第四节　铜在机体内的吸收、转运和排泄

一、正常人体的铜代谢

正常成人体内铜总量约100～200mg，平均约150mg（个别报告70kg体重男子平均含铜50～120mg，平均80mg），大部分以结合状态存在，仅少部分以游离状态存在。在体内分布而言，肝脏和脑组织的铜含量约20mg，肌肉的铜含量约35mg，肾脏的铜含量约5mg，结缔组织的铜含量约10mg；血液中的铜含量约10mg（红细胞中的铜含量约5mg，CP结合的铜总量约4.3mg，与白蛋白和氨基酸结合的铜总量约0.2mg）。成人从食物和饮水中每天摄入铜约2～5mg，在胃及小肠（尤其在十二指肠）吸收，进入体内后主要经门静脉被转运进肝脏。肝脏是铜代谢的中心器官，肝脏中的铜一部分被合成CP及其他含铜酶释放入血，参与造血或细胞色素系统合成，少部分经胆道随粪便排出（胆道排出的铜约2mg/d，粪便排出的铜2～5mg/d）。经肾脏由从尿液排出的铜量较少，约10～50μg/d，极微量从汗腺排出。人体铜代谢的过程如图3-13所示。

（一）铜在人体的吸收

正常成人每日从食物和饮水中摄入铜约2～5mg。目前认为胃、十二指肠和小肠均可吸收铜，而小肠上段是铜吸收的主要部位。食物中的铜大部分以难溶或不溶形式存在，但不影响其吸收，首先在小肠上段刷状缘上皮细胞顶膜（apical membrane）被高亲和力铜转运CTR1将复合形式的铜介导转运进入肠上皮细胞，约80%以与MT结合的方式储存在细胞内，剩余的被位于肠上皮细胞基底膜（basolateral membrane）的铜转运ATP酶（ATP7A）转运至血液循环的门静脉系统。CTR1介导的转运是不需ATP供能的易化扩散过程，而ATP7A的转运则是需ATP供能的主动转运过程。此外，有研究认为CTR2、二价金属转运体DMT1等载体也参与了铜转运进入肠上皮细胞的过程，其具体机制不详，且转运效率远不如CTR1。

近年来对ATP7A功能的研究加深了人们对铜吸收过程的认识。ATP7A是P型ATP酶的家族成员，人ATP7A基因（MNK）定位于Xp13.3，全长约150kb，包含23个外显子，编码1500个氨基酸残基。ATP7A主要在小肠表达，脑、肾、肺和肌肉等组织也可见表达，而在肝脏不表达。ATP7A一般定位于TGN，受胞内铜离子调节：当细胞内铜离子浓度升高时，ATP7A接受激酶介导的磷酸化作用，从TGN定位至基底膜，以分泌小囊泡的形式将铜运出胞膜。MNKD患者因ATP7A基因突变导致ATP7A酶功能障碍，从而阻断肠道对铜的吸收，引起各种铜依赖酶的功能障碍，临床以进行性神经系统变性和结缔组织功能异常为特点。ATP7A的功能活动除受到细胞内铜离子浓度的调节外，其在胎盘中的表达还受到妊娠激素水平的影响。

研究资料表明，年龄、性别、食物类型、饮食中铜的含量、雌激素水平等均影响铜的吸收率（从12%～71%不等）。孕产妇、婴幼儿和青少年因铜的需要量多，其吸收率明显高于成人：婴幼儿期的儿童体内铜含量超过16mg，按单位体重比远高于成人；女性从妊娠开始，体内铜的含量急剧增加，至妊娠末期，铜含量约增加4倍，其原因可能与胎儿长大、铜的需求增多以及体内雌激素水平增加有关。

此外，饮食中的锌、镉、铁、汞、铂、硫、银、钼、铅等金属微量元素也会影响铜的吸收，其中影响最大的是锌和钼，其原因可能与铜转运体竞争性结合使铜转运效率下降有关。此外，锌和钼可增加肠上皮细胞的MT浓度，使得MT与铜结合、延缓其吸收。水或者溶液中的可溶性铜容易被吸收，而果糖等碳水化合物和膳食纤维可以减少铜的吸收。一些生物大分子与铜结合也有助铜的吸收，如谷物中的糖蛋白或者动物组织的氨基酸能促进小肠吸收铜，如甲硫氨酸可使铜吸收的效率增强2倍。在肠上皮细胞铜转移至目标蛋白之前，谷胱甘肽起媒介作用，也增加了铜的吸收和利用。相反，半胱氨酸具有铜络合功能，且可还原铜离子（Cu2+）为亚铜离子（Cu+），抑制铜的吸收和利用，一些动物相关研究认为组氨酸也可抑制铜的吸收。

（二）铜在人体的转运

人体被吸收进入门静脉系统的铜绝大部分被肝脏摄取，少部分被肾脏或其他组织摄取。在肝细胞内，位于TGN的ATP7B将铜离子与内质网中的前CP前体蛋白（Apo-CP）结合形成全铜蓝蛋白（holo-CP）释放入血并循环至全身，被其他组织和细胞摄取和利用。在血液中的铜主要以结合状态存在，大部分（约50%）与β球蛋白结合，其次与α球蛋白（约25%）和γ球蛋白（约25%）相结合。这些与球蛋白结合形成的血浆铜蓝蛋白都具有多酚氧化酶作用，而以β球蛋白铜复合物效能最大。它们不能直接与二乙二硫氨甲酸钠起反应，称间接反应铜；由于与球蛋白结合较牢固，亦称结合铜。极少部分铜与白蛋白以及血浆内其他蛋白形成疏松结合物，可以与二乙二硫氨甲酸钠起反应，称直接反应铜或称游离铜，其实也并非真正离子状态。

位于肝细胞顶膜（胆管膜）的ATP7B可通过铜的跨膜转运将细胞内过多的铜离子排出细胞外。此外，肝细胞内的铜还与超氧化物歧化酶铜伴侣蛋白（copper chaperone of superoxide dismutase，CCS）和细胞色素氧化酶17（cytochrome-c oxidase17，COX17）等铜伴侣蛋白结合并被转运至胞质的SOD1和线粒体内膜上的细胞色素C氧化酶（COX）等靶蛋白，参与相应靶蛋白的酶促反应。

ATP7B也是P型ATP酶家族的成员，其与ATP7A的氨基酸序列大约有54%～65%的同源性，主要在肝脏表达，除脑、肾、胎盘、胃肠道等组织内有少量表达外，其余组织均未见表达。一般情况下，ATP7B定位于TGN，参与CP的生物合成；当细胞内铜离子浓度升高时，ATP7B重新定位于肝细胞顶膜（胆管膜），与铜离子结合后激发ATP水解并将铜离子转运出细胞膜。

由于ATP7B为体内多种铜依赖性代谢酶提供酶促反应所需的铜离子，其功能异常可导致严重后果。WD患者则由于ATP7B基因突变导致ATP7B酶功能缺陷，肝细胞内CP合成和胆汁铜排泄障碍，引起血清CP水平减低和铜在肝脏、大脑基底节、角膜等组织脏器中的蓄积。

铜在小肠和肝脏细胞的吸收和转运过程如图3-14所示。

（三）铜在人体的排泄

口服64Cu的放射性核素示踪实验表明，正常健康人每日从各种渠道排泄的铜约1.5～3.6mg，其中绝大部分（约80%以上）的铜经由胆道排泄，小部分（约10%）由肠壁排泄。尿液中的铜从肾小球滤过后，经肾小管再吸收，仅少量（约4%）由尿液排泄。因此，作为铜代谢的中心器官，肝脏既是铜转运的主要场所，其胆道排铜也是机体铜排泄的最主要通道，是维持体内铜稳态的最重要器官。在肝细胞内，只有10%左右的铜参与CP合成，超过90%的铜随胆汁由粪便排出。肝细胞铜排泄的功能主要通过位于胆管膜的ATP7B酶铜的跨膜转运来完成的。粪便内排泄的铜均属铜与蛋白的复合物；尿铜是以氨基酸、多肽及其他小分子量化合物的形式排出体内，因此尿铜增高为WD患者的临床特征之一，同时伴有氨基酸尿症。

此外，血液中与白蛋白和氨基酸等疏松结合的铜可由肾脏排出，并有极微量的铜经由皮肤从汗液排出，其在正常人中比例较低（<100μg/d），几乎可以忽略不计。对于WD患者，由于ATP7B基因突变造成蛋白功能异常致铜蓝蛋白合成减少，血液中与白蛋白疏松结合的铜显著增加，其尿液中铜的含量显著增高（>100μg/d），是WD的特征性生化改变之一。

二、铜的生理功能

作为人体必需的一种微量元素，铜是体内多种关键代谢酶的组成部分，参与机体新陈代谢过程，维持正常的生理功能。铜的主要生理功能简述如下：

1.合成铜依赖酶（copper-dependent enzymes）

铜依赖酶又称铜酶（cuproenzymes），它是指一些以铜为重要成分或辅助因子的酶，目前已知的铜依赖酶有单胺氧化酶（monoamine oxidase，MAO）、二胺氧化酶（diamine oxidase，DAO）、酪氨酸酶（tyrosinase，TYR）、赖氨酰氧化酶（lysyl oxidase，LOX）、巯基氧化酶（sulfhydryl oxidiase，QSOX）、亚铁氧化酶（ferroxidase）、细胞色素C氧化酶（cytochrome c oxidase，COX）、多巴胺β-羟化酶（dopamine beta hydroxylase，DβH）、铜/锌超氧化物歧化酶（Cu/Zn superoxide dismutase，Cu/Zn SOD）等。这些酶各自发挥着重要作用，广泛参与机体各种代谢活动，如果铜缺乏，导致铜依赖酶合成减少，可能会引起有关脏器功能障碍。常见的铜依赖酶及其生理功能如表3-1所示。

2.机体抗氧化作用

体内广泛存在的铜依赖酶Cu/Zn SOD和MT等具有较强的清除氧自由基和抗氧化作用，其中MT主要清除羟自由基，Cu/Zn SOD主要清除过氧化氢等。体内自由基生成过多或和清除障碍与衰老、肿瘤、动脉粥样硬化、关节炎及其他多种疾病有关。研究发现，如果体内铜缺乏，Cu/Zn SOD的活性明显降低，使得体内的抗氧化能力显著下降。

3.维护中枢神经系统的正常功能

研究表明，铜对维护中枢神经系统的正常功能起重要作用，COX能促进神经髓鞘的合成，而脑组织中DβH、DβM等参与去甲肾上腺素和儿茶酚胺类神经递质等的合成，铜的缺乏或蓄积均可引起中枢神经系统功能障碍。研究发现，阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）、帕金森病（Parkinson disease，PD）、肌萎缩性侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）、朊蛋白病（Prion）等神经变性疾病与铜转运蛋白和铜依赖酶的异常有着密切的关系，而近年来报道的获得性铜缺乏性脊髓病（acquired copper deficiency myelopathy，ACDM）因其与先天性铜缺乏的Menkes病（Menkes disease，MNKD）有类似的生化和病理改变而受到重视。

4.促进结缔组织形成

铜依赖酶LOX可促进结缔组织中胶原蛋白和弹性蛋白的交联，是结缔组织维持正常结构和功能所必需。因此，铜在骨骼的形成、骨矿化等过程中起着重要的作用。铜的缺乏可导致骨皮质变薄，骨小梁不足或缺乏，易发生骨折等病理改变。

5.维持正常造血功能

由于铜参与铁代谢和红细胞的生成，对维持正常的造血功能不可或缺。CP具有亚铁氧化酶功能，将来源于食物中的二价铁离子（Fe2+）氧化成三价铁离子（Fe3+），使之结合到转铁蛋白，对生成转铁蛋白起主要作用，并可将铁从小肠腔和贮存场所运输至骨髓，促进血红蛋白及卟啉的合成。因此，铜缺乏可导致血红蛋白合成障碍，产生寿命短的异常红细胞。另外，正常骨髓细胞的形成也需要铜，缺铜可引起线粒体中COX活性下降，使Fe3+不能与原卟啉合成血红素，可引起贫血。

6.维持心血管系统的正常功能

各种铜依赖酶对维持心脏和血管的正常的形态和功能起重要作用，铜缺乏可抑制心肌细胞氧化代谢，造成线粒体与肌原纤维异常，并可进一步产生病理变化。Kelley等以缺铜食物饲养幼鼠，缺铜鼠发生心脏显著扩大，心尖部动脉瘤形成，心房、心室肌细胞弥漫性坏死灶，并常引起心包积血和心力衰竭。这主要也是由于弹性蛋白及胶原纤维的交联障碍，心肌血管系尤其是动脉管壁弹性和扩张功能障碍所致。动物实验还证明，锌/铜比值增大可能是冠心病的发病因素之一。

7.维持铁代谢过程

铜不仅具有消除抑制铁的吸收因子、促进铁吸收的功能，还是作为亚铁氧化酶的CP的主要成分，后者在氧存在的条件下将Fe2+催化成Fe3+，而Fe3+与β1球蛋白形成转铁蛋白，促进铁的转运。缺铜动物模型产生铁集积在各脏器的细胞内而不能进入血液循环参与造血，造成缺铁性贫血等各种铁代谢紊乱。

8.对皮肤和毛发的影响

酪氨酸酶（TYR）具有催化酪氨酸转化为多巴的功能，后者经氧化生成苯二酮使黑色素增加。铜缺乏的动物由于TYR活力减低，皮肤色泽减退，严重者可发生毛发脱色症。铜过多时，TYR活性增强，导致黑色素合成增加，故皮肤变黑。另外，QSOX具有维护毛发的正常结构及防止其角化的功能，先天性铜缺乏的MNKD患者可出现毛发角化并出现具有铜丝样头发的卷发症。

9.对妊娠和胚胎的影响

据产科医师研究，妇女缺铜难以受孕，究其原因，铜缺乏不仅影响卵泡的生长和成熟，而且还能抑制输卵管的蠕动，不利于卵子正常运行，妨碍卵子与精子的结合。研究资料表明，不孕症妇女体内的血铜浓度明显低于正常有生殖能力妇女的血铜浓度，让她们从膳食中补铜后，其中80%可成功受孕。动物实验表明，缺铜母鼠产下的幼鼠可出现贫血、水肿、皮下出血、骨骼畸形、皮肤缺乏毛囊等症状，易夭折。相反，哺乳或妊娠母鼠饲以高铜饮食，产下小鼠皮肤较厚，色素较深，其存活率是缺铜小鼠的2倍。

研究表明，高铜也有抗生育作用，铜离子对精子有毒性作用，氧化铜可减少子宫颈分泌物的黏度，影响精子移动。

10.对脂质和糖代谢的影响

缺铜动物可使血中胆固醇水平升高，但过量铜又能引起脂质代谢紊乱。铜对血糖的调节也有重要作用。缺铜后葡萄糖耐量降低，对某些用常规疗法无效的糖尿病患者，给以小剂量铜离子治疗，常可使病情明显改善，血糖降低。

此外，铜对免疫功能、激素分泌等也有影响，缺铜虽对免疫功能指标有影响，但补充铜并不能使之逆转。

三、铜代谢异常与脏器损害

1.铜代谢异常与肝脏损害

肝脏是铜代谢的重要器官，据统计，人体吸收的铜约50%在肝脏得到利用，约98%的过量铜经胆汁排出体外。各种病因导致的铜代谢异常可引起肝脏组织中铜含量的不足或过度蓄积，从而引起肝脏功能的损害。

WD是由于铜过度蓄积引起肝脏损害的典型铜代谢性遗传病，本病患者因ATP7B基因发生突变，导致铜离子跨膜转运障碍，引起肝细胞内CP合成障碍及铜在胆汁中的排泄障碍，过量的铜在肝脏沉积（WD肝铜含量较正常人群高20～40倍），通过氧化毒性损害肝细胞功能，造成肝细胞凋亡及纤维细胞增生，临床则出现肝功能异常、肝硬化甚至暴发性肝功能衰竭等各种肝损害症状。

遗传性无铜蓝蛋白血症（aceruloplasminemia）是一种与铜代谢相关的遗传性疾病，由于位于染色体3q25的CP基因的突变，CP无法与铜离子结合，导致患者铜蓝蛋白的氧化酶活性消失并致使Fe2+不能氧化为Fe3+。这些患者肝脏实质结构和肝铜浓度正常，但肝铁贮积增加、血清铁蛋白浓度明显增高、血清铜、铁浓度及尿铜下降，CP浓度极低甚至测不出。

目前有关肝铜缺乏与肝脏损害的研究资料并不多见，作者在前期研究中以含99.97%四硫钼酸胺粉［（NH4）2MOS4］喂饲方法建立铜缺乏大鼠模型，与对照组比较，铜缺乏大鼠的血清铜氧化酶活性显著下降，肝铜含量显著减低，肝脏MT的表达显著降低，Cu/Zn-SOD活力显著下降，表明铜缺乏可引起铜代谢异常，其抗氧化水平显著下降。

2.铜代谢异常与中枢神经系统损害

遗传或环境因素所致的铜代谢异常可引起铜在体内蓄积或缺乏，导致神经系统铜代谢相关酶和蛋白质的功能紊乱，引起神经系统功能紊乱，并可导致大脑皮质神经细胞变性坏死、神经元减少、退行性病变及神经胶质细胞增生。

WD患者由于ATP7B基因突变引起CP合成减少，血液中与白蛋白疏松结合的铜显著增加，易致过多的铜透过血脑屏障在脑组织中沉积。脑组织神经元细胞中铜的过量蓄积可导致铜相关蛋白功能异常，引起线粒体酶Cytox功能受损，诱发凋亡信号释放，同时下调凋亡抑制蛋白XIAP表达，触发caspase级联反应，导致神经元凋亡。研究还发现，铜的神经毒性对多巴胺神经元的损害可影响单胺、乙酰胆碱等神经递质在神经细胞的运输、摄取等代谢过程，WD患者可出现运动迟缓、强直、震颤等与帕金森病相似的神经系统症状。

遗传性无铜蓝蛋白血症患者由于CP无法与铜离子结合，使得体内的Fe2+不能氧化为Fe3+，引起Fe2+的过负荷、继发的Fe3+缺乏、胶质细胞损害后神经营养因子减少以及多巴胺能神经元受损，患者可出现皮质下痴呆、构音障碍、肌张力齿轮状增高、舞蹈动作、共济失调、眼睑痉挛等临床表现。

铜缺乏性脊髓病（copper deficiency myelopathy，CDM）是2001年由Schleper等最初报告的由于全胃切除后发生铜缺乏导致神经系统变性的一种医源性疾病，临床以亚急性经过的痉挛性步态和感觉性共济失调、轴索损害性末梢运动与感觉神经病、视神经炎为主要表现，并均存在贫血（大细胞性、小细胞性或正常细胞性）、白细胞减少。在已报道的病例中，几乎所有患者血清铜、血清铜蓝蛋白和24小时尿铜明显降低。Jaiser（2010）综合文献报道59例，脊髓MRI检查仅6例发现异常。其铜缺乏的原因有：因胃疾病或减肥行胃切除或吸收不良、锌摄入过多（齿黏合剂）等。铜补充疗法后部分患者血清铜及铜蓝蛋白恢复正常，而神经系统症状仅轻度改善或停止进展。其发病机制目前认为系金属铜酶和细胞色素氧化酶的减少引起的线粒体氧化代谢缺陷所致，但铜在本病发病过程中所起的作用有待深入研究。

此外，近期的研究资料表明，PD、AD、ALS、朊蛋白病等神经变性疾病的发病与铜代谢及铜依赖酶的异常有关，临床资料显示许多患者存在铜代谢的异常，实验研究则表明铜代谢的异常可导致这些疾病的致病蛋白功能异常。

3.铜代谢异常与肾脏损害

WD患者体内的铜主要经肾脏排出，由于尿液流经肾小管时被高度浓缩，导致过量的铜沉积于近曲小管及远曲小管上皮细胞，使之扁平化，基底膜增厚。随着铜沉积的进一步加重，肾小管重吸收功能发生障碍，近端肾小管重吸收功能障碍可导致肾性糖尿、氨基酸尿、碳酸盐尿、磷酸盐尿、高尿酸尿、高钙尿等，由于碳酸氢盐从尿中丢失，使尿失去酸化功能，部分患者可发生远端肾小管性酸中毒，各种盐类结晶沉淀在肾锥体及肾窦内，进而导致锥体钙质的沉积。WD患者由于肾脏受损，临床可有血尿、蛋白尿，甚至可发生肾病综合征、Fanconi综合征等。此外，铜离子可介导免疫性损伤，其作为一种半抗原，进入人体后与蛋白质结合而成为抗原，刺激免疫系统而导致免疫反应损伤肾脏。

4.铜代谢异常与皮肤、骨骼和肌肉损害

由于铜的蓄积导致TYR活性增强、黑色素合成增加，许多WD患者皮肤黝黑，皮肤色素沉着变黑，极少数伴有鱼鳞癣。

由于铜在骨骼关节的异常沉积及肝肾损害引起钙、磷代谢紊乱，许多WD患者出现骨骼关节的畸形如X型腿或O型腿及关节痛等症状，而以骨骼关节损害作为WD首发症状的发生率为4%～10%。骨质的X线改变包括软骨炎、关节退行性变如关节面硬化、囊炎性变、关节骨缘骨节裂、骨质脱钙、稀疏软化、佝偻病等，严重者可有病理性骨折。

WD肌肉损害的常见临床表现有四肢肌肉疼痛、肌萎缩等。陈青墨等对76例WD患者作肌电图和运动神经传导速度测定，结果41例（53.9%）显示运动神经传导速度减慢。喻绪恩等对21例WD患者腹部肌肉的病理表现进行了观察，发现脑-内脏型WD患者腹部肌肉病理见肌纤维大小轻度不等，4例有明显的强反应性血管（SSVs），3例有破碎红纤维（RRF），2例CCO活性缺失纤维和S/C双染呈蓝纤维，其中2例颅脑MRI示额叶有软化灶者腹部肌肉均发现典型SSVs现象。

5.铜代谢异常与血液系统损害

WD血液系统损害的最主要表现为溶血性贫血，其发生的可能机制是：①WD患者在Ⅱa期肝脏内贮铜量达饱和状态时，多数患者肝脏内的游离铜通过血液逐渐开始向肝脏外各脏器转移；极少数患者，肝内铜离子突然迅速向血液释出，涌入血液的游离铜对红细胞产生毒性作用，引起非免疫性急性溶血贫血；②血铜增高可抑制葡萄糖6-磷酸脱氢酶、谷胱甘肽还原酶的活性，红细胞内过氧化作用增强，从而导致血红蛋白自动氧化变性过程加剧，Heinz小体在红细胞内沉积，变性的血红蛋白使红细胞僵硬易被破坏，进而发生溶血；③脾功能亢进可引起继发性血管外溶血，表现为全血细胞减少性贫血；④肝损害后进食减少，造血物质如铁、维生素B12、叶酸摄入不足，而鼻出血、血尿等所致的慢性失血，铁丢失过多，都可导致慢性贫血；⑤CP合成障碍，亚铁氧化酶活性减低，Fe3+形成减少，影响铁与转铁蛋白的结合。

6.铜代谢异常与内分泌系统损害

由于铜在甲状腺实质的沉积，干扰了碘与甲状腺球蛋白前体的结合，造成了甲状腺素合成的减少，另外其下丘脑-垂体-甲状腺轴受影响，内源性TSH分泌受到抑制，T3的降低反馈性地使TSH分泌轻度升高，且当伴肝肾功能不全时，摄取的酪氨酸等氨基酸不足、合成甲状腺球蛋白的前体不足，WD患者可出现甲状腺功能减退、甲状旁腺功能减退、糖尿病，部分女性患者可有闭经、胎儿发育迟缓、流产及不育，男性可有乳房女性化等临床表现。

四、铜代谢异常与疾病

（一）引起血清铜增高的疾病

1.肝胆系统疾病

正常人每日从各种途径排泄铜以达到体内铜的稳态平衡，其中绝大部分经由胆道系统排泄。因此，各种伴有胆汁郁滞的肝实质损害如各型急性病毒性肝炎、慢性活动性肝炎、肝硬化、肝癌、毛细胆管炎、胆汁性肝炎等均可引起体内含铜量增加或血清铜增高。此外，胆石症、胆道梗阻、胰腺癌等肝外阻塞引起胆汁郁滞，也可引起体内含铜量增加或血清铜增高。

2.血液系统疾病

CP具有动员铁从贮存场所进入骨髓、促进血红蛋白合成的功能，贫血患者血浆铁运入骨髓的量代偿性增加，因此CP和血清铜也相应地增高。因此，无论缺铁性贫血、溶血性贫血、恶性贫血、产后贫血、海洋性贫血、镰状细胞性贫血以及各种恶性肿瘤继发性的贫血等，均可见血清铜增高。

3.炎性疾病及风湿性疾病

CP属急性时相反应蛋白，故在炎性疾病急性期或风湿性疾病活动期时，其水平明显增高，血清铜也相应增高。另外，炎症感染时白细胞被激活，分泌出白细胞内源性物质促进白蛋白疏松结合铜增多，使血清铜增多。有研究发现，白塞病（Behecet disease）患者的细胞内铜异常增高（正常人增高10～100倍），给予驱铜治疗后其细胞内的铜含量可降低。

4.内分泌系统疾病

有报道生长激素缺乏症、Addison病、雌激素水平增高的患者均可出现血清铜增高。

5.其他

妊娠、口服避孕药、糙皮病、急性心肌梗死、原发性肺动脉高压症、老年性黄斑变性症、病理性肥胖等均可引起血清铜增高。

（二）引起血清铜减低的疾病

除WD外，以下各种疾病也可出现血清铜的减低。

1.Menkes病（MNK）

MNK是由于位于Xq13的ATP7A基因突变引起的X连锁隐性遗传铜吸收障碍性疾病。本病患者由于ATP7A酶的缺陷影响小肠对铜的吸收，导致机体内对发育具有重要作用的含铜酶缺乏而引起铜的缺乏、血清铜、CP及肝铜显著降低，其临床特征是生长发育障碍、精神运动发育障碍、痉挛发作、各种毛发异常等。患者常于婴儿期发病，表现为进行性脑功能障碍、痉挛发作、低体温和体格发育障碍，头发脆弱易折，有易感染倾向，骨骼发育异常，血管脆性和行走异常，面容异常，皮肤白皙和小阴茎等，重症患者在3岁前呈进行性发展而死亡。本病男性常为重症，女孩则多属轻症。

2.肝脏严重损害

胆汁郁滞的肝脏疾病可引起血清铜增高，但CP主要在肝脏内合成，所以肝功能严重受损的急性重型肝炎、肝硬化等疾病的患者，当影响CP合成能力时，血清铜反而降低。

3.肾病综合征与慢性肾炎

由于CP可与其他蛋白一起从尿中大量排出，因此肾病综合征与慢性肾炎引起低蛋白血症同时血清CP和血清铜也均相应地降低。因慢性肾衰竭进行长期透析的患者，亦可由于铜的丢失过多引起透析性血清铜的减低。

4.人工完全静脉营养（total parenteral nutrition，TPN）疗法

有报道TPN可引起铜缺乏症，其原因为铜摄入的不足。TPN的临床表现为贫血、白细胞减少，尤其中性粒细胞减少，骨髓粒细胞系统成熟障碍，并可出现骨龄降低、骨骺不整齐与骨质增生，骨皮质变薄等骨骼改变。

5.其他

如动物性蛋白质缺乏的饮食食品加工中铜丢失（粉乳）、苯丙氨酸牛奶治疗苯丙酮酸尿症及精神性厌食症等引起的铜摄取不足，脂肪泻、慢性腹泻等引起的铜吸收障碍，库欣综合征、使用类固醇等引起的铜过度丧失均可出现血清铜降低。