LUX-Lung 3临床研究入组345例有 EGFR突变的非小细胞肺癌患者，接受一线Afatinib或者培美曲塞+顺铂化疗。在这项研究中检测了 EGFR 18-21外显子突变情况，大多数患者有常见 EGFR外显子19缺失和21点突变，约10%患者有 EGFR少见突变。研究主要终点是PFS，次要研究终点为总体生存时间（OS）、总体缓解率、生活质量。Afatinib较化疗缓解率明显增高（56.1% vs 22.6%），中位PFS较化疗改善（11.1个月 vs 6.9个月）（HR=0.58，95% CI：0.43～0.78， P=0.0004）。Afatinib对于 EGFR外显子19缺失和21点突变患者疗效的更加显著，其PFS为13.6个月 vs 6.9个月（HR=0.47，95% CI：0.34～0.65，P<0.0001）。

LUX-Lung 6临床研究入组亚洲患者，进一步证实了Afatinib在 EGFR突变患者中的疗效。这项Ⅲ期随机开放的临床研究，共入组364例非小细胞肺癌患者，以2∶1随机接受Afatinib或者吉西他滨+顺铂化疗。主要研究终点是PFS，次要研究终点是客观缓解率、疾病控制率、患者报告结局和安全性。Afatinib较化疗显著提高了PFS（11.0个月 vs 5.6个月，HR=0.28，95% CI：0.20～0.39， P<0.0001）。PFS在各亚组均观察到了获益，包括不同突变的患者。LUX-Lung 6研究结果提示Afatinib缓解率为67%，化疗为23%，总体来说，LUX-Lung 6支持LUX-Lung 3临床研究的疗效观察指标（PFS和客观缓解率）。

迄今为止，没有一项已发表的随机临床研究接受EGFR-TKIs有OS的显著差异。2014年ASCO年会，研究者将LUX-Lung 3和LUX-Lung 6进行了合并分析。虽然这种合并分析的方式遭到质疑，但是结果很有趣。根据这项分析，LUX-Lung 3临床研究中阿法替尼治疗的患者总体生存为31.6个月，而接受培美曲塞+顺铂化疗的患者总体生存为28.2个月（HR=0.78）。LUX-Lung 6临床研究中接受Afatinib治疗的患者总体生存为23.6个月，而接受吉西他滨+顺铂化疗的患者总体生存为23.5个月（HR=0.78）。虽然HR都是0.8左右，但是 P值均未达显著性差异。这项汇总分析显示有常见突变（ EGFR外显子19缺失和21点突变）患者的OS有显著提高。在有这些突变的患者亚组中发现，Afatinib治疗的患者总体生存为27.3个月，而化疗为24.3个月（HR=0.81， P=0.037）。最有趣的是有 EGFR外显子19缺失的患者，在LUX-Lung 3和LUX-Lung 6中均观察到了OS的显著差异。LUX-Lung 3研究中，有 EGFR外显子19缺失的患者OS为33.2个月，而培美曲塞+顺铂组化疗的患者OS为21.1个月（HR=0.54）。LUX-Lung 6研究中，有 EGFR外显子19缺失的患者OS为31.4个月，而吉西他滨+顺铂化疗的患者OS为18.4个月（HR=0.64）。因此研究者认为 EGFR外显子19缺失和21点突变可能为不同的疾病，可能需要不同的治疗策略。

LUX-Lung 7临床研究的结果值得期待，这项Ⅲ期开放的临床研究随机入组有 EGFR突变的316例晚期腺癌患者，这是第一项头对头比较阿法替尼与吉非替尼作为一线治疗药物，应用于 EGFR突变阳性非小细胞肺癌的临床研究，一组接受阿法替尼治疗，另一组接受Gefitinib。这项研究的主要研究终点为OS，研究结果显示，相较于第一代EGFR-TKIs吉非替尼，不可逆的ErbB家族阻滞剂阿法替尼能显著提高疗效，且在各试验亚组均取得一致结果。一线阿法替尼治疗可以将肺癌恶化的风险显著降低27%，且随着时间推移，阿法替尼组无进展生存期的改善较吉非替尼组更加明显（HR=0.73， P=0.0165；18个月时，27% vs 15%， P=0.0176；24个月时，18% vs 8%， P=0.0184）。虽然在某些副作用方面，第二代EGFR-TKIs毒性略高于第一代，但这些毒性反应临床上都是可控可治的，二者在毒副作用方面不相伯仲。这项临床研究具有重要的临床指导意义。第一，临床实践比单纯科学探索要复杂得多，因此，临床实践中还需考虑患者经济承受、个体差异问题。第二，必须有第二个研究来验证第二代EGFR-TKIs比第一代好。预计将在2016年ASCO会议公布的ARCHER 1050研究，是第二项第二代EGFR-TKIs与吉非替尼头对头比较的大型试验研究。如果两项研究结果一致，有理由相信第二代EGFR-TKIs疗效优于第一代。期待着结果的公布。

对于未经治疗的存在EGFR-TKIs敏感性突变的晚期非小细胞肺癌患者，其接受EGFRTKIs（吉非替尼或厄洛替尼）治疗后无进展生存时间（PFS）显著长于接受以铂类为基础的双药化疗（PFS：吉非替尼8.4～10.8个月，厄洛替尼9.7～14.1个月；化疗4.6～6.7个月）。但是，接受EGFR-TKIs治疗的患者最终都会产生获得性耐药。对于耐药后的处理，通常有以下两种方法。

目前对EGFR-TKIs的耐药机制已经有了一定的了解。其中T790M突变占49%～60%， MET扩增占5%， PI3KCA突变占5%，非小细胞肺癌转化为小细胞肺癌占14%，原因不明占20%左右。

AZD9291（见本章第三节）是一种第三代的不可逆性EGFR-TKIs，主要针对一线使用EGFR-TKIs（吉非替尼或厄洛替尼）治疗后疾病进展，出现T790M突变的获得性耐药患者。

ARQ197是一种针对 c- MET扩增的小分子化合物。ARQ197-209试验是针对既往至少接受过一种化疗方案后疾病进展且未接受过EGFR-TKIs靶向治疗的非小细胞肺癌的研究，该研究发现ARQ197联合厄洛替尼治疗较厄洛替尼单药的PFS延长（16.7周与97周），同时OS延长（36.6周与29.4周）。单用厄洛替尼治疗患者中有34例病情进展后接受ARQ197联合厄洛替尼治疗，其中23例可评价疗效，8.7%的患者获得PR，39.1%的患者疾病稳定。

METMAb是一种针对 MET扩增的单克隆抗体，一项Ⅱ期临床试验旨在比较METMAb联合厄洛替尼和厄洛替尼单药二线或三线治疗非小细胞肺癌。该研究发现在 MET表达阳性的患者中，METMAb联合厄洛替尼的PFS明显长于厄洛替尼单药（2.9个月与1.5个月），同时OS明显延长（12.6个月与3.8个月）。而在 MET表达阴性患者中，METMAb联合厄洛替尼的PFS（1.4个月与2.7个月）和OS（5.3个月与8.1个月）均短于厄洛替尼单药。

厄洛替尼产生获得性耐药后通常表现为以下形式：单一病灶的进展，多个小病灶的缓慢进展以及多个病灶的迅速进展。针对出现获得性耐药后的治疗，NCCN指南推荐病灶进展分为有症状进展和无症状进展，无症状进展患者可继续使用原有药物；若有症状进展，分为脑部病灶进展或全身进展。若为单一病灶的脑转移则继续使用原有药物加局部治疗，若为脑部多发病灶则继续使用原有药物加全脑放疗，若为脑外其他部位单一病灶进展，则继续原有药物加局部治疗，若为全身广泛转移，则考虑一线化疗±靶向治疗。

2014年ESMO大会公布了IMPRESS临床研究的最终结果，旨在证实疾病进展后是否应继续TKIs治疗，而结果证实与标准治疗化疗相比，PFS无显著差异。尽管IMPRESS最终结果为阴性，这也并不能令人忽视它的意义。该研究是首个在一线吉非替尼耐药后比较吉非替尼联合化疗相对于单用化疗治疗晚期 EGFR突变阳性NSCLC的随机对照临床Ⅲ期研究。该研究从欧洲和亚太71个中心纳入265例患者，其结果表明，一线吉非替尼治疗的肺癌患者发生耐药疾病进展后继续在化疗基础上使用TKIs治疗未显著改善PFS（吉非替尼与安慰剂：5.4个月 vs 5.4个月， P=0.273）。两组客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）均无显著差异。2015年，Tony等在世界肺癌大会（WCLC）上公布了IMPRESS研究的最新数据，OS尚未成熟（33%患者死亡），倾向于安慰剂组的OS比吉非替尼更长。根据T790M突变类型进行亚组分析的结果显示，对于T790M突变阳性的患者，不应该考虑吉非替尼+含铂双药作为二线治疗方案。对于T790M突变阴性的患者，吉非替尼+含铂双药化疗或许会带来临床获益，尚需前瞻性的随机临床研究进一步证实。

意大利Marina教授点评这项临床研究：IMPRESS研究证实，双药化疗应继续作为一线吉非替尼耐药后疾病进展患者的标准治疗。当然，患者使用TKIs治疗疾病进展时再次接受活检对于理解耐药的潜在机制很重要。这一结果非常有力且值得信赖，将帮助医生的日常临床实践。目前，针对特异性耐药突变的新一代药物已出现，并获得了良好的结果。因此，未来可能进一步个体化这些患者的治疗。

在过去的几十年里，随着基因测序技术的不断发展和肿瘤相关信号通路研究的不断深入，越来越多的NSCLC已经被证实在分子水平存在驱动基因突变，从而导致肿瘤的发生，包括 AKT1、 ALK、 BRAF、 EGFR、 HER2、 KRAS、 MEK1、 MET、 NRAS、 PIK3CA、 RET、 ROS1等。这些驱动基因突变会激活相关信号蛋白从而导致肿瘤的发生发展。这种驱动基因突变几乎可以在所有组织学类型的NSCLC中找到（包括腺癌、鳞癌、大细胞癌），但很少同时发生于同一肿瘤。

不吸烟腺癌患者发生 EGFR、 HER2、 ALK、 RET和 ROS1突变的概率相对较高。根据大量临床试验及NCCN指南推荐：吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼等EGFR-TKIs作为 EGFR突变NSCLC患者的一线治疗，克唑替尼（Crizotinib）作为 ALK重排/ ROS1重排患者的一线治疗已毋庸置疑。更为重要的是，很多针对其他少见基因突变的小分子靶向药物已被研发进入临床或临床前研究，这对于这部分肺癌患者来说无疑是令人鼓舞的消息。

尽管近几年来针对肺腺癌的驱动基因的探索及相应靶向药物的研发和临床应用研究进展很大，但对于肺鳞癌的驱动基因，我们知道得少之又少。肺腺癌的少见驱动基因如 ROS1、 RET、 Her2等，目前已有针对这些少见驱动基因的靶向药物，但是很少或者还未在鳞癌中检测到，针对这些靶点的药物因而也无法应用于鳞癌患者，而鳞癌却在NSCLC中占25%左右。为了能找到肺鳞癌更好的治疗策略，研究者们一直没有放弃对肺鳞癌驱动基因的探索和验证。随着测序技术的发展，近期研究发现肺鳞癌中存在着与肺腺癌不同的驱动基因，这些基因包括 FGFR1、 DDR2和 PIK3CA等。针对肺鳞癌的NCI Lung MAP研究在进行中。

临床中，只有一小部分肿瘤能够找到驱动基因并给予相应的靶向药物进行有效治疗。在肺鳞癌和肺腺癌中都存在非 EGFR突变、非 ALK重排的少见突变，但携带这些突变的NSCLC患者人数稀少，每种突变几乎都仅占NSCLC的1%～3%，虽然部分少见突变肺癌可能对某些小分子激酶抑制剂有效，但尚需大规模随机双盲临床研究进行验证。