第二节　细胞、组织的损伤

当内、外环境改变超出细胞和组织的适应能力，可引起细胞、组织依次在物质代谢、组织化学、微观结构、大体外观等多个层面上出现异常变化，称为损伤（injury）。细胞损伤的程度取决于损伤持续的时间和强度、损伤的性质和类别、受累细胞的比例和类型以及组织先前所处的状态等。

一、细胞、组织损伤的原因

细胞、组织损伤的原因可分为机体外部因素（外因）、机体内部因素（内因）以及社会心理因素等几方面，各种原因相互影响、共同作用，决定损伤的产生、演变和转归。

（一）供氧性因素

缺氧、缺血是导致细胞组织损伤的最常见原因之一。由于心、肺衰竭使动脉血氧合不足，或贫血和CO中毒使血液携氧能力下降，或血管阻塞使血液供应量下降，均可导致细胞、组织的氧气及营养供给减少，细胞内氧化磷酸化过程障碍，引起受累细胞和组织的代谢、功能和结构变化。

（二）生物性因素

生物性因素导致的细胞、组织损伤极为常见。这些生物性因素包括各种病原生物，如细菌、病毒、立克次氏体、支原体、螺旋体、真菌、原虫、蠕虫等。例如多数细菌能产生内、外毒素或分泌消化酶，病毒可整合入宿主DNA并复制繁殖，原虫、蠕虫等释放分泌物溶解组织等，都会造成细胞、组织的机械性损伤，诱发机体变态反应，产生代谢毒性作用，引起炎症细胞浸润，损害细胞、组织结构与功能。

（三）物理性因素

当环境中各种物理性因素超过机体生理耐受时便可致细胞损伤。例如高温、高辐射可导致中暑、烫伤或辐射损伤，寒冷导致冻伤，强大电流冲击造成电击伤，机械力可引起创伤、骨折等。

（四）化学性因素

化学性因素（包括药物）是细胞损伤的常见原因。化学性因素可为外源性物质，如强酸、强碱、铅、汞等无机毒物，有机磷、氰化物等有机毒物，蛇毒、蕈毒等生物毒素；内源性物质，如细胞坏死的分解产物，尿素、自由基等代谢物。药物、卫生制剂等，既可对人类有益，也可产生不良毒副作用。

（五）营养性因素

营养物质摄入不足或过多都可致机体损伤。如维生素D、蛋白质和碘的缺乏分别导致佝偻病、营养不良和地方性甲状腺肿；铁、锌、硒等微量元素的缺乏引起贫血和发育障碍；长期摄入高热量、高脂肪食物是肥胖、高血脂和动脉粥样硬化的重要病因。

（六）神经内分泌因素

原发性高血压和溃疡病的发生与迷走神经长期过度兴奋有关；甲状腺功能亢进时，机体细胞、组织对感染、中毒的敏感性增加；糖尿病胰岛素分泌不足使全身尤其是皮下组织易伴发细菌感染。

（七）免疫因素

组织细胞对某些抗原刺激反应过度可引起变态反应或超敏反应，如支气管哮喘和过敏性休克；自身抗原可引起组织损伤，如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等；免疫缺陷病如艾滋病等易伴发肿瘤和感染。

（八）遗传因素

遗传在损伤中的作用体现在三方面：一是基因突变或染色体畸变，直接引起子代遗传病，如唐氏综合征、血友病、急性溶血性贫血（蚕豆病）等；二是遗传物质缺陷，使子代产生容易诱发某些疾病的倾向（遗传易感性）；三是表现为蛋白结构和功能的改变，包括受体数目或功能、酶活性的过低或过高等。

（九）社会心理因素

冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）、原发性高血压、消化性溃疡甚至某些肿瘤与社会心理因素有极其密切的关系，通称为心身疾病，近几十年来在人群中的发病率有明显增高趋势。对医务工作者来说，还要防止因卫生服务不当引起的医源性伤害，如医院获得性感染、药源性损伤等。

二、细胞、组织损伤的机制

不同原因引起细胞损伤的机制不尽相同，不同类型和功能状态的细胞对同一致病因素的敏感性也有差异，因此细胞、组织损伤机制相当复杂，现简述如下：

（一）细胞膜损伤

细胞生物膜（含细胞膜及细胞器膜）的损伤是所有形式细胞损伤的共同特征。机械力、缺血、缺氧、细菌毒素、病毒蛋白、补体成分和很多物理化学因素可直接损伤、破坏细胞生物膜结构的通透性和完整性，导致ATP耗竭、补体激活、膜钠泵功能障碍及钙磷脂酶激活等。细胞生物膜破坏的最重要机制涉及自由基生成以及继发的脂质过氧化反应，其中细胞膜功能的严重紊乱和线粒体膜功能的不能恢复是细胞不可逆性损伤的特征。

细胞膜损伤可归结于以下因素：①膜磷脂丢失，如缺血、缺氧使ATP依赖的再酰化作用减弱，减低磷脂合成速率，同时激活内源性磷脂酶，加速磷脂分解代谢；②细胞骨架异常，如缺血、缺氧可引起细胞膜与细胞骨架成分解离，细胞膜扭曲破裂，胞质蛋白酶激活则加速骨架蛋白降解；③氧自由基损伤，自由基主要作用于生物膜不饱和脂肪酸的双链，引起膜通透性增加和完整性破坏；④磷脂降解产物毒性，缺血时细胞磷脂降解，产生游离脂肪酸和溶血卵磷脂等磷脂降解产物，直接损伤和影响细胞膜脂质双层结构，引发膜通透性和电生理特性改变。在细胞膜损伤过程中，蛋白质、酶、辅酶及核糖核酸通过高通透性的细胞膜连续丢失，同时也导致钙从细胞外大量内流。引起细胞膜损伤的因素还有补体或穿孔素介导的细胞溶解、特异性离子泵和离子通道阻滞等。

形态学上，由于细胞膜和细胞器膜受到损伤，细胞和细胞器如线粒体、内质网等都会发生肿胀，细胞表面微绒毛消失，并有小泡形成。细胞膜和（或）细胞器膜脂质变性，呈螺旋状或同心圆状卷曲，形成髓鞘样结构。溶酶体膜破损，释放大量酸性水解酶，导致细胞自溶。细胞坏死总是从细胞膜通透性功能紊乱开始，以细胞膜完整性丧失为终结，也就是说细胞膜损伤是细胞损伤的重要因素和关键环节。

（二）线粒体损伤

几乎所有可能导致损伤的因素均可造成线粒体损伤，如缺血、缺氧、中毒、细胞内Ca2+增多、脂质分解增强等。形态学上表现为线粒体肿胀，嵴变短、稀疏、甚至消失。在极度肿胀时，线粒体可转化为空泡状结构，基质内可出现富含钙的无定形致密小体。

线粒体是细胞内氧化磷酸化和合成ATP的主要场所，还参与细胞生长分化、信息传递和凋亡等重要生理、病理过程。线粒体损伤可导致线粒体内膜高导电性通道形成，影响线粒体内膜势能的维持，而后者为线粒体正常氧化磷酸化功能所必需。线粒体膜受到损伤时，细胞色素c从线粒体内释放进入胞质中，其可启动细胞凋亡过程。此外，大部分自由基都是在线粒体电子释放过程中产生的，如辅酶Q功能紊乱，电子传递链不完整，便可产生超氧自由基，进而引起细胞损害。

线粒体损伤后，ATP生成下降、消耗增多，细胞内正常合成和降解过程均受抑制，包括跨膜转运蛋白和脂质合成减少、磷脂代谢脱酰基及再酰基化停滞、细胞膜钠钾泵和钙泵活性下降、蛋白质出现异常折叠等。ATP的耗竭更使细胞内合成蛋白的机制遭到破坏，细胞结构蛋白和酶蛋白活性缺失。氧化磷酸化停止后，激活糖酵解，消耗糖原，乳酸和无机磷聚集使细胞内酸中毒，出现不可逆的线粒体膜和溶酶体膜破坏，最终导致细胞坏死。

（三）活性氧类物质损伤

活性氧类物质损伤是细胞损伤的重要机制。活性氧类物质（AOS，又称反应性氧类物质）包括超氧自由基、羟自由基（OH·）、羟阴离子（OH−，氢氧根），一氧化氮自由基（NO·）以及不属于自由基的过氧化氢（H2O2）等。引起局部AOS增多的常见病理学因素有毒物、物理辐射、缺血再灌注、炎症、细胞老化和细胞内杀菌引起的组织损伤等。AOS可以被游离铁和铜激活。

自由基是原子最外层成对电子丢失一个电子后形成的基团，具有高度强氧化活性和不稳定性，并促使与其反应的分子转变为有毒性的自由基，形成链式放大反应。AOS引起的细胞损伤涉及生物膜脂质过氧化作用、非过氧化作用线粒体损伤、DNA损伤和蛋白质交联等，从而改变细胞生物膜结构和细胞核内蛋白质、脂质及碳水化合物分子构型，其主要环节有：①生物膜的脂质过氧化，在氧存在的条件下，AOS的氧化损伤始于细胞膜中不饱和脂肪酸中的双键，引起膜通透性增加；②DNA损伤，AOS与核和线粒体DNA中胸腺嘧啶反应，引起单链断裂，这种损伤可引起细胞老化或恶性转化；③蛋白质氧化修饰，AOS作用于蛋白质中的巯基形成二硫键，促进氨基酸残基侧链氧化，导致蛋白与蛋白交联和蛋白骨架氧化，甚至导致蛋白质肽链断裂。

AOS作用的效能取决于AOS形成与AOS灭活之间的平衡。细胞内存在生成AOS和拮抗AOS生成的体系，两者的中和能保持正常细胞内AOS低浓度。首先，一系列酶可清除过氧化氢和超氧自由基，包括过氧化氢酶、超氧化物歧化酶以及谷胱苷肽过氧化物酶等。其次，活性氧类超氧化物不稳定可自发裂解，在超氧化物歧化酶催化下其裂解速度进一步加快，有助于消除体内自由基的蓄积。AOS损伤是引起许多疾病的重要原因。例如无论是急性还是慢性炎症，由于吞噬细菌的炎细胞产生自由基，都会导致组织细胞损伤破坏。许多因素促进AOS形成，如电离辐射对细胞的杀伤就很可能是辐射水解产生羟自由基的直接结果。AOS还在化学性肿瘤基因突变中起作用，并且是细胞老化的主要参与者。因此，AOS对脂质、蛋白、核酸过氧化作用是细胞损伤的基本环节。

（四）细胞内游离钙损伤

正常细胞内游离钙与钙转运蛋白结合后，贮存在线粒体和内质网等处的钙库中。细胞内钙稳态的调控主要通过膜结合Ca2+-Mg2+-ATP酶（钙泵）和细胞膜钙离子通道控制钙的进出，维持细胞内相对低钙和细胞外相对高钙。缺血、缺氧、中毒等损伤后，由于细胞膜对钙的通透性提高以及钙离子从细胞内泵出减少，钙离子细胞内流净增加，加之线粒体和内质网快速释放钙离子，导致细胞内游离钙增多（细胞内钙超载）。大量的钙离子可依次活化磷脂酶、蛋白酶、ATP酶及核酸内切酶等，降解细胞结构中相应各种生物大分子。如ATP酶加速ATP分子耗竭，磷脂酶导致生物膜损伤，蛋白酶导致膜和骨架蛋白降解，核酸内切酶导致DNA降解和染色体碎裂。同时，细胞内钙离子增多引起线粒体渗透性升高，释放细胞色素c至细胞质中，诱发细胞凋亡。细胞内游离钙蓄积是细胞死亡生物化学和形态学改变的中介者，是许多因素损伤细胞的终末环节和最后途径。

（五）缺血、缺氧损伤

缺血（ischemia）是指局部细胞、组织有效动脉血液供应不足；缺氧（hypoxia）是指全身或局部细胞、组织不能获得足够的氧或氧利用能力下降。缺氧的原因可分为：①低张性缺氧，空气中氧分压低或气道外呼吸障碍；②血液性缺氧，血红蛋白的质和量异常；③循环性缺氧，心功能不全或局部缺血；④组织性缺氧，线粒体氧化磷酸化等内呼吸功能障碍。

血流阻断是缺血、缺氧最常见的诱因。缺血、缺氧时氧供应量减少，细胞膜钠泵活性降低，导致细胞内高钠离子浓度，同时伴随细胞内水分子蓄积，线粒体内质网等细胞器肿胀。细胞代谢产物引起渗透压增加，可进一步加重细胞内水肿。细胞内ATP降低和AMP增加，刺激磷酸果糖激酶和磷酸酶活化增加糖酵解，使乳酸和无机磷在细胞内堆积，引起细胞内酸中毒，导致核染色质凝集，并激活溶酶体酶非特异性自溶功能。缺血、缺氧还激活中性粒细胞、巨噬细胞等释放炎症介质，导致自由基产生过多，引起膜结构脂质崩解和细胞骨架破坏。

通常缺血对组织的损伤比缺氧更迅速而严重，这是因为缺氧后细胞内无氧酵解尚能进行，而缺血时无氧酵解也被中止。短暂轻度缺血、缺氧，细胞发生水肿和脂肪变；长期轻度缺血、缺氧，引起细胞萎缩甚至凋亡；持续重度缺血、缺氧，则导致细胞变性、坏死。因此，缺血、缺氧是细胞损伤最常见和最重要的中心环节。

缺血后血流再通会加剧组织损伤，称为缺血-再灌注损伤。血液再灌注提供大量氧分子，刺激实质细胞、血管内皮细胞和浸润的白细胞等，在炎症介质参与下，释放更多的AOS，对此前已发生缺血的细胞进一步产生损害，其机制可能为：①诱发炎症性损伤，血流恢复后的重新供氧可使实质细胞、血管内皮细胞或浸润的白细胞释放过多的氧自由基，加之细胞内的抗氧化系统已被破坏，从而导致细胞损伤；②线粒体产能下降，活性氧自由基可进一步损伤线粒体氧化磷酸化功能，导致线粒体不能产生足够的能量而造成细胞死亡；③激活补体系统，补体可与渗入到病变区域的IgM抗体结合，引起细胞损伤和炎症，促进缺血-再灌注损伤的发生。

（六）化学性损伤

化学性损伤作用包括腐蚀消化机体、干扰代谢途径、损伤细胞膜、诱发变态反应以及促进肿瘤形成等。化学性损伤通常与剂量相关，其中一些化学物质既有局部损伤作用又有全身损伤作用，而另外一些化学物质则仅能产生局部损伤作用。化学物质的剂量、作用时间、作用方式、吸收蓄积以及代谢速率的个体差异都会影响损伤的部位、程度和类型。

化学性损伤的机制有：①化学物本身的细胞毒作用：一些化学物质、药物及毒素能直接与关键的细胞成分结合，如氰化物中毒能迅速封闭线粒体细胞色素氧化酶系统的功能，瞬时阻断氧化磷酸化过程，造成中毒者猝死；②代谢产物的细胞毒作用：大多数化学物质原本不具有生物学活性，而是通过肝、肾、心及其他细胞中滑面内质网细胞色素P450氧化酶活化，先在体内转化为毒性代谢产物，其后才作用于靶细胞；③诱发过敏反应和变态反应疾病：如青霉素可引发Ⅰ型变态反应，可导致患者发病数分钟死亡；④诱发DNA损伤。

例如四氯化碳（CCl4）中毒时，细胞色素氧化酶P450将CCl4转化成具有强毒性的CCl3·，引起细胞生物膜结构中磷脂内的聚烯脂肪酸自身氧化，启动脂质过氧化分解进程，导致膜结构和功能迅速破坏。在不足30分钟内，肝细胞就可出现蛋白合成下降，2小时内出现内质网肿胀和核糖体的解离。因肝细胞不能合成足够的脂蛋白，影响脂肪的转运和输出，造成肝细胞脂肪变，接着出现线粒体肿胀及进行性细胞肿胀，最终导致细胞膜破裂、钙离子流入和细胞死亡。

（七）遗传变异损伤

随着遗传学和分子生物学研究的深入，许多疾病的病因和发病机制在基因水平上得到了阐明。遗传变异损伤可能是先天遗传，或在受孕期或胚胎发生期获得，也可以在后天获得。化学物质、药物、病毒、物理射线等常常是造成DNA损伤、基因突变和染色体畸变的重要原因。

遗传变异常表现为先天性代谢缺陷、形态发生错误、单基因缺损、多基因遗传病以及机体对肿瘤等疾病的易感性增加等。遗传变异通过引起结构蛋白合成低下、产生异常生长调节蛋白、阻止重要功能细胞分裂、引发先天性或后天性酶合成障碍等环节，使细胞缺乏生命必需的生长、分化和代谢机制。

（八）病毒与G蛋白异常损伤

病毒可通过干扰细胞酶的作用或剥夺细胞营养成分，形成病毒包含体细胞或多核巨细胞；也可通过抗原提呈系统激活补体攻击细胞膜；或通过细胞介导的细胞毒性引起细胞溶解坏死。这也是机体通过免疫反应清除病毒感染细胞的重要机制之一。

此外，正常细胞功能需要信号级联反应的激活和相互调节，干扰信号转导可导致细胞重要功能丧失。如细胞膜受体须与细胞内G蛋白耦联，才能实现导向细胞核的下传信号转导。G蛋白亚单位缺失或突变会引起明显的内分泌症状，如垂体瘤和胸腺瘤；或引起血管对刺激敏感，如高血压。一些细菌产物可抑制G蛋白活性，如百日咳毒素可导致喘息性咳嗽。