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第三节 妊娠期肝内胆汁淤积症
学习目标
熟悉 妊娠期肝内胆汁淤积症的临床表现和诊断。
了解 妊娠期肝内胆汁淤积症的治疗。
妊娠期肝内胆汁淤积症（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）是一种特发于妊娠中、晚期的疾病，病因及发病机制至今不明。该病临床表现以皮肤瘙痒、生化检测以肝内胆汁淤积的血液学指标异常、病程上以临床表现及生化异常在产后迅速消失或恢复正常为特征。ICP是一种良性疾病，但对围产儿有严重的不良影响，可导致早产、羊水粪染、难以预测的胎死宫内、新生儿窒息等，增加围产儿病率及死亡率，并导致剖宫产率上升。
一、病因
目前病因尚不清楚，可能与雌激素、遗传、环境等因素有关。
1.雌激素
临床研究发现，ICP多发生在妊娠晚期、多胎妊娠、既往口服避孕药者，这些均为高雌激素水平状态，由于体内高雌激素可使肝细胞膜中胆固醇与磷脂比例上升，流动性降低，影响对胆汁酸的通透性，使胆汁流出受阻，雌激素作用于肝细胞表面的雌激素受体，改变肝细胞蛋白质合成，导致胆汁回流增加。
2.遗传和环境
流行病学研究发现，ICP发病与季节有关，冬季高于夏季。世界各地ICP发病率显著不同，北欧的瑞典、芬兰、南美的智利、玻利维亚是高发地区，我国在长江流域的发生率亦高。此外，在母亲或姐妹中有ICP病史的妇女中ICP发生率明显增高，这些现象表明遗传和环境在ICP发生中可能起一定作用。
二、对母儿的影响
1.对孕妇的影响
ICP病人脂溶性维生素K的吸收减少，易致凝血功能异常，导致产后出血。
2.对胎儿、新生儿的影响
由于胆汁酸的毒性使围产儿发病率和死亡率明显升高。可致胎膜早破、胎儿窘迫、早产、羊水胎粪污染等，甚至可出现不可预测的胎死宫内、新生儿颅内出血等。
三、临床表现
1.皮肤瘙痒
首先出现的症状，常起于妊娠晚期。手掌、脚掌、脐周是瘙痒的常见部位，可逐渐加剧延及四肢、躯干、颜面部，瘙痒持续至分娩，大多数在分娩后数小时或数天消失。
2.黄疸
瘙痒发生后2～4周部分病人可出现黄疸，发生率为15%左右，多数为轻度黄疸，于分娩后1～2周消退。
3.其他表现
四肢皮肤见抓痕，少数孕妇可有恶心、呕吐、食欲缺乏、腹痛、腹泻、轻微脂肪痢等非特异性症状。
四、诊断
根据临床表现及实验室检查诊断不困难，但需排除其他疾病导致的肝功能异常或瘙痒。根据疾病严重程度分为轻度和重度。
（一）临床表现
孕晚期出现皮肤瘙痒、少数人有黄疸等不适。
（二）辅助检查
1.血清胆汁酸测定
是ICP最重要的特异性实验室证据，在瘙痒症状出现或转氨酶升高前几周，血清胆汁酸就已升高，其水平越高，病情越重。
2.肝功能测定
大多数ICP病人的门冬氨酸转氨酶（AST）和丙氨酸转氨酶（ALT）均有轻到中度升高，升高波动在正常值的2～10倍，分娩后10天左右转为正常，不遗留肝脏损害。部分病人血清胆红素也可轻到中度升高，以直接胆红素升高为主。
3.肝脏超声检查
ICP病人肝脏无特征性改变，肝脏超声检查仅对排除孕妇有无肝胆系统基础疾病有意义。
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ICP疾病严重程度的分度
（1）轻度：①生化指标：血清总胆汁酸10～39μmol/L；②临床症状：瘙痒为主，无其他合并症。
（2）重度：①生化指标：血清总胆汁酸≥40μmol/L；②临床症状：瘙痒严重，伴有其他症状，如发病孕周＜34周或合并多胎妊娠、妊娠期高血压疾病、复发性ICP、曾因ICP致围产儿死亡者。
五、治疗
ICP治疗目标是缓解症状，改善肝功能，降低血胆汁酸水平，最终达到延长孕周，改善妊娠结局的目的。
（一）一般处理
适当卧床休息，取左侧卧位，以增加胎盘血流量。监测胎心、胎动，34周后每周一次电子胎儿监护。每1～2周复查肝功能、血胆汁酸，以监测病情。
（二）药物治疗
1.熊去氧胆酸（ursodeoxycholic，UDCA）
是治疗ICP的首选药物，可缓解瘙痒、降低血清学指标，延长孕周，改善母儿预后。目前尚未发现UDCA造成人类胎儿毒副作用和围产儿远期不良影响的报道。UDCA用量为 15mg/（kg·d），分 3～4 次口服。
2.S-腺苷蛋氨酸（S-adenosylmethionine，SAMe）
SAMe通过甲基化对雌激素代谢产物起灭活作用，刺激膜磷脂生存，调节Na +-K +-ATP酶的活性，增加膜通透性，防止雌激素升高引起的胆汁淤积，可保护雌激素敏感者的肝脏。安全性方面尚未发现SAMe有对胎儿有毒副作用和对新生儿的远期不良影响。建议作为ICP治疗的二线用药。用量为静脉滴注每天1g，疗程12～14天；口服500mg/次，每天2次。
3.地塞米松
在改善症状和生化治疗、改善母儿结局方面疗效不确切。同时由于激素对母胎的副作用，不主张长期使用，仅用于妊娠34周之前，估计7天内可能早产的ICP病人。用量为6mg肌肉注射，每12小时1次，共4次。
（三）产科处理
ICP孕妇会发生临床上无任何先兆的胎心消失，因此选择最佳的分娩方式和时机，获得良好的围产结局是对ICP孕期管理的最终目的。关于ICP终止妊娠时机，至今没有良好的循证医学证据，终止妊娠的时机及方法需要综合考虑孕周、病情严重程度及治疗后的变化来评估。
1.终止妊娠的时机
足月后尽早终止妊娠可避免继续待产可能出现的死胎风险，目前多数学者建议37～38周终止妊娠，产时加强胎儿监护。
2.终止妊娠的方式
轻度ICP，无产科其他剖宫产指征，孕周＜40周，可考虑阴道试产。对下列情况可考虑剖宫产：①重度ICP；②既往死胎、死产、新生儿窒息或死亡史；③胎盘功能严重下降或高度怀疑胎儿窘迫；④合并双胎或多胎、重度子痫前期等；⑤存在其他阴道分娩禁忌证者。
（刘兴会）
学习小结
妊娠期肝内胆汁淤积症是以妊娠晚期出现瘙痒、血中胆汁酸增高为主的病变，病因不清，可能与雌激素、遗传、环境等因素有关。本病主要影响胎儿，早产率和围产儿死亡率均升高。临床表现为妊娠晚期出现瘙痒，实验室检查血清胆汁酸明显升高，转氨酶和血清胆红素轻中度升高。妊娠期肝内胆汁淤积症治疗目标是缓解症状，改善肝功能，降低血胆汁酸水平，最终达到延长孕周，改善妊娠结局的目的。
复习思考题
1.妊娠期肝内胆汁淤积症对母儿的影响。
2.妊娠期肝内胆汁淤积症的诊断标准。