第六章　第二代、第三代表皮生长因子受体抑制剂

表皮生长因子受体家族受体蛋白在肿瘤发生发展中起重要作用，它们与相应配体结合后，形成同源或异源二聚体，使受体的酪氨酸激酶发生自身磷酸化，从而激活细胞内的信号传导通路，调节细胞的增殖、凋亡、血管生成、黏附和运动性等。81%～93%的非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）组织存在表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）的表达，其中45%～70%的患者为过度表达。因此，EGFR已成为晚期NSCLC治疗的重要靶点之一。

针对EGFR结构，抑制EGFR的方法有：①TK抑制剂针对细胞内结构域而抑制下游信号传递；②反义技术来干扰mRNA，以阻止蛋白的合成；③单克隆抗体与细胞外结构域结合，阻止TK的激活。目前已有4种药物被批准用于临床：吉非替尼（Iressa，Gefitinib）、厄洛替尼（Tarceva，Erlotinib）、埃克替尼（Icotinib）和西妥昔单抗（IMC-C225，Cetuximab）。前3种是小分子的EGFR酪氨酸激酶抑制剂，可封闭EGFR酪氨酸激酶ATP结合位点，从而达到特异性抑制EGFR的目的，西妥昔单抗为针对EGFR细胞膜外结构域的单克隆抗体。

EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）中，吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼均为可逆性ATP竞争性抑制剂，属于第一代EGFR-TKIs。但由于激酶活性区域结构的同源性，且ATP浓度较大，可逆性抑制剂需要具备很高的抑制活性和专属性，而近年来研发出的第二代及第三代EGFR-TKIs可以在较低浓度下选择性抑制EGFR，能与其靶分子TK以稳定的共价键结合，形成的复合物在细胞内能稳定存在，抑制效应持续时间更久，现已成为EGFRTKIs的新研究方向。其中，阿法替尼（Afatinib）及达克替尼（Dacomitinib）是第二代不可逆EGFR抑制剂的代表，AZD9291、CO-1686和HM61713是第三代不可逆EGFR抑制剂的代表。

此外，多靶点酪氨酸激酶抑制剂（multi-targeted TKIs）不仅可以抑制EGFR通路，而且可以抑制HER通路如HER2、HER3及HER4，有的药物还可抑制血管内皮生长因子受体KDR、FLT1以及蛋白酪氨酸激酶受体家族EPHB4等，其中HKI-272、Canertinib、BIBW 2992、HKI-357及PF-00299804等均能够不可逆地抑制EGFR，已进入临床前期及Ⅰ/Ⅱ期临床试验，以下将简要介绍上述第二代及第三代不可逆EGFR酪氨酸激酶抑制剂在治疗晚期NSCLC的研究进展。