随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）结果常常作为循证证据指导临床实践活动，但是由于其严格的人群准入和排除标准，以及用药条件控制，使得研究结果外推性很差 ^［1］，其所谓的真实结果并非适用于每一个个体。越来越多的临床工作者已经认识到在复杂的临床环境下RCT结果存在着一定的局限性，近年来国际上在RCT的基础上，提出了Real-life study的研究理念 ^［2］，旨在通过“真实世界样本”来反映真实世界的总体，获得更加符合临床实际的证据，使研究结果更容易被应用到临床实践中。目前已引起了广大医务工作者的关注，对如何应用临床试验的结果指导临床实践问题也引起广泛地思考。

RCT纳入标准化的病例样本，应用标准化的治疗方案，采用随机、对照、盲法、客观的效应指标对试验结果进行测量和评价，以获取干预措施的治疗效力。RCT关注干预措施的内部有效性，即效力研究（efficacy trials）。在循证医学证据分级中，RCT是证据等级最高的研究方法，因而“最佳证据”主要来自随机对照试验（RCT）及其系统评价和荟萃分析。虽然RCT是评价未面市新药及新干预措施疗效的“金标准”，但它只能提供在“理想”环境下干预的结果信息。而实际临床环境十分复杂，存在特殊人群用药、联合用药等许多复杂的问题，RCT研究中的研究对象不一定能代表要应用RCT研究结论的患者人群，RCT研究中获得的有效性和安全性结果在真正的临床诊疗中往往难以重复。RCT无法反映在真实医疗环境中患者的情况与医师的决策。

由于RCT临床试验设计理想的试验环境与现实医疗环境相去甚远，所获有关产品有效性、安全性的信息不能充分回答在现实医疗环境医患双方所面临的各类复杂问题。为了解决医药事业发展所面临的困惑，引入了一个新的研究理念——Real-life study，主要关注干预措施的外部有效性，即实效研究（effectiveness trials），衡量药物或干预措施在真实临床环境下患者的受益程度。通过在较大的样本量（覆盖具有代表性的更广大受试人群）的基础上，根据患者的实际病情和意愿非随机选择治疗措施，开展长期评价，并注重有意义的治疗结局，评价干预措施在真实临床环境下的治疗效果。美国医疗质量和研究机构（AHRQ）主任克兰西（Clancy）将“实效研究”做了定论，即实效研究是对药品及干预措施最终结果的评估手段，且应包括患者对医疗措施的体验、对医疗手段预后及价值的评估。Real-life study涵盖的范围较RCT更宽，除治疗性研究之外，还可用于诊断、预后、病因等方面的研究。Real-life study的目的旨在获得更符合临床实际的证据，为医护人员、卫生行政部门及患者提供科学的医疗依据，在大数据时代有着广阔的研究前景。

由此可见，Real-life study用于决定临床实践中真实的效益、风险和治疗价值，而RCT入选患者是经过高度选择的患者，RCT证明有效的结果在临床实践的患者群中是否适用，需要Real-life study进一步证实。Real-life study完善了RCT在日常临床实践中的应用，两者相互补充以评价药品及干预措施的有效性和安全性。

随着生物医学知识更新率的加快，临床及基础研究的方法学理论也在不断发展。Reallife study需要根据不同的研究目标和内容选择设计方案，包括观察性研究和分析性研究，如现况调查、病例对照研究及队列研究等，其中以现况调查较多。Real-life study同样需要制订研究方案、检查方案、数据管理计划和数据分析计划，获得知情同意、临床试验观察表（CRF）设计、研究者合同、经费预算等所有临床试验中需要的文件。最重要的是，研究目的在研究开始前要明确，最常见的失败原因是在研究进行中才逐渐产生研究目的。

Real-life study的研究方式包括实用型临床试验（pragmatic trials）、自适应性设计（adaptive designs）以及临床登记注册（clinical registries） ^［3］，其中目前美国主张使用注册临床资料（clinical data registries）的方式来进行Real-life study ^［4］。美国心脏病学会（ACC）牵头的“全国心血管疾病注册登记研究”（NCDR）是目前美国最大规模的注册登记数据库，从1998年起陆续开展一些大型注册登记研究，包括CathPCI、ICD、CARE、ACTION-GWTG、PINNACLE、IMPACT等注册研究，其产生的证据不断影响医院质量评估、医疗产品使用评估以及地区性区别和指南执行评估。

采用循证方法制定临床实践指南（clinical practice guidelines，CPGs）目前已成为国际主流趋势与共识 ^［5］。在指南意见的推荐等级中，运用GRADE（grading of recommendations assessmentdevelopment and evaluation）推荐等级的评估、制定与评价等证据分级系统提出在确定RCT地位的同时也为观察性研究证据分级奠定了基础 ^［6］。基于观察性研究的Real-life study由于其观察的终点具有重要临床价值，同样产生重要的循证医学证据，且随着网络信息技术的发展和大数据时代的到来，更大样本量及更长时间的临床观察中所收集到的数据分析结果，更符合临床实践。

Real-life study 是与现实医疗环境更接近的临床实践数据研究，不存在外推困难的问题，能提供采取干预措施及药物治疗的一般人群乃至特殊人群的信息，从而得出某种治疗临床推广的状态及实际治疗效果。例如，1999年启动的大型、国际、多中心、持续性观察研究GRACE研究（Global Registry of Acute Coronary Events），从1999年至2009年，共纳入102 341例患者，以覆盖急性冠脉综合征（ACS）整个疾病谱、真实反映医师治疗决策、在真实世界环境下进行研究的特点，给临床心血管界提出了反思的信号。例如，低分子肝素在非ST段抬高的急性冠脉综合征患者中的作用已被大家所接受，但GRACE结果告诉我们，仅33%的患者应用低分子肝素，34%的患者应用普通肝素，13%的患者不应用任何肝素；对于ST段抬高的急性心肌梗死患者，介入治疗被认为优于溶栓治疗，但GRACE结果显示，在能够进行经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的医院中，对适宜病例仅有13%进行了介入治疗，40%适宜于再灌注治疗（溶栓或PCI）的患者未接受任何再灌注治疗 ^［7-10］。而GRACE的各项延续性研究 ^{［11，12］}至今仍在世界各地进行着，其研究成果为ACS疾病的防治提供依据。

Real-life study同样在重症医学领域发挥着重要作用。由于重症患者病情复杂，病情变化迅速，治疗、护理、管理等干预措施众多，个体差异大，要达到经典的RCT研究标准非常困难。RCT研究在重症患者中重复性差，而高质量的real life study结果作为RCT研究的补充，更能得到临床认可。为最大的限度发挥对脓毒症的综合治疗效应，SSC发布的严重脓毒症及感染性休克治疗指南提出了“脓毒症集束化治疗（surviving sepsis campaign bundle，SSCB）”。一系列世界范围的大型观察性研究显示，集束化治疗措施的依从性提高能够显著降低脓毒症患者的病死率。2010年发表的一项大规模多中心研究发现 ^［13］，包括全球165家ICU的15 022例严重脓毒症患者，两年中随着6小时SSCB的依从性从10.9%提高至31.3%，24小时SSCB的依从性从18.4%提高至36.1%，患者死亡率明显下降（37%vs 30.8%）。通过对西班牙的59家ICU共2319例严重脓毒症患者进行研究，随着6小时和24小时SSCB依从性的提高，患者死亡风险明显降低（44.0%vs 39.7%） ^［14］。对美国18家ICU 中4329例严重脓毒症的观察同样发现随着SSCB依从性增加（4.9%vs 73.4%），住院病死率显著下降（21.2%vs 9.7%） ^［15］。集束化治疗的有效性，正是通过全球范围内的一系列Reallife study研究而得到进一步验证，并得到广泛推广及认可。

新的治疗措施或药物治疗首先经过大规模临床试验，证明其能够降低死亡率，改善患者预后，然后再应用到临床，这是循证医学的基础。心肺复苏（cardio-pulmonary resuscitation，CPR）是针对心脏、呼吸骤停者所采取的一系列急救措施。自2000年第一部《国际CPR-ECC指南》发布后，如何改进、简化复苏培训程序、提高复苏成功率是新指南重点关注的问题。同样需要科学循证证据的评价作为指南成为临床推荐方案的支撑点，其中非常重要的部分是基于观察性研究的临床证据。为此AHA分别建立了包括针对院外心脏骤停的心脏骤停提高存活率登记（cardiac arrest registry to enhance survival，CARES）和针对院内心脏骤停的国家心肺复苏登记（national registry of cardiopulmonary resuscitation，NRCPR），以助心搏骤停和心肺复苏的相关数据收集，提供了非常有价值的关于心搏骤停特征和复苏效果的信息。2010年 JAMA杂志报道，在美国一项历经5年的前瞻性、观察性、队列研究发现，5272例发生于院外的成年心搏骤停患者中，单独胸外心脏按压复苏成功率明显高于ABC复苏程序（13.3%vs 7.8%） ^［16］。这些研究结果具有充分的临床实践依据，且颠覆了既往的认识，《2010年美国心脏学会心肺复苏（CPR）指南》将基础生命支持（BLS）的顺序从“A-B-C”（开放气道，人工通气，胸外按压）更改为“C-A-B”（胸外按压，开放气道，人工通气），目前已广泛推广实施，而基于新指南的观察研究业已开展并持续进行中。

Real-life study通过描述当前治疗模式和结果、需要治疗的患者的广度和复杂性以及未得到满足的临床需求，进一步补充源于RCT的证据。产品上市后，Real-life study可用于提供关于治疗安全性和效果（临床和成本）、相对（比较）效果及治疗模式评估的有效证据，并且有助于了解大量患者人群和目标亚群的疾病负担。此外，Reallife study也常用于描述不良事件发生的特点、严重程度和发生频率，申请药物或器械新的适应证，按照管理部门的要求进行上市后研究等，FDA已经将心血管Real-life study与其不良事件报告数据库链接起来。

综上所述，Real-life study和RCT不是对同一个问题的平行论证，也不是替代关系。在新治疗措施面市前，RCT提供基础的安全性及有效性方面信息，从而使具有临床效力且相对安全的治疗措施能够及时应用于临床；在新治疗措施获准在临床应用后，精心设计的Reallife study反映干预措施和用药在临床实际的真实效果，作为RCT研究的补充。RCT是临床上任何干预措施效果评价的基础，没有RCT结果作为前提，任何外部有效性结果都会受到质疑。但RCT的结果需要Real-life study进一步验证及拓展补充，两者综合考虑才是最佳选择。严格开展的Real-life study是开展治疗措施再评价研究的一种新思路，必将在保障有效治疗措施、安全用药及医疗企业的健康发展上，发挥重要作用 ^［17］。

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