第六章 额颞叶痴呆
一、病 例
叶××，男性，68岁，已婚，大学文化，退休工程师。因“生活能力下降，言语减少8年”于2013年6月8日入住某康复医院神经康复科。
患者于2005年因还未到退休年龄被单位要求内退后，将以前购买的所有业务书籍都当废品卖了，遭到妻子埋怨，此后言语减少。退休后几乎不与他人交往，也几乎不与妻子讲话，妻子以为其生气不讲话，未予注意。2006年春季，妻子为了缓和关系，与患者一起外出旅游。患者在旅游途中突然走失，于第二天儿子在家中打电话给其母亲，称患者已经在家。以后的几年中，患者的行为每况愈下。几乎整天不讲话，仅能说一些简单的日常用语，如“什么时候吃饭？”“你到哪里去了？”等。平时有与妻子在一起的强烈愿望，如果几分钟看不到妻子，就在屋里的几个房间内来回寻找，不知是心里紧张还是来回走动所致，每次都搞得满头大汗。而找到妻子并坐在一起时又没话可讲。经常拆卸家用电器，如把电风扇拆卸后又不会安装；有时甚至把排油烟机拆下来，但又不清洗，搞得亲属十分疲劳。此外整天无所事事，坐在沙发上看电视，但也说不清电视节目的内容。妻子让其看报纸，则翻来翻去，既看不进什么内容，也说不出什么内容。有时袜子刚穿上，便脱下来洗涤，一天如此反复五、六次。偶尔有排尿在裤子里的情况。2013年6月8日妻子将其送入本市某康复医院神经康复科。入院诊断“阿尔茨海默病”。住院期间给予抗胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐5mg／d治疗，由于智能状况和生活自理能力每况愈下，1个月后将多奈哌齐增加到10mg／d。患者住院时白天都有妻子陪伴。某日下午，其妻子趁患者午睡时回家，患者醒来发现妻子不在，便自行溜出医院去找妻子，幸其衣服上缝上了联系电话的布条，最后由派出所民警与家属联系找回。由于患者经常出现行为紊乱，该院于2014年12月8日申请精神科会诊。
既往史：无器质性疾病史，无药物过敏史。
个人史：大学本科毕业，退休前从事机械工程师工作。病前个性比较内向、老实、固执，右利手。除了上班便在家看书，及少与别人交往。生活自理能力比较差，家中一切事务都由妻子包干，妻子对此也非常抱怨，称他“什么都不会做，是个书呆子”。
家族史：家族中无遗传性疾病或类似疾病者，但其父母都较早去世，死亡原因不明。
精神检查：意识清，接触被动，呼其姓名以微笑表示。未见自言自语、幻听、幻视现象。基本不讲话，问其问题时只是微笑不语，或仅用1～3个词汇来表达，无法进行有效交谈。画钟作业2分（相当于中度痴呆）。情感反应平淡。偶有无目的地拿取诊疗桌的物品。与医师告别时也只会微笑表示，其妻子教他说：“医师再见。”患者费力地说出“再见”。
心理评估：简易智力状态检查（mini－mental state examination，MMSE）3分（重度痴呆）（正常参考值：＞26分）；蒙特利尔认知评估表（Montreal cognitive assessment，MoCA）6分（重度痴呆）（正常参考值：＞26分）。
头颅CT：脑实质内未见明显异常密度影，脑沟、脑池增宽，以左侧额颞叶交界处为著。脑室系统扩大，中线结构居中。右侧筛窦内见少许高密度影。CT诊断：①脑萎缩；②右侧筛窦少许炎症。
诊断：额颞叶痴呆。
治疗：米氮平15mg／d，1周后增加至30mg／d。治疗6个月后再次进行MMSE结果为3分。由于睡眠较多和食欲增加，改用艾司西酞普兰10mg／d。2个月后门诊复查家属反映有时尚能帮助做些简单的家务，如自己盛饭，洗碗等，但言语仍然较少。精神检查示患者能主动挽起袖子接受测血压，但基本不讲话，只是以微笑作为回应医师的提问。艾司西酞普兰治疗6个月后MMSE结果为4分。临走前上能主动打招呼：“再见！”
二、关于额颞叶痴呆
额颞叶痴呆（frontotemporal dementia，FTD）是始于中年的进行性痴呆，特点是缓慢发展的性格改变及社会性衰退（包括社会品行极度改变、脱抑制行为）。随后出现智能、记忆和言语功能的损害，偶然伴有淡漠、欣快和锥体外系症状，社交及行为异常的表现出现在明显的记忆损害之前。神经病理学表现是选择性额叶或颞叶萎缩，而神经炎斑及神经纤维缠结的数量未超出正常的老龄化进程。目前已认为FTD是仅次于阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）和路易体痴呆的另一种常见中枢神经系统退行性疾病，约占老年期痴呆人群20%。由于对本病的认识不足，诊断上多将其划归在AD或其他痴呆症群，加上流行病调查资料有限，因此其诊断率可能远低于实际发病率。综合各国痴呆的尸体检查提示FTD的患病率为1%～12%。
FTD的发病年龄低于AD，好发于老年前期，以45～65岁为多发年龄段。文献报道中有30岁以前和80岁以后发病的患者，甚至有1例于21岁发病的FTD。Neary等（2005）调查了英国和荷兰的资料显示，45～64岁的患病率为1．5%，50～59岁的患病率为3．6%，60～69岁的患病率为9．4%，70～79岁下降至3．8%。40%～50%的患者有家族史，男女比例为50∶50。平均存活期限6～8年，最短2年，最长20年。部分合并运动神经元病（motor neural disease，MND）的FTD患者死亡率高，平均生存年限为3年，主要与吞咽困难及吸入性肺炎有关。
有关FTD的描述要早于AD。1892年Arnold Pick最早报道进行性精神衰退和语言功能障碍病例，依据脑的尸检资料，描述了与局灶性额颞叶萎缩有关的痴呆症候群，他注意到在正常和萎缩的脑组织之间有明显的分界。Aloies Alzheimer后来报道了该类患者脑内神经元的空泡性变化和细胞内包涵体（后称为Pick小体）。20世纪20年代以后许多学者依据本痴呆症群出现Pick小体和细胞空泡化的特点，将本病命名为Pick病，以有别于AD。
1982年Mesulam报道了6例进行性失语的病例，并在数年内逐渐加重，表现出痴呆征象，但非全面性痴呆，称之为原发性进行性失语（primary progressive aphasia，PPA）。随后又有报道单独右侧额或颞区变性病例，表现为不能认识家人、不能记住地形间联系等。随着临床研究的进展，研究者在1994年提出了额颞叶退行性病变（frontotemporal lobar degeneration，FTLD）这一概念，包括Pick病、语义性痴呆（semantic dementia，SD）和进行性非流畅性失语（progressive nonfluent aphasia，PNFA）。1996年Gustafson等首先提出额颞叶痴呆这一概念，包括Pick病、额颞叶变性（frontotemporal lobar degeneration，FTLD）、进行性失语（progressive aphasia，PA）、语义性痴呆（SD）。Neary等（1998）以及Snowden等（2002）总结多数病例后提出额叶性行为异常概念，即脱抑制、冲动、惰性、社交意识丧失、忽视个人卫生、精神僵化、刻板行为及“利用行为”（即捡起和使用环境中任何物体），还包括语言功能异常如说话减少、缄默、模仿语言及重复语言等。最近几年，发现部分患者在出现与额颞叶萎缩有关的痴呆症候群的同时，伴有进行性的运动神经元病（MND），或伴有帕金森病症候群。尽管与额颞叶变性有关的症候群很多，而且组织病理改变也不尽相同。但近年来，已倾向采用FTD这一诊断来概括这一临床症候群。
（一）病因和发病机制
FTD的病因及发病机制尚不清楚。研究显示，额颞叶痴呆与Pick病患者额叶及颞叶皮质5－羟色胺（5－hydroxytryptamine，5－HT）能递质减少，推测额颞叶功能减退可能与5－HT系统改变有关。脑组织及脑脊液中DA释放也有下降，而未发现胆碱能系统异常。但近年Odawara等（2003）发现在不具有Pick小体的FTD患者的颞叶中，毒蕈碱样乙酰胆碱受体的数量明显减少，尤其是M1型受体。与突触前胆碱能神经元受损不同，这种胆碱受体神经元损害更为严重，并且胆碱酯酶抑制剂治疗无效。40%～50%患者有阳性家族史。在具有常染色体显性遗传家族的患者中，发现与染色体17q21～22有关。
在Pick型和微空泡化型中观察到有tau基因突变，提示这两种病理类型有共同的基因基础。在临床表现为单纯额颞叶痴呆的患者中，观察到与3号染色体的突变有关，而额颞叶痴呆伴发运动神经元病的患者与9号染色体突变有关。其他的危险因素有电抽搐治疗和酒精中毒。
正常成年人脑表达有6种tau的异构体，这6种异构体是由单一基因编码，通过对外显子2、3和10的可变剪接（alternative splicing）而产生的。外显子10的编码与否决定了tau蛋白是含有3个或4个微管结合重复片段（three or four microtubule binding repeats，3R－tau或4R－tau）。4R－tau比3R－tau具有更强的刺激微管组装的能力，但也更容易被磷酸化而聚集形成双螺旋纤维细丝。在正常人脑中，3R－tau和4R－tau的表达比例大约是1∶1，但在某些17号染色体连锁性额颞叶痴呆合并帕金森综合征（frontotemporal dementia with Parkinsonism linked to chromosome 17，FTDP－17）的患者，至少发现有15种发生在tau基因上的突变引起tau外显子10的可变剪接失调，导致患者脑中3R－tau和4R－tau的比例失衡。此外，3R－tau／4R－tau比例失调不仅见于FTD（3R－tau＞4R－tau），还见于进行性核上性麻痹（progressive supranuclear palsy，PSP）（3R－tau＜4R－tau）、基底节退行性病（corticobasal degeneration，3R－tau＜4R－tau）以及21－三体综合征（Down’s syndrome，3R－tau＞4R－tau）。
常染色体显性遗传家族史的FTD患者中有25%～40%可检测到微管相关蛋白tau（microtubule－associated protein tau，MAPT）基因突变，包括第9、10、11、12、13外显子等位点突变。这种tau蛋白异常所致疾病，现又被命名为tau蛋白病（tauopathies），它包括FTD和进行性核上性麻痹。但仍有60%有阳性家族史的FTD患者不能发现微管相关蛋白tau基因存在突变。Morris等（2001）对22个常染色体显性遗传的FTD的家族进行了tau突变基因分析，结果表明有半数的家族存在着位于17q21～22的tau基因突变，目前已发现30余个突变位点。病理上发现在神经元或胶质细胞有tau蛋白沉积的病例中，全部观察到tau基因突变。而另两个病理上分别表现为泛素沉积和细胞丢失伴空泡化的家族均未观察到tau基因突变。但由于来源于不同研究小组的报告，提示FTD的基因突变的多相性，目前在FTD的基因突变类型、病理类型和临床类型之间还找不出一致性。
（二）病理
FTD脑部大体病理表现为双侧额叶，颞叶前端的局限性萎缩。有时可见纹状体、基底节、桥核、脑神经核和黑质改变，杏仁核与海马的CA1区有明显萎缩，而迈内特（Meynert）基底核相对完好。光镜下可见萎缩脑叶皮质神经元缺失、微空泡形成、胶质增生和海绵样变，这种改变以皮质Ⅱ层明显。神经元和胶质可见tau的沉积，部分神经元胞质内含有均匀的界限清楚的嗜银Pick小体，约15%病理出现Pick小体。此外还有其他病理改变，如老年斑、神经原纤维缠结或Lewy小体。FTD的组织学观察分为3种主要类型。
该型最常见，占全部病例的60%，主要以皮层神经元的丢失和海绵样变性或表层神经毡的组织微空泡化（microvacuolation）为特征，胶质增生轻微，无肿胀的神经元，残留细胞内无Pick小体。边缘系统和纹状体可受累但轻微。
约占25%，表现为皮层神经元丢失，伴广泛和明显的胶质细胞增生，细胞微空泡化，残留细胞内可出现Pick小体，大多数病例中tau蛋白及泛素免疫组化染色阳性，边缘系统和纹状体受累可能比较严重。
约占15%，患者临床表现为FTD伴运动神经元病变，病理上多表现为微空泡化型，极少情况下为Pick型，同时伴有运动神经元病的组织病理改变。
由于目前对FTD的退行性病变发生及进展的机制并不清楚，对FTD的病理诊断有一定的局限性。有关FTD精神症状神经生物学基质的研究甚少，而且FTD众多的临床症群中并不全部具有相应的病理改变。采用病理诊断的手段主要是用于确定病理改变的部位，累及的范围及程度，排除我们已知的某些疾病，并试图确立与某些症群相关的病理基础，如脱抑制性的FTD病理改变主要限于额眶中和颞前区；而淡漠性的病理改变多半在右侧额叶，也遍及额叶并向额叶皮质背外侧延伸；刻板性行为的FTD病理改变主要为纹状体变化以及颞叶皮质为主受累；颞叶新皮层尤其颞叶中下回的损害与语义性痴呆有关。另外有些研究表明半球病变的非对称性受累可影响其行为学表现，例如右半球病变与患者社会性行为异常改变相关。影像学研究发现，有语言障碍的FTD患者左额－颞叶萎缩显著，而那些有行为综合征的FTD患者表现为双侧或左侧额－颞叶病理改变。还有证据表明，攻击行为与FTD患者左侧眶额部皮质灌流减少有关。
最近研究发现，FTD特别是17－染色体关联的FTD，即17号染色体连锁性额颞叶痴呆合并帕金森综合征（FTDP－17），呈常染色体显性遗传。目前在第17号染色体上已发现tau基因编码区和内含子的多个错义和缺失突变，导致tau蛋白功能改变、过度磷酸化，形成FTDP－17病理性tau蛋白，引起了额颞叶痴呆和帕金森综合征表现。FTDP－17病理性tau蛋白等位基因的发现强烈表明病理性tau蛋白是神经退行性病变的一个主要原因，或者至少与一些病理心理学表现形式有关。
（三）临床表现
行为改变可能是由于前额皮层和皮层下边缘系统密集连接变化所致，这些区域是产生和调节人类行为特别是情绪和人格特质的脑部重要结构。行为改变是FTD的主要症状，称为行为型FTD综合征（behavioral FTD syndrome），包括行为脱抑制、冲动和粗鲁的社会行为。在行为型FTD综合征中，还有各种不同的症状：①脱抑制综合征：脱抑制、随境转移和无目的的活动过多，这些症状与扣带前回额叶和颞极萎缩有关联；②淡漠综合征：发生于额叶广泛萎缩并延续到额颞叶皮质，表现为情感淡漠、缺乏活力和意志丧失。
由于FTD隐袭性起病，渐进性发展，早期FTD患者的认知状态相对正常，空间和时间准确定位可维持很长时间，故早期难以辨认。FTD最早最常见的症状是人格和行为的变化，经常惹是生非，家属因难以忍受他们这种异常行为而前来就诊者较多。至中晚期，主要临床特征为有明显的性格和行为异常、明显的语言障碍。这类患者在晚期可出现运动障碍，加之以前因人格和行为改变导致与家属成员积怨较多，缺乏照料，往往生活质量十分低劣。
表现为不遵循社会行为道德规范，脱抑制，有放纵自身行为。
表现为明显偏离日常行为表现，出现消极，懒惰，或者有时表现为活动过度，如徘徊等。
表现为不能描述个人的症状，在遇上困难时不能表达自己的要求；而记忆和空间定向力早期相对保留。例如本例患者在外出旅游时既不向妻子表达自己的要求，又自己单独能回到家中，是FTD典型的早期表现。
情感迟钝，表现为丧失表达感情的能力，如不能表达个人的喜怒哀乐，社会情感障碍表现为局促不安，缺乏同情心。
较为明显，表现为表达困难，而模仿能力相对保留。刻板性使用单句、词甚至是某个音节，最后患者多出现缄默状态。
可有刻板性的动作，如不自主搓手、踮脚等。使用物品的行为异常表现为“利用行为”，即患者仅去抓拿、使用出现在他们视野中的物品，而不管该物品是否合适，如患者可能去端眼前的空杯子做喝水状。
饮食习惯常改变，表现为食欲增加，爱吃甜食。
大、小便失禁，思维僵化，固执，注意力涣散和冲动行为。
即表现为额叶损害症状，常见摸索行为、抓握反射、口探索征，强迫探索周围物体（抓、摸眼前物体）。
与其他痴呆相比，FTD的幻觉比较少见。
表现为不修边幅，不讲卫生。
（四）分型
目前的临床分型主要根据早期临床表现，也有根据影像学资料和病理变化分型。
行为型FTD（behavioral FTD）占FTD的40%～60%。该型以进行性人格及行为改变为特征，空间技能和记忆相对保留。患者内省力缺失，不能意识到自己疾病的发展，对自身的人格改变不关心、不苦恼。临床表现为性兴趣明显增加或减退，脱抑制性如愚蠢样、无目的活动过度、使用物品的行为异常、不恰当的诙谐，以及个人卫生和修饰能力下降。情感淡漠、不关心、冷淡、兴趣减退、人际疏远以及缺乏同情心也较常见，而抑郁症状相对少见。不过，偶尔有患者能够获得或利用艺术或音乐技能，特别是FTD的“颞叶变异者”。40%～65%有冲动行为，部分患者表现为刻板、仪式样行为。
有关语义性痴呆（SD）的患病比例报道颇不一致，为6%～40%。SD以言语障碍为特征，即言语缺乏流畅性、词义丧失、找词时的停顿或语义性言语错乱，知觉障碍主要表现为家庭成员脸面再认或物体命名损害。而知觉对比、模仿画图、单词的重复应用、根据音标调整单词的听写能力均保持。SD总伴有颞叶萎缩，但颞叶萎缩并不是SD的唯一病理解释。SD病理表现可各种各样，有时可合并AD。
原发性进行性失语（PPA）在FTD中的比例为2%～20%，其主要临床症状为慢性、进行性语言功能衰退，找词困难，说话流利性降低（非流利性失语）或踌躇不定，以及语言理解困难和构音障碍，痴呆发展比较晚。这种发病形式提示为左侧半球语言皮质存在局灶性病损（即左侧额颞叶），但影像学通常并不能发现脑萎缩。这种仅出现语言功能障碍而无明显认知功能衰退证据的病程可长达10～12年。PPA患者的痴呆发生率可能在数年后达到50%左右。需要说明的是，在疾病后期，额颞叶变性、原发性进行性失语、语义性痴呆等，症状多重叠，不易分型。例如约有16%的FTD是SD与PPA的混合型。
失语症（aphasia）是由于大脑受损引起的语言交流的能力受损或丧失。失语症种类如下。
最早由Poul Broca于1861年报道，是首先被公认的失语类型，它以口语表达障碍为特征，是典型的非流利型失语。也曾称为运动性失语、表达性失语、传出性运动性失语。即说话费力，语量明显减少。
是第2种被广泛公认的失语，由Carl Wernicke于1874年首先描述。Wernicke失语为典型的流利型失语，说话不费力，语量正常或过多，有严重听理解障碍，复述、命名、阅读和书写均有障碍。曾被称为接受性失语、感觉性失语。产生Wernicke失语的病灶位于优势半球颞上回后部，即Wernicke区皮质及皮质下。
也由Wernicke于1874年提出，传导性失语的主要临床特点是流利型失语口语、听理解障碍不严重而复述不成比例的差。目前认为传导性失语是口语表达中枢与口语理解中枢之间联系的中断所致。
又称为前部孤立综合征、丧动力性失语。患者说话费力、发音和语调障碍及短语比Broca失语者轻。经皮质运动性失语的病灶位于优势半球的额顶叶分水岭区。
患者有找词困难，错语以词义错语和新语为主。有强迫语言、空谈或赘述，常不能明确表达意思，但复述较好。病灶部位多在优势半球后部分分水岭区和（或）其皮质下。
又称语言区孤立，临床特点为口语复述稍好外，所有语言功能均有严重障碍。其责任部位为优势半球后部分分水岭区的大片病灶。
曾被称为遗忘性失语，为以命名不能为主要特征的失语，而患者的口语为流利型，主要是找词困难、以描述功能代替说不出的词，例如只能把杯子说成“喝水的”，而不能说“杯子”。命名性失语的责任病灶可在优势半球的不同部位。
又称球性失语，是最严重的一种失语类型，所有语言功能都有明显障碍。病变常为优势半球大脑中动脉分布区域的大片病灶。
（五）检查
神经系统查体一般无局灶性阳性体征，或仅存有病理反射。可出现原始反射，如吸吮反射与强握反射，低血压及血压不稳等躯体征。部分患者合并有帕金森病，可有肌强直及运动减少。部分患者合并有肌萎缩性侧索硬化症，可有该疾病的典型表现。
FTD的神经心理学特征是执行功能受损、持续言语、排序功能障碍、反馈使用不当和额叶测试功能缺陷。表现为额叶相关的功能严重异常，如抽象、计划和自我调控行为障碍，不能良好完成顺序动作。与AD相比，FTD患者早期即出现判断力、解决问题能力、社会、家庭事务处理能力及自理能力等方面明显降低，建构和计算能力优于AD患者，概念、空间和运用能力保留完好。所以日常生活能力量表评定（activities of daily living，ADL）较AD患者差，而记忆和计算能力优于AD。在散发型、有家族史无tau基因突变和有tau基因突变的3类FTD中，淡漠在散发型与tau阴性组多见，tau阴性组执行运用障碍更为多见，而抑郁、偏执、妄想等精神症状只见于散发型。
尽管FTD与AD在症状学上有差异，但对于绝大多数病例来说，要把它们区别开来可能是困难的。那种生前被诊断为AD，死后在病理学上诊断为FTD的情况并不少见。其中原因是那些符合FTD诊断的患者也可能符合NINCDS－ADRDA中AD的诊断。FTD患者表现为注意缺陷，抽象思维贫乏，精神活动转移困难。这些现象可反映在额叶功能损害的神经心理测验中，如威斯康星卡片分类测试（Wisconsin card sotting test，WCST）、伦敦塔测试（tower of London test）或Hanoi塔测试（tower of Hanoi test）、线索标记测试（trail making test），以及Stroop颜色－词汇测验（Stroop color－word test，CWT）。
FTD各类亚型的认知损害也有差异，颞叶萎缩严重的FTD患者显示严重的语义记忆损害，而额叶萎缩明显的FTD患者表现为注意和执行功能的缺陷。虽然FTD的记忆障碍发生率较高，但患者通常能保留定向，甚至到了疾病晚期还能够良好地追踪最近某人所发生的事情，他们在顺行性记忆的测定上损害没有AD明显。不过，顺行性记忆测试的具体操作有较多的变数，与认知功能测试不同，患者常不能根据“自由回忆”完成测试。在疾病晚期，伴随远期记忆的严重丧失，可发生明显的遗忘。因此，虽然严重遗忘是AD最初的特征，但是由于FTD的疾病早期阶段就很有可能累及海马和内嗅区，遗忘也存在于许多FTD病例。FTD在音素流畅性任务（给予一个特殊的字，然后让受试者在有限的时间内尽可能说出更多单词的能力。如给予一个“公”字，可以有公正、公证、公信、公平等）和分类流畅性任务（在有限的时间内，说出归属于某种语义分类的词汇的能力，例如让患者说出动物的名称，狮、虎、豹等）的执行能力较差，甚至差于AD患者，但他们又能够较好地进行图片命名、词－图匹配和其他一些语言测验。FTD与AD最显著的神经心理学差异是FTD通常保持视觉空间能力。不过，神经心理学测试的操作可能会受到注意缺损、无效的补救策略、不良的组织能力、自我监督的缺乏和兴趣缺乏等因素干扰。
FTD常常会受到优势半球不对称的影响，左脑受损的FTD显示词汇测定的操作能力较差，右侧FTD显示IQ测试和非词汇评定（例如设计流畅性、图片排列）的操作能力较差，以及WCST的持续反应数增加和概括力水平数下降。
对于FTD，简易精神状态检查（MMSE）不是有用的筛检工具，因为有些严重受损的FTD患者（甚至在需要护理的时候）会显示正常的26～30的MMSE分值。有的研究发现FTD与AD之间仅有词汇性顺行性记忆方面的差异。多数研究发现，在应用MMSE评定痴呆的严重性时，AD患者仅存在非语言性测验如视觉结构、非词汇性记忆和计算等方面的操作缺陷。总体上，FTD在执行功能和语言功能上的损害比记忆操作更严重，而AD则相反。FTD具有较好的编码功能，可以通过提示回忆，其记忆下降的速度要慢于AD。FTD可以根据WAIS－R的词汇（vocabulary）、积木图案（block design）亚测试配对联系学习评定与AD鉴别，其精确率达84%。
Lund和Manchester标准的效度一直以神经影像学为金标准来评定，其中与“口部活动过度、社交意识丧失、持续和刻板行为、进行性言语减少以及空间定向和行为能力保持”等有关的标准能够成功地区别FTD和AD，但诸如“抑郁／焦虑、疑病、心理僵化、模仿言语、隐袭起病以及晚期缄默症”等标准则对FTD和AD的鉴别诊断无帮助。
CT发现FTD有对称或不对称性额颞叶萎缩，而半球后部相对正常，侧脑室可扩大，尾状核头部可见萎缩。根据病程不同，受累区域显示不同程度的萎缩，最终显示“刀片”样改变。不同亚型显示不同的区域萎缩：行为改变者显示右侧额叶萎缩，进行性失语显示优势半球外侧裂周围区域的萎缩。
MRI在测定脑体积方面比CT优越，MRI对局部脑萎缩的研究具有较好的空间解决能力，几乎没有颅骨伪影，在FTD受累的眶额区和颞区更能提供证据，并可用于与AD的鉴别。MRI可发现FTD额颞叶的显著萎缩，当然也有例外，如顶叶萎缩。受累皮质下白质T2WI呈现显著增强的信号。FTD和AD两者虽都有多部位的萎缩，但FTD在额中部和颞前区的萎缩较AD明显。
虽然颞中叶萎缩与AD有关，但FTD也能出现颞叶改变。行为型FTD在MRI的特征是右侧额叶萎缩，或者说FTD的行为表现可能与右侧额叶萎缩相关，AD则显示两侧额叶萎缩。原发性进行性失语最常见的结构特征是在CT或MRI上被描述为左外侧裂周围区域萎缩，更典型的表现是在前外侧裂周围区域。语义性痴呆的脑萎缩与之相反，更多表现在后外侧裂周围区域。或者是颞中叶、颞内侧和颞的两极萎缩，萎缩在颞前叶最明显，颞后叶较轻。左侧颞叶萎缩比右侧颞叶或两侧颞叶更多见。
FTD海马萎缩的类型和AD不同，AD表现为海马均匀性萎缩，而FTD表现为前端萎缩。
与AD相鉴别的另一有效手段是磁共振波谱法（MRS），MRS为研究活体人脑内大量精神药物及代谢物提供了有用的方法，使用7Li MRS和19F MRS已经获取精神药物对于靶器官（如大脑）的药代动力学和药效动力学特点资料。质子和31P MRS可测量几种重要脑代谢物的脑内浓度，明显提高了人们对大量精神障碍病理生理学的认识。
MRS对鉴别诊断可提供有价值的资料，MRS显示FTD患者额叶乙酰天冬氨酸、谷氨酸和谷氨酰胺浓度下降比AD显著，而肌醇浓度上升明显高于AD患者，提示神经元丧失和胶质增生。MRS对FTD与AD的鉴别诊断准确率高达92%。FTD与AD相比，FTD患者额叶乙酰天冬氨酸浓度下降28%，谷氨酸和谷氨酰胺下降16%，肌醇上升19%。
功能性影像学显示左侧Sylvian区低灌流是原发性进行性失语或语义性痴呆的特征，而行为型FTD则表现为右侧或双侧额叶低灌流。正电子发射扫描（PET）检测发现，FTD患者脑部代谢降低主要见于前额叶皮质的背外侧和腹侧、额极、扣带回前部区域，亦可见于双侧额叶前部、右侧顶叶下部和双侧纹状体。
单光子发射计算机成像（single photon emission computerized tomography，SPECT）扫描可发现双侧对称性额颞叶的局限性异常。采用突触后多巴胺（dopamine，DA）D2受体的配体123I－苯甲酰胺（123I－benzamide，123I－BZM）SPECT检查FTD和AD，并与99mTc－HMPAO（六甲基丙二基胺肟）SPECT结果比较，99mTc－HMPAO SPECT提示AD和FTD均呈额叶低灌注，而123I－BZM SPECT提示FTD额叶上部区域配体吸收率明显低于AD，表明在FTD患者额叶皮质多巴胺系统受损比AD明显严重（张颖冬，2006）。
显示灌流特性的HMPAO－SPECT和显示代谢特征的氟代脱氧葡萄糖PET（fluorodeoxyglucose PET，FDG－PET）研究发现，典型的显像为额颞叶区功能下降，这些缺陷在FTD的早期就能看到，相反在AD病例中，要到较晚时期才能看到颞顶叶缺陷。
文献报道中有关脑脊液中tau蛋白浓度的结果大相径庭，或明显高于正常人群，或明显低于健康对照者。而Aβ－42水平虽显著低于对照者，但又显著高于AD患者。加上脑脊液中tau蛋白浓度与MMSE评分无关。因此，脑脊液中tau蛋白和Aβ－42水平与FTD病情无相关性。脑脊液星形细胞中的S2100β，是一种钙结合蛋白，其浓度的升高可能反映FTD有明显的星形胶质细胞增生。但S2100β水平与FTD发病年龄、病情及病程等均无关。因此也不作为FTD的常规检查。
FTD的萎缩皮质处，神经元数量明显减少，残存神经元呈现不同程度的变性、萎缩，其中胞体呈梨形膨大的变性细胞称之为Pick细胞，而其胞质内存在与细胞核大小相似、嗜银性球形的包涵体称之为Pick小体。检测Pick小体的最佳标志为tau染色抗体，泛素也存在于Pick小体内，但泛素标记与tau并不一致。电镜研究Pick小体主要由大量tau原纤维杂乱排列形成，对泛素、α－共核蛋白（α－synuclein）和载脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）等抗体也可着色。这些tau免疫反应、分散的微丝样物，呈狭窄、不规则卷曲的带状，宽度约15nm，交叉空间＞150nm，且周围并无包膜。部分神经胶质细胞内也可发现有Pick小体样包涵物。
许多免疫组织化学方法有助于FTD的诊断和排除诊断，tau蛋白抗体免疫组化染色是诊断FTD的最基本方法，泛素免疫组化染色也作为常规检查的重要手段，因部分tau染色阴性的组织可能会呈现泛素阳性。有些病例泛素染色可显示Lewy小体，此时采用α－共核蛋白免疫组化染色可排除路易体痴呆（dementia with Lewy body，DLB）。
FTD早期脑电图检查常表现为正常，在中晚期可见单侧或双侧额区或颞区出现局灶性电活动减慢，但无特异性诊断价值。诱发电位的P300和N400均显示有认知功能缺损现象。
（六）诊断
由于本病临床、病理改变和基因类型之间缺乏一致性，在诊断上有难度。青壮年发病者有时可误诊为精神分裂症或心境障碍，而中老年发病者又容易与其他的变性疾病和系统疾病相混淆。其在症状学上最突出的特点为隐袭起病、进展性发展的行为异常和语言障碍。需除外中枢神经系统导致认知和行为异常的其他进行性疾病，如脑血管病性痴呆、帕金森病、进行性舞蹈病等。导致痴呆的系统疾病如甲状腺功能低下、人类免疫缺陷病毒感染等亦需除外。
既往诊断经典型Pick病必须在脑组织的神经元内观察到Pick小体，但大多数FTD并无Pick小体出现，而且Pick小体也可见于其他神经变性病如皮质基底节变性（corticobasal degeneration，CBD）及进行性核上性麻痹等。所以是否存在Pick小体对于FTD的诊断并无肯定价值。
有关FTD诊断标准尚不统一，DSM－Ⅳ没有单独的额颞叶痴呆诊断。ICD－10和我国的CCMD－3虽然没有额颞叶痴呆诊断名称，但标出的匹克病（Pick disease）性痴呆实际性质与额颞叶痴呆相似，可供参考。
（1）进行性痴呆。
（2）突出的额叶症状，伴欣快、情感迟钝、粗鲁的社交行为、脱抑制，以及淡漠或不能静止。
（3）异常的行为表现常在明显的记忆损害之前出现。
是起始于中年（常在50～60岁之间）的脑变性病导致的精神障碍，先是缓慢发展的行为异常、性格改变，或社会功能衰退，随后出现智能、记忆及言语功能损害，偶可伴有淡漠、欣快及锥体外系症状。神经病理学改变为选择性额叶或颞叶萎缩，而老年斑及神经原纤维缠结的数量未超出正常老龄化进程。
（1）符合脑变性病所致精神障碍的诊断标准，在疾病早期记忆和顶叶功能相对完整。
（2）以额叶受损为主，至少有下列3项中的两项：①情感迟钝或欣快；②社交行为粗鲁、不能安静，或自控能力差；③失语。
（3）缓慢起病，逐步衰退。
（4）排除阿尔茨海默病、脑血管病所致精神障碍，或继发于其他脑部疾病的智能损害。
（1）50～60岁时发病（平均56岁）。
（2）以脱抑制或犯罪行为起病。
（3）社交意识丧失。
（4）强迫行为。
（5）精神错乱或冲动（此症也可见于阿尔茨海默病，但以FTD多见）。
（6）心境异常（常为忧郁，有时欣快）。
（7）刻板重复语言。
①隐袭起病，进行性发展；②早期的社会人际行为下降或社交意识丧失；③早期的人际协调行为损害；④早期的情感平淡；⑤早期的内省力丧失。
①行为障碍：个人卫生及修饰能力下降，心理僵化和缺乏灵活性，注意分散并不能持久，口部活动过度和进食改变，持续和刻板行为，利用行为（使用出现在他们视野中的物品）；②言语障碍：言语表达改变（非自发地、节约地讲话），刻板言语，模仿言语，持续言语，晚期缄默症；③生理体征：原始反射，失禁，运动不能、僵直和木僵，血压下降或不稳定；④检查：神经心理学检查提示在没有严重遗忘、失语或空间知觉障碍的情况下额叶测验明显损害，脑电图检查提示尽管有痴呆证据但常规脑电图正常，结构性或功能性脑影像学检查提示优势半球的前额和颞前回异常。
①突发事件后急性起病；②起病与颅脑外伤有关；③早期出现严重的健忘；④空间定向障碍；⑤讲话呈痉挛性、慌张、缺乏逻辑；⑥肌阵挛；⑦皮层脊髓衰弱；⑧小脑性共济失调症；⑨手足徐动症。
①典型慢性酗酒史；②持续高血压；③血管性疾病史（如心绞痛、间歇性跛行）；④全身性疾病（如甲状腺功能减退）或物质诱导性疾病等。
Neary等（1998）研究发现，此标准可100%鉴别FTD与AD。早期以个人和社交意识丧失、口部活动过度，以及刻板、重复行为对鉴别两种疾病的敏感度为63%～73%，特异度可高达97%～100%。
（1）出现行为或认知缺陷，表现为早期进行性人格改变，以行为调整困难为特征，常导致不合适的反应或活动；或表现为早期进行性语言功能改变，以对语言理解异常或严重命名困难及词义异常为特征。
（2）社交或职业功能明显异常，或以往功能水平的明显降低。
（3）病程以渐进性发病、持续性进展为特征。
（4）第1条症状排除由其他神经系统疾病（如脑血管病）、全身性疾病（如甲状腺功能减退）或物质诱导性疾病等引起。
（5）这些缺陷症状在谵妄状态时不发生。
（6）这些异常不能以精神疾病诊断解释（如忧郁）。
（1）行为和认知功能的异常表现：①早期进行性人格改变，突出表现为难以调整行为规范，导致经常不适当的反应或行为；②早期进行性语言功能改变，其特点是语言表达困难、赘述或者严重的命名困难以及词义理解困难。
（2）标准（1）中①或②列举的异常可以导致社会或者职业功能的严重损害。
（3）逐渐起病，功能持续性下降。
（4）标准（1）中①或②列举的功能障碍不是由于其他神经系统疾病（如脑血管病）、系统性原因（如甲状腺功能减退）或者某种物质诱发引起。
（5）此类功能障碍不是由于谵妄或精神疾病引起，如躁狂症、抑郁症。
（七）鉴别诊断
FTD早期有各种行为异常，易被误诊为AD、VaD、精神分裂症、麻痹性神经梅毒、正常压力脑积水、心境障碍以及路易体痴呆（DLB）等。
FTD在症状上须和AD进行鉴别。尽管FTD和AD均可在老年前期发病，但AD往往随年龄的增加发病率升高，而FTD很少在75岁以上发病。FTD常在疾病的早期出现行为异常，而AD则很少出现。与FTD不同，AD早期可保留正常的社会行为，尽管存在记忆障碍，但患者还能通过主观努力克服其记忆缺陷，并保留其在社会的体面。
FTD行为改变的特点是刻板和饮食行为，以及社会意识丧失，这些症状只发生在FTD，而不发生在AD患者。FTD患者比AD表现为更多的情感淡漠、脱抑制、欣快和异常的动作行为。
随着AD病情的发展，可出现对某些情况的判断缺陷，比如借了钱不还，但这常因与他们的记忆障碍有关，而不像FTD带有某种主动性。AD的情感淡漠多发生在中晚期，而不像FTD，其情感淡漠贯穿整个病程，表现出对他人和社会的漠不关心。另外，AD早期可出现明显的学习和记忆障碍，随着病情的发展，远近记忆都会丧失。但大多数FTD患者早期记忆损害轻微，比如存在记忆损害的FTD患者可回忆近期的某些事件，但当进行记忆测试的时候却不一定得到好的成绩，因为FTD虽然在早期记忆和空间定向力相对保留，但因患者注意力高度涣散，常缺乏主动性，可影响到该项检查的结果。另外，FTD比AD更有可能出现运动神经元病。
神经影像学方面，SPECT提示AD和FTD均呈额叶低灌注，而采用突触后多巴胺D2受体的配体SPECT检查提示FTD额叶上部区域配体吸收率明显低于AD，表明在FTD患者额叶皮质DA系统受损比AD明显严重。这无疑是这两种痴呆鉴别的有效手段。与AD相鉴别的另一有效手段是MRS，其对FTD与AD的鉴别诊断准确率高达92%。FTD患者额叶乙酰天冬氨酸、谷氨酸和谷氨酰胺浓度下降比AD显著，而肌醇浓度上升明显高于AD患者。
神经心理学方面，可应用MMSE、临床痴呆评定量表（clinic dementia rating，CDR）测试，FTD患者CDR分值明显低于AD，早期即出现判断力、解决问题能力，社会、家庭事务处理能力及自理能力等方面明显降低，而AD患者以记忆损害最重。
血管性痴呆病程呈阶梯样进展或波动，生活和工作能力下降，但在个人卫生、修饰和人际交往等人格方面较FTD保持得相对完整。血管性痴呆的认知损害分布不均匀，如记忆损害明显，而判断、推理及信息处理损害轻微，自知力可保持较好。FTD为隐袭性起病，渐进性发展，且早期记忆力和空间定向力保留。社会人际交往能力下降，表达能力下降，情感迟钝，可有刻板性的动作。
FTD的情感迟钝，刻板性的动作，刻板性使用单句，甚至缄默状态，以及不修边幅，不讲卫生，思维僵化，固执，注意力涣散等表现，可能会与精神分裂症相似。但中老年期出现的精神分裂症多以听幻觉、被害或嫉妒妄想症状突出，且生活自理能力基本正常，更无运动神经功能障碍。随着病程的进展，FTD的智力下降更能作为鉴别要点。
中老年期抑郁症患者多思维困难，反应迟缓，音调低沉，动作笨拙，易与FTD早期伴有抑郁者相混。但抑郁症仅表现为词语学习和逻辑记忆的自由回忆以及语义流畅的损害。而FTD表现为刻板性使用单句、词甚至是某个音节。抑郁症患者可通过鼓励，在短时间内表现出良好的记忆力、注意力和计算力，一般无智能障碍和自我放纵的人格改变。
研究发现FTD与路易体痴呆在17号染色体存在基因连锁关系，甚至有人称为FTDP－17。FTD至中晚期与路易体痴呆表现相似，有运动功能障碍，加之应用金刚烷胺和左旋多巴／卡比多巴治疗均有一定效果，故有学者认为两组可能系同一组疾病。但路易体痴呆患者的Pick小体中α－共核蛋白呈阳性，FTD的Pick小体中α－共核蛋白呈阴性，两者可以区别。海马的齿状颗粒细胞，额、颞叶皮层的中小细胞存在球形嗜银小体，这种嗜银小体同时表达tau和泛素。这不仅有利于Pick小体与路易体（Lewy body）的鉴别，也有利于与运动神经元型额颞叶痴呆的泛素阳性、tau阴性的神经细胞包涵物区别。
麻痹性神经梅毒（paretic neurosyphilis，PN）又名麻痹性痴呆（general paralysis of insane，GPI），是由梅毒螺旋体侵犯大脑引起的一种晚期临床表现，5%～10%的梅毒患者可发展成为GPI。该病隐袭起病，发展缓慢。以神经麻痹、进行性痴呆及人格障碍为特点。随后出现进行性痴呆，常有欣快、夸大、抑郁或偏执等精神病色彩。不洁性交史，梅毒螺旋体感染可疑史，阿－罗瞳孔都可考虑GPI。GPI血清康华反应强阳性、螺旋体荧光抗体吸附（fluorescent treponema antibody absorption，FTA－ABS）试验几乎所有GPI患者都呈阳性，可与FTD鉴别。
正常压力脑积水是脑膜或蛛网膜增厚和粘连，阻碍了脑脊液正常循环，特别是在脑基底池或大脑凸面处阻止脑脊液正常流向上矢状窦所引起。表现为步态共济失调、皮质下痴呆和排尿中断临床三联征。正常压力脑积水虽然有意志缺失、记忆力减退和情感淡漠症状，但早期没有社会人际行为下降或人际协调行为损害。此外注意力下降、思维缓慢伴有记忆力缺陷的皮质下痴呆特征以及脑室扩张、腰椎穿刺脑脊液压力正常而无视乳头水肿等均是正常压力脑积水的特征。
（八）预防和治疗
本病目前尚缺乏特异性治疗，由于此类疾病并不出现AD的胆碱能递质改变的神经生化学异常，所以用于治疗AD的胆碱酯酶抑制剂并不能改善FTD症状。尸体解剖和PET的神经生物化学研究表明该病有5－HT代谢异常，因此，使用某些SSRIs对FTD的症状可能有效，如艾司西酞普兰（escitalopram）、氟伏沙明（fluvoxamine）、舍曲林（sertraline）、氟西汀（fluoxetine）、帕罗西汀（paroxetine）可改善患者的脱抑制、抑郁、强迫动作、摄食过量等症状。
DA受体激动剂应用尚有争议，因为有诱发精神症状的危险。溴隐亭（bromocriptine）可能改善部分额叶症状，如执行能力和双重任务操作能力。溴隐亭的使用剂量开始为1．25～2．5mg，每日2次，以后在2～4周内每隔3～5天增加2．5～5mg，找到最佳疗效的最小剂量为止。
对于攻击性行为，推荐使用5－HT2／D2受体比值较高的第二代抗精神病药物，如奥氮平与利培酮。卡马西平对于Kluver－Bucy综合征有效。如出现明显的反应性神经胶质增生，可用抗炎药物治疗。有运动功能障碍者，应用金刚烷胺和左旋多巴／卡比多巴治疗均有一定效果。神经生长因子可能促进受累神经元的生长、存活和分化，神经肽的作用尚未确定。基因治疗可能有一定前景，干细胞的效果尚需进一步探讨。
FTD患者的管理主要是通过社会、精神病专家和志愿者构建支持网络，向患者提供日间临时休息的以及最基本的居民护理设施，以减轻患者家庭的负担。最好是由为老年患者提供服务的精神病机构来收治这类患者，即使有些早期发作的痴呆或行为损害者还未达到老年期也应如此。
三、关于额颞叶退行性病变
额颞叶退行性病变（frontotemporal lobar degeneration，FTLD）是65岁以下年龄中仅次于AD的最常见的痴呆之一。在目前学术杂志所刊载的文章中，FTLD和FTD又常常混合使用。
Neary等（1998）提出了FTLD这一概念，它包括3个亚型：额颞叶痴呆（FTD）、语义性痴呆（SD）和进行性非流畅性失语（PNFA）。
（一）额颞叶痴呆
额颞叶痴呆（FTD）的特征是行为与人格改变，即社会人际行为下降、个人行为调节损害、情感平淡和内省力丧失。临床表现为脱抑制性如愚蠢样、无目的活动过度、易精神错乱、社交不当、漠不关心。而另一些患者则表现为温和，如淡漠、惰性、意志缺乏、精神僵化等。也有部分患者表现为刻板、仪式样行为。脱抑制性的FTD病理改变主要限于额眶中和颞前区；而淡漠性的病理改变多半在右侧额叶，也遍及额叶并向额皮质背外侧延伸；刻板性行为的FTD病理改变主要为纹状体变化以及皮质（以颞叶为主而非额叶）受累。
（二）语义性痴呆
语义性痴呆（SD）以言语障碍为特征，即言语缺乏流畅性、词义丧失或语义性言语错乱，知觉障碍主要表现为家庭成员脸面再认或物体命名损害。而知觉对比、模仿画图、单词的重复应用、根据音标调整单词的听写能力均保持。
（三）进行性非流畅性失语
进行性非流畅性失语（PNFA）的诊断是，如果没有非流畅性自发性言语则至少有下列1条：语法缺失，音素性言语错乱，或命名不能。通常无行为变化。
根据上述标准，结合神经心理学和脑影像学，FTD以双侧（前）额叶和颞前回区域损害为主，PNFA在FTD损害的相同区域中以左侧为主，SD的左侧颞前回损害重于右侧。
四、关于本案的分析与讨论
本例患者系男性，68岁。纵观其病程，可追溯到60岁前被单位安排内退，说明其可能已出现工作能力下降。在60岁左右即出现行为障碍，例如卖掉其以前工作需要的技术书籍。早期有社会人际行为能力下降和人际协调行为损害，如很少社交，虽然见不到妻子会四处寻找，但又不能与妻子情感交流。有持续和刻板行为，利用行为，如拆卸电风扇和脱排油烟机。患者言语障碍的特点是说话费劲，语量少，词语短，发音和语调不正常，甚至达到缄默程度。为比较典型的非流利型失语，即Broca失语。引起Broca失语的病灶部位大多在优势半球额叶Broca区－额下回后部额盖，Brodmann 44区。说明患者的失语症状与影像学显示的左侧额叶萎缩是一致的。
心理学评估显示智能明显减退，特别是言语表达功能损害。影像学检查示额叶和颞前回萎缩。从起病形式、病程进展和症状特点来看，基本符合额颞叶痴呆的诊断。由于本病为隐袭起病，进行性发展，早期难以识别，待家属发现其记忆、言语及行为退行性改变，则多半已属晚期。由于胆碱酯酶抑制剂并不能改善FTD症状，本例患者仅给予SSRIs类抗抑郁药物治疗，半年后智能基本维持原有水平，但总体来讲，家属感到比较满意。
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