吉非替尼是一种可口服的酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKIs），为合成的苯胺喹唑啉化合物，化学名为N-（3-氯-4-氟苯基）-7-甲氧基-6-（3-吗啉-4-丙氧基）喹唑啉-4-胺（图5-1），可以使癌细胞的细胞周期停滞于G ₁期。2项多中心的双盲随机对照Ⅱ期临床试验：IDEAL 1和IDEAL 2于2003年完成，结果显示吉非替尼对既往接受过化疗的NSCLC有效。美国食品与药物管理局（FDA）在Ⅲ期临床试验尚未完成时就启动绿色通道批准吉非替尼作为晚期NSCLC的三线治疗药物。随着多个Ⅲ期临床试验如IPASS、First-SIGNAL、WJTOG3405、NEJ002等试验结果的陆续公布，吉非替尼作为晚期NSCLC的一线治疗药物之一的疗效也得到越来越充分的证据支持。

吉非替尼抑制纯化HER1/EGFR酪氨酸激酶IC ₅₀为23～79nmol/L，抑制整个细胞HER1/EGFR酪氨酸激酶IC ₅₀为80nmol/L。口服有效，作用具有高度选择性，对其他受体酪氨酸激酶和丝氨酸/苏氨酸激酶作用很小（表5-1）。多项临床前研究均证实吉非替尼具有广泛的抗肿瘤作用：在体外它能诱导人肿瘤细胞系凋亡、抑制促血管生成因子的分泌；在体内，能广泛抑制人肿瘤细胞裸鼠荷瘤生长和血管生成；并能增强化疗药物（包括顺铂、卡铂、奥沙利铂、多西紫杉醇、依托泊苷、阿霉素、托泊替康等）、放疗及激素等抗肿瘤作用；除了NSCLC，它在体外对其他人类肿瘤也有效，包括头颈部肿瘤、口腔肿瘤、膀胱肿瘤、前列腺癌、乳腺癌、卵巢肿瘤和结肠癌，其IC ₅₀在0.05～10μmol/L之间。

口服给药后，吉非替尼吸收缓慢，血浆峰浓度出现在给药后的3～7小时，平均吸收生物利用度为60%，食物对吉非替尼生物利用度的影响不明显。静脉给药后，吉非替尼在体内分布广泛，稳态时的平均分布容积为1400L。吉非替尼与血浆蛋白［血清白蛋白及α ₁-酸性糖蛋白（AAG）］的结合率近90%，且与药物浓度无关。

吉非替尼在人体内经过广泛的肝酶代谢，主要代谢酶是CYP3A4。吉非替尼代谢的3个生物转化位点已被确定：N-丙基吗啉类的代谢、喹唑啉上甲氧取代基的脱甲基作用及卤化苯基类的氧化脱氟作用。在人血浆中分离到的代谢物有5种，其中只有O-去甲基吉非替尼与吉非替尼结构相似，尽管在独立酶检验中这种代谢物具有与吉非替尼相似的抑制EGFR酪氨酸激酶活性，然而在细胞实验中，它对EGFR刺激细胞生长的抑制作用只有吉非替尼的1/14。吉非替尼主要通过肝脏清除，静脉给药后，总的血浆清除率为595ml/min，清除半衰期（ t _1/2）为48小时。86%的代谢产物由粪便排泄，约4%通过肾脏以原形和代谢产物的形式清除。

吉非替尼单药治疗的Ⅱ期临床研究显示，吉非替尼250mg/d剂量组的不良反应一般较轻，且为可逆性，通常是1～2级腹泻和皮肤反应，很少出现因药物相关不良事件而减量或停药的情况（表5-2）。3～4级药物相关不良事件的发生率在IDEAL 1研究中占8.7%，在IDEAL 2研究中占6.9%。因此，在吉非替尼单药对比化疗的Ⅲ期临床试验中，吉非替尼的给药剂量均为250mg/d。较为常见的不良反应为皮肤毒性（以皮疹、皮肤干燥为主），胃肠道反应（以腹泻、呕吐为主），肝功能受损等。3～4级药物相关不良事件主要表现为皮疹和肝功能受损（表5-3）。吉非替尼无常规化疗药物所致的口腔炎、骨髓抑制和胃肠道反应等副作用。这2项研究的结果均表明，既往化疗失败的晚期NSCLC患者能很好地耐受吉非替尼的治疗。然而，吉非替尼可引起间质性肺炎，在美国，它的发生率约为1%，但是一旦发生，危险性大、死亡率高。日本学者Okamoto等报道了首例因服用吉非替尼发生严重间质性肺炎而死亡的病例，患者在给药8天后出现呼吸困难，尽管给予大剂量类固醇激素治疗，但仍然在给药13天后死亡。在Ⅲ期临床试验First-SIGNAL中，也报道了2例因服用吉非替尼出现间质性肺炎，最终导致死亡的案例。研究显示在日本吉非替尼引发间质性肺炎的发生率（2%）较西方国家的报道为高。因此，对于那种有先天性肺部纤维化或是接受过肺部放射治疗肺功能差的患者，临床上应用吉非替尼时要特别注意观察肺部损害。

与吉非替尼同类的还有厄洛替尼，是美国Genetech公司研发的产品，其化学名为4-甲基-3-（（4-（3-吡啶基） -2-嘧啶基）氨基） -N-（5-（4-甲基-1H-咪唑-1-基） -3-（三氟甲基）苯基）苯甲酰胺（图5-2）。

厄洛替尼体外抑制纯化EGFR激酶IC ₅₀为2nmol/L，抑制整个细胞HER1/EGFR酪氨酸激酶IC ₅₀为16～20nmol/L；在不足1μmol/L的浓度下就可以抑制体外培养的人结肠癌细胞的增殖，使细胞停止于G ₁期并诱导细胞凋亡。按100mg/（kg·d）的剂量给药，厄洛替尼可在异种移植的无胸腺小鼠上完全阻止人HN5肿瘤细胞EGFR的活化。该药起效阈值浓度低，IC ₅₀仅为2μmol/L；特异性强，对其他酪氨酸激酶的交叉抑制活性低；因此不良反应轻，安全性好。

厄洛替尼具有剂量依赖性的药代动力学特征，每日给药不会增加药物蓄积，150mg/d是其最大耐受剂量。口服厄洛替尼片剂150mg，2～4小时后可达血浆峰浓度（Cmax），平均相对生物利用度为59%。食物可显著提高其生物利用度，几乎可增加100%。连续给药7～8天血药浓度达到稳态。吸收后，约95%的药物与血浆蛋白结合，主要与白蛋白和AAG结合。厄洛替尼和血浆蛋白结合依赖于AAG，因此AAG可对厄洛替尼的药代动力学产生较大的影响。厄洛替尼的表观分布容积为232L，可分布到人体的肿瘤组织中。无论每日单次或多次给药，厄洛替尼的 t _1/2约为20小时。文献报道，150mg厄洛替尼的血浆峰浓度及其曲线下面积是225mg吉非替尼的7倍左右。

厄洛替尼主要通过肝脏CYP3A4酶代谢，CYP3A4酶的抑制剂如酮康唑、克拉霉素及伊曲康唑等可以提高药物的生物利用度，而该酶的增强剂利福平则降低生物利用度，当与利福平等药交叉使用时需要适当地调整药物剂量。BR.21研究的药代动力学亚组分析结果提示，同其他组相比（从不吸烟或曾经吸烟组），吸烟组的血药浓度明显降低。此外，该作者又对健康志愿者进行了单剂口服150mg/d厄洛替尼的前瞻性药代动力学研究，也发现吸烟和不吸烟者之间的这种差别。因此，吸烟可以显著降低体内厄洛替尼的有效血药浓度。

根据现有Ⅲ期临床研究（BR.21、OPTIMAL、EURTAC）的结果，本品最常见的不良反应为皮疹和腹泻，皮疹发生的中位时间约为8天，腹泻约为12天。严重程度达3～4级的皮疹和腹泻的发生率分别为9%、2%、13%和6%、1%、5%（表5-4）。相对于欧美人群，亚洲人群皮疹、腹泻等不良反应的发生率较低。在BR.21研究中，厄洛替尼单药治疗的患者有1%因严重皮疹和腹泻而停药，另外，分别有6%和1%的患者因此而减量。而在以亚洲人群为研究对象的OPTIMAL研究中，厄洛替尼单药治疗组中仅有1例患者因为严重皮疹而减量。在以欧洲人群为研究对象的EURTAC研究中，厄洛替尼单药治疗组中有18例（21%）患者因厄洛替尼相关不良反应而减量，但未报到具体的不良反应。另外，还有1例患者死于厄洛替尼导致严重毒性反应。3项研究中未见有严重间质性肺疾病报道。一些其他的研究报道了药物治疗引起的胃肠道出血，通常发生于同时应用华法林的患者。因此，同时服用华法林或其他抗凝剂的患者应监测凝血酶原时间。

埃克替尼是由我国自主研发的第一个肺癌分子靶向药物，也被称为“国产易瑞沙”。它的商品名为凯美纳，化学名称是4-（（3-乙炔基）氨基） -6，7-苯并-12-冠-4-喹唑啉。

临床前研究显示，埃克替尼是一种高效特异性的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs），其分子水平对EGFR酪氨酸激酶IC ₅₀为5nmol/L。在对85种激酶的筛查中，埃克替尼可强有力地选择性抑制EGFR及其3个突变体，但对剩余81种激酶均无明显的抑制作用。在细胞水平，埃克替尼可抑制EGF诱导，EGFR酪氨酸激酶介导的细胞内酪氨酸磷酸化，其IC ₅₀为50nmol/L。其对于肿瘤细胞生长抑制作用的试验结果表明，A431细胞株、非小细胞肺癌细胞株、舌鳞癌Tca8113细胞等对埃克替尼敏感，但对结肠癌细胞株HCT8和肝癌细胞株的生长抑制作用较弱，提示不同的肿瘤细胞株对埃克替尼的敏感度不同。体内抗肿瘤试验结果显示，埃克替尼经口给药在人大细胞肺癌H460裸鼠移植瘤模型中的抑制率超过50%。

体外研究结果显示，埃克替尼在体内达峰时间为0.63～2.16小时，给药后血浆消除半衰期为2.16～5.6小时。在健康受试者中进行的Ⅰ期临床试验中，埃克替尼的达峰时间为1～3小时，半衰期约6小时，而且在100～600mg间呈现出良好的线性吸收特征。餐后口服给药比空腹口服给药吸收增加79%，半衰期缩短59%，清除率减少52.8%，提示餐后口服给药可以显著增加吸收，降低消除速率，但两种给药方式对于达峰时间无显著性差异。埃克替尼在组织中分布广泛，主要分布于胃肠道、膀胱、胃壁、小肠、卵巢、肝和脂肪组织中，但不易通过血脑屏障。与人的血浆蛋白结合率平均为98.5%。

大鼠灌胃给予埃克替尼的试验显示，埃克替尼主要以原形、羟基化代谢物和冠醚开环代谢物的形式由粪中排泄。0～72小时尿中检测到原形药物的累计排泄量占总剂量的0.04%，羟基化代谢物占0.23%，冠醚开环代谢物占1.12%；在粪便中检测到原形药物的累计排泄量占总剂量的7.72%，羟基化代谢物占4.12%，冠醚开环代谢物占7.67%；在胆汁中检测到原形药物的累计排泄量占总剂量的0.71%，冠醚开环代谢物占1.15%，羟基化代谢物胆汁含量较少。

根据现有Ⅲ期临床研究（ICOGEN）的结果，本品最常见的不良反应为皮疹和腹泻（表5-5）。在安全性方面，埃克替尼组的总体不良反应发生率明显低于吉非替尼组。皮疹和腹泻的发生率方面，埃克替尼组也明显低于吉非替尼组。由此可见，在埃克替尼与吉非替尼的抗肿瘤疗效相当的基础上，埃克替尼在安全性方面占有优势。