分学者主张放弃靶向治疗转为化疗。然而由于大部分接受EGFR-TKIs治疗患者对化疗不敏感，因此也有学者尝试在ILD好转后，在密切观察情况下，维持口服小剂量激素（20mg/d），继续同种TKIs或更换TKIs，采用原剂量或减量方式，再挑战TKIs治疗肺癌获得成功。这些方案对控制肿瘤生长已取得良好的效果。

尽管EGFR-TKIs引发ILD较罕见，但是会威胁到患者生命。对于男性吸烟、合并肺纤维化或潜在的ILD患者，接受EGFR-TKIs治疗应监测ILD发生的可能性。

EGFR-TKIs引起的血液系统不良反应发生率较低，多表现为白细胞或红细胞计数下降，常发生于同化疗联用或序贯应用患者中，不需处理或通过治疗可好转，通常不影响药物的应用。在OPTIMAL研究中，厄洛替尼组患者83例，粒细胞减少等发生率为6%（5/83），血小板减少发生率4%（3/83），未发生3～4级血液学毒性。在NEJ003的研究中，吉非替尼治疗大于75岁老年晚期NSCLC患者的临床试验显示，31例患者中仅有1例出现粒细胞减少，1～2级贫血发生率为30%，无3～4级贫血发生。

EGFR-TKIs的眼部不良反应主要表现为干眼症、结膜炎和角膜结膜炎等，大多比较轻微。在Shepherd等的研究中，厄洛替尼导致眼部不良反应的发生率约为28%，中到重度眼部不良反应发生率仅为1%，因结膜炎中断治疗者仅有1例。Shahrokni等报道了1例55岁女性胰腺癌患者每天口服厄洛替尼150mg，连续用药17天后出现巩膜外层炎，经停药和对症处理4周后症状消失。