第四节 遗传代谢性疾病
遗传代谢性疾病是因维持机体正常代谢所必需的某种酶、运载蛋白、膜或受体等的编码基因发生突变，使其编码的产物功能发生改变，而出现相应的病理和临床症状的一类疾病。它涉及氨基酸、有机酸、脂肪酸、尿素循环、碳水化合物、类固醇、金属等多种物质代谢的异常而致病。其种类繁多，大多为单基因遗传病，以常染色体隐性遗传最为常见，少数为线粒体基因遗传病，目前已报道的达500余种，是人类疾病中病种最多的一类疾病，人群中患病率为1/3327，这些疾病通常对机体造成很大损害，大多缺乏根治方法，常导致早期夭折或终身残疾，对人口素质、家庭乃至社会的发展构成很大威胁。近年来，随着气相色谱-质谱联用（GC-MS）、串联质谱（tandem MS）等技术的广泛应用，国内对遗传代谢病诊治的整体水平明显提高。
一、 苯丙酮尿症
苯丙酮尿症（phenylketonuria，PKU）是由于肝脏苯丙氨酸代谢途径中酶的先天性缺陷所致，因患儿尿液中排出大量苯丙酮酸等代谢产物而得名。PKU是氨基酸代谢障碍中较常见的一种，属常染色体隐性遗传性疾病。我国发病率1/11 000。
苯丙氨酸是人体八种必须氨基酸之一。正常儿童每天需要苯丙氨酸摄入量为200～500mg，其中1/3合成蛋白质，2/3在肝脏代谢转化为酪氨酸，以供合成甲状腺素、肾上腺素和黑色素等多种用途。苯丙氨酸羟化酶将苯丙氨酸羟化为酪氨酸时必需有四氢生物喋呤（BH4）作为辅酶。人体内的BH4来源于鸟苷三磷酸（GTP），在其合成和再生途径中必须经过鸟苷三磷酸环化水合酶（GTP-CH）、6-丙酮酰四氢生物喋呤合成酶（6-PTS）和二氢生物喋呤还原酶（DHPR）的催化。
本病按酶缺陷不同可大致分为典型和四氢生物喋呤（BH4）缺乏型两种：典型PKU是由于患儿肝细胞缺乏苯丙氨酸-4-羟化酶（PAH），不能将苯丙氨酸转化为酪氨酸，因此，苯丙氨酸在血、脑脊液、各种组织和尿液中的浓度极度增高，同时产生了大量苯丙酮酸、苯乙酸、苯乳酸和对羟基苯乙酸等旁路代谢产物并自尿中排出。高浓度的苯丙氨酸及其旁路代谢产物即导致脑细胞受损。同时，由于酪氨酸来源减少，致使甲状腺素、肾上腺素和黑色素等合成也不足。BH4缺乏型PKU是由于BH4合成和再生途径中必需的酶包括GTP-CH、6-PTS、DHPR等缺陷所致，而BH4是苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸等芳香氨基酸在羟化过程中所必需的共同的辅酶，缺乏时，不仅苯丙氨酸不能氧化成酪氨酸，而且造成多巴胺、5-羟色胺等重要神经递质的合成受阻，加重了神经系统的功能损害，故BH4缺乏型PKU的临床症状更重，治疗亦不易。本病绝大多数为典型PKU病例，仅1%左右为BH4缺乏型。
本病临床主要表现为智力低下、癫痫发作和色素减少。患儿出生时都正常，通常在3～6个月时出现症状，1岁时症状最明显。
以智能发育落后为主，可有行为异常，多动或肌痉挛或癫痫小发作，少数呈现肌张力增高和腱反射亢进。BH4缺乏型PKU患儿的神经系统症状出现较早且较严重，常见肌张力减低、嗜睡和惊厥，智能落后明显；如不经治疗，常在幼儿期死亡。
患儿在出生数月后因黑色素合成不足，毛发、皮肤和虹膜色泽变浅。
呕吐和皮肤湿疹常见，尿和汗液有鼠尿臭味。
新生儿乳类喂养3天，用厚滤纸采集其外周血液，晾干后即可寄送至筛查实验室。其苯丙氨酸浓度可采用Guthrie细菌生长抑制试验半定量测定，血中苯丙氨酸浓度>0.24mmol/L（4mg/dl）即为阳性。此时应复查或采静脉血定量测定血苯丙氨酸和酪氨酸浓度。通常患儿血浆苯丙氨酸>1.2mmol/L。
一般用做对较大儿童的初步筛查试验，初筛阳性者再测血中苯丙氨酸浓度，>1.2mmol/L即可诊断PKU。
对于筛查阳性者，应用全定量的荧光法测定以确诊。
一般不需作此实验。但在患者未摄入适当量的蛋白质饮食，血苯丙氨酸为0.12～0.36mmol/L时，为了排除因蛋白质负荷不足造成血苯丙氨酸浓度轻度增高，可进一步作此实验。患儿口服苯丙氨酸100mg/kg，服前及服后1、 2、 3、 4小时分别测定血苯丙氨酸浓度。血苯丙氨酸>1.2mmol/L确诊为典型PKU，<1.2mmol/L为高苯丙氨酸血症。
是目前世界上公认的BH4缺乏筛查手段，根据测定图谱分析，判断引起BH4代谢障碍的缺陷酶。
尿喋呤谱分析异常者需进一步作此检查。实验前3天正常饮食后口服BH47.5～20mg/kg，于服前和服后2、4、6、8、12、24小时分别取血做苯丙氨酸测定；于服前和服后4～8小时、12小时分别留尿作喋呤分析。BH4缺乏者，给BH44～6小时后，血苯丙氨酸明显下降，尿B增加，N/B降低，而典型PKU患儿无此变化。
此法不仅为本病提供生化诊断依据，同时也可鉴别其他可能的氨基酸、有机酸代谢缺陷。
约80%的患儿有脑电图异常，可表现为高峰节律紊乱、灶性棘波等。
可见弥漫性脑皮质萎缩和脱髓鞘病变。
根据典型临床表现，尿三氯化铁试验和2，4-二硝基苯肼试验强阳性，血苯丙氨酸浓度>1.2mmol/L，血酪氨酸低于正常，即可诊断。新生儿PKU筛查阳性者，应测血苯丙氨酸浓度，若血苯丙氨酸浓度>1.2mmol/L，可诊断为PKU。
根据其临床表现，HPLC尿B、N测定筛查阳性，BH4负荷实验阳性可作出诊断。
诊断一旦确定，立即积极治疗，治疗开始年龄越小，效果越好。
对婴儿可喂给特制的低苯丙氨酸奶粉；添加辅食时应以淀粉类、蔬菜和水果等低蛋白质食物为主。由于苯丙氨酸为必需氨基酸，缺乏时亦会导致神经系统损害，故根据婴幼儿不同的生理需要，仍应提供适量的苯丙氨酸。0～3个月婴儿给70～50mg/ （kg·d）；4～6个月，60～40mg/（kg·d）；7～12个月，50～30mg/（kg·d）；1～2岁，45～25mg/（kg·d）；2～3岁，40～20mg/（kg·d）；3岁以上，30～10mg/（kg·d）。饮食治疗中精确计算食入苯丙氨酸的量，并定期测血中苯丙氨酸浓度，使之维持在0.24～0.61mmol/L。一般人乳100ml含苯丙氨酸约40mg，100ml牛奶约含150mg。随年龄增长，体内苯丙氨酸的需要量相应减少。较大儿童的饮食应以大米和蔬菜为主，一般不允许食肉、 蛋、 鱼、 牛奶制品，可食少量羊肉。一般认为限制饮食至少至青春期以后。
BH4缺乏型PKU患儿除饮食控制外，尚应给予此类药物，BH42～10mg/（kg·d），分3次口服；左旋多巴胺5～15mg/（kg·d），5-羟色氨酸5～10mg/ （kg·d），均分成3～4次口服。
二、 糖原贮积症
糖原贮积病（glycogen storage disease，GSD）是一组由于糖原合成和分解过程中各种酶的缺陷而导致糖原分解障碍或合成异常，以至过量的或异常分子结构的糖原以及其中间代谢产物贮存于组织、器官内，并对其造成损害而引起的临床病变。据欧洲资料，其发病率约为1/25 000～1/20 000。已经证实糖原合成和分解代谢中所必需的各种酶至少有8种，根据酶缺陷、临床表现及生化特征的不同，GSD可分为13种类型（各型的特征见表3-1），其中Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ、Ⅸ型以肝脏病变为主，称为肝-低血糖性GSD，又称肝型；Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ型以肌肉病变为主，称为肌-能量障碍性GSD，又称肌型。GSD除Ⅸ型（肝磷酸化酶激酶缺陷症）为X连锁隐性遗传外，其余都是常染色体隐性遗传性疾病。各型GSD中最常见的是Ⅰ型糖原贮积症，约占总数的25%。
糖原合成和分解过程中任一酶的缺陷即导致不同临床表现的各型糖原贮积症（如表3-1所示）。
根据病史、体征和血生化检测结果可作出临床诊断，临床上若遇到反复饥饿性低血糖发作伴肝大、高脂血症及乳酸性酸中毒的患儿应考虑该病，进一步可作肾上腺素试验、胰高血糖素试验、果糖和半乳糖耐量试验以助诊断，确诊需做肝组织的糖原定量和葡萄糖-6-磷酸酶的活性测定，准确分型需进行酶学测定和基因诊断。
父母常有亲缘关系，家庭中可有同样发病者。
多见从新生儿期开始表现反复低血糖发作和酮尿症，随后发现肝脏逐渐增大，生长障碍、乏力，面容呈圆脸，皮肤薄，表皮静脉显露。有部分患儿表现原因不明的心脏功能不全，易发生呼吸道感染、心脏扩大、巨舌、肌痛和肌无力，偶伴轻度溶血性贫血。青春期后易发生痛风，青年后可出现并发肝肿瘤（腺瘤或腺癌），成年后可并发肾小球硬化症、肾衰竭、痛风和心血管疾病。
（1） 血液生化测定：空腹常呈低血糖，酮症酸中毒、乳酸血症，血脂及尿酸升高，肝功能多数正常。
（2） 糖耐量试验血糖曲线呈轻度糖尿病曲线。
（3） 肾上腺素试验：皮下注射1∶1000肾上腺素0.02ml/kg，注射前和后10分钟、20分钟、30分钟、40分钟、50分钟、60分钟分别测定血糖，正常者血糖上升40%～60%，患儿血糖无明显上升。
（4） 胰高血糖素试验：空腹和餐后2小时肌内注射胰高血糖素30µg/kg（最大量1mg），于注射后0分钟、15分钟、30分钟、45分钟、60分钟、90分钟、120分钟取血测血糖。正常时在15～45分钟内血糖可升高1.5～2.8mmol/L，患儿血糖升高不明显，血乳酸明显增高。
（5） 果糖和半乳糖耐量试验：输入果糖后不引起血糖升高，而出现血浆乳酸盐迅速上升则提示为葡萄糖-6-磷酸酶或果糖1，6-二磷酸酶缺乏；进一步输入半乳糖后若血乳酸浓度增高，但无血糖效应，为葡萄糖-6-磷酸酶缺乏。
（6） 肝、肌肉组织活体检查和酶活力测定：糖原染色见糖原增多，酶活性测定常测定葡萄糖-6-磷酸酶和1，4-葡萄糖苷酶，可见酶活性明显减低。
（7） 基因诊断：目前已发现Ⅰa型GSD和Ⅰb型GSD的突变基因分别位于17q21和11q23，Ⅰc型GSD的突变基因是Ⅰb型的等位基因，并有人将这些发现用于GSD的诊断和产前筛查，但尚不成熟。
目前尚无病因治疗，可做一些对症处理。防止低血糖及尽可能抑制继发性代谢紊乱是糖原累积病的治疗目的。
1. 控制低血糖发作 小儿应少食多餐，每2～3小时进食一次，临床广泛使用日间多次少量进食糖类食物和夜间使用鼻饲管持续点滴高碳水化合物液［葡萄糖10mg/（kg·min）维持］的治疗方案，以维持血糖水平在4～5mmol/L。一岁后可用生玉米淀粉治疗，每4～6小时喂给每次2.0g/kg，以防治低血糖和乳酸血症。在严重低血糖时，静脉给予葡萄糖0.5g（/kg·h），根据血糖进行调整。饮食治疗中注意补充各种微量元素和矿物质，尤其患儿用玉米淀粉治疗后生长迅速，需同时加用钙剂治疗。
2. 全静脉营养（TPN）疗法 可改善异常生活指标和临床症状，使患儿较好的生长发育。
3. 药物治疗 胰高血糖素或皮质醇只能暂时改善低血糖。
4. 其他治疗 包括防止感染、 纠正酸中毒（可用NaHCO3，禁用乳酸钠）、降脂、控制高尿酸血症等。
5. 近年来国外应用肝移植治疗肝糖原贮积症已取得成功经验。基因治疗尚在研究中。
6. 家庭中有未发病的同胞兄妹，应定期检查，以便作出早期诊断。家庭中如需生育第二胎，可进行遗传咨询，进行产前基因诊断，胎儿肝活检测定葡萄糖-6-磷酸酶活力可进行产前诊断，通常在孕18～22周进行。
三、 半乳糖血症
食物中的半乳糖主要来自奶类所含的乳糖，正常情况下，乳糖进入肠道后即被水解成半乳糖和葡萄糖，经肠黏膜吸收。半乳糖被吸收后在肝细胞中先后经半乳糖激酶、半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶和尿苷二磷酸半乳糖-4-表异构酶的作用，最终生成1-磷酸葡萄糖进入葡萄糖代谢途径。半乳糖血症是由于半乳糖代谢途径中酶的遗传性缺陷所造成的代谢性疾病，发病率约为1/ 62 000，可依据酶缺陷不同分为3型，均为常染色体隐性遗传病，其中半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶缺乏型最为多见，且病情严重。
半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶的编码基因（GLAT）位于9p13-p21，它的缺陷即导致半乳糖、半乳糖-1-磷酸和半乳糖代谢旁路生成的半乳糖醇在各种组织中积累。1-磷酸半乳糖具有细胞毒性，可阻断糖原分解过程，高浓度的1-磷酸半乳糖还抑制糖异生过程，因而在临床上呈现低血糖症状。半乳糖进入晶体后即被醛酸还原酶还原成半乳糖醇，沉积在晶体中，最终导致白内障。本型患儿的肝、肾、脑等组织中含有大量1-磷酸半乳糖和半乳糖醇存积，致使这些器官功能受损，其详细机制尚不完全清楚。
早期诊断甚为重要，若能在新生儿早期症状出现前确诊，停止乳类饮食，可避免严重症状发生。
患儿在乳类喂养数天内出现呕吐、拒食、体重不增和嗜睡等症状，继而呈现黄疸和肝大。如未及时诊断而继续喂给乳类，病情将继续恶化，2～5周内可发生腹水、肝肾衰竭、出血等终末期症状。应用裂隙灯可在发病早期发现晶体白内障形成。30%～50%患儿在病程第一周左右并发大肠埃希菌败血症。少数患儿症状较轻微，仅在进食乳类后出现轻度的消化道症状，故易被忽视，继续喂给乳类将导致患儿逐渐呈现生长迟缓、智力发育落后、肝硬化和白内障等征象。
①Beatler实验：用于检测血滴纸片的半乳糖-1-磷酸尿酰转移酶活性，其缺点是假阳性率过高；②Paigen实验：用于检测血滴纸片中半乳糖和半乳糖-1磷酸的半定量方法，此法3种酶均可被检查，且假阳性率较低。
用滤纸或薄层析法或气相层析法检测尿中半乳糖，此为常用的初筛方法。
外周血红、白细胞、皮肤成纤维细胞或肝组织活检，检出半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶活性降低或完全缺乏，此为本病确诊依据。
必要时应检测肝功能、凝血功能、血糖、血电解质和血、尿培养等项目。
1. 立即停用乳类，改用豆浆、米粉等，并辅以维生素、脂肪等营养必需物质。豆浆中虽含有能分解出半乳糖的蜜三糖和水苏糖，但不能被人体吸收，故无碍于治疗。通常在限制乳类3～4天后即可见临床症状改善，肝功能在一周左右好转。避免一切可能含有奶类的食品和某些含有乳糖的水果、蔬菜，如西瓜、番茄等。
2. 静脉输给葡萄糖、新鲜血浆，注意补充电解质。对合并败血症的患儿应合理应用抗生素，并积极给予支持治疗。
3. 基因治疗。
四、 肝豆状核变性
肝豆状核变性又称威尔逊病（Wilson’s disease，WD），是一种常染色体隐性遗传性疾病，是由 ATP7B 基因突变导致机体铜代谢异常，过量的铜沉积在肝脏和脑等组织中所引起一系列临床表现的综合征。WD 的发病率约为 3/10 000，以儿童和青少年发病为主，是常见的遗传性肝病之一。肝豆状核变性是少数几种可治疗的遗传性疾病之一，治疗关键在于早期诊断、早期治疗，晚期治疗基本无效。
肝豆状核变性基因定位于染色体13q14.3～21.1区域，cDNA 编码一种分子量约 165kDa 的P型铜转运 ATP 酶（ATP7B）。WD 患者由于ATP7B 基因突变引起铜蓝蛋白合成障碍和铜氧化酶活性降低，导致胆汁中铜的排泄受限及铜与铜蓝蛋白结合率下降，过量的铜不能排出体外而在肝、脑、角膜等组织脏器中沉积，破坏线粒体、过氧化物小体、溶酶体等结构造成细胞损伤，出现肝硬化、神经/精神症状、角膜 K-F 环等临床表现。
在病理学方面的改变缺乏特异性，常见肝大。早期可见肝细胞内糖原增加，脂肪变形，以门静脉区周围为显著。溶酶体内含有脂质颗粒，过氧化酶体形态不一，且其基质呈颗粒状或絮状。随病程进展，肝组织出现纤维化和肝硬化改变。脑的病变主要位于基底神经节的豆状核和尾状核，胶质细胞内及毛细血管周围可见铜沉积。肾脏可见肾小管上皮细胞变性，胞质内有铜沉积。角膜铜颗粒主要沉积于周边部分，形成环状，称K-F环。
WD 发病年龄3～60岁，以7～12岁发病最为多见，临床表现较为多样，临床上以肝硬化、眼角膜K-F环和锥体外系三大表现为主要特征。
临床表现变异较大，整个发病过程大致可以分为无症状期和发病期。
从出生至发病前，在此期间，患儿除有轻度尿铜增高外，其余一切正常，甚少被发现。
肝症状的出现常常先于神经系统症状。发病年龄越小，以肝病症候起病者越多见。可表现为急性或慢性肝炎的病程。常见食欲缺乏、疲乏、嗜睡、黄疸、腹痛等。轻者可能仅见肝脾大、肝区压痛、水肿等体征。亦有少数病情迅速发展至急性肝功能衰退者。有时初诊就发现有肝硬化，出现肝、脾质地坚硬，腹水、食管静脉曲张、脾功能亢进、出血倾向和肝功能不全的表现。
多见于10岁以上较大的儿童，可于肝症状出现后数年才出现，或以神经系统症状起病为首诊。症状轻时不易发现，一般发现时疾病已进入中后期。主要表现为锥体外系症状，如腱反射亢进、病理反射等，有肌张力改变、精细动作困难、动作笨拙或不自主运动，肢体震颤、面无表情、书写困难、构语困难、吞咽困难，偶有惊厥，情绪不稳，行为异常。发展到晚期时精神症状更为明显，罕见癫痫发作或偏瘫，无感觉障碍，一般没有严重的智力低下。
为本病的特征性体征。用裂隙灯可见角膜边缘后弹力层有棕色或棕绿色的颗粒沉着环，为铜沉着的表现，常先出现在角膜边缘，以后呈环状。幼年患者病程短，不一定有K-F环。
约15%患儿出现肝病症状前或同时可发生溶血性贫血，一般呈一过性。由于肝内铜沉积超负荷，大量铜释放于血中，使红细胞膜损伤所致。
主要表现肾小管重吸收功能障碍症状，如蛋白尿、糖尿、氨基酸尿和肾小管酸中毒表现，少数患者可有Fanconi综合征表现。
约20%患儿发生背部或关节疼痛症状，最易受损的关节是膝、踝关节，双下肢弯曲变形，呈X形或O形。
少数病例可见心电图异常、血管自主神经功能异常非特异性心血管改变，皮肤色素沉着等。
一般有谷丙转氨酶（ALT）轻度升高，但ALT水平不能反映肝病的严重程度。
正常人为200～500mg/L，患儿通常<200mg/L。血清铜蓝蛋白低于80mg/L是诊断WD的有力证据。轻、中度增高的患者则需进一步分析，有 12%～36%的患者血清铜蓝蛋白水平>200mg/L。
大多数WD患者血清铜含量显著降低，由于血清铜易受血浆蛋白及饮食影响，可有假阳性，且与病情严重程度、病程、疗效无关，故诊断价值有限。
所有WD患者均应进行24 小时尿铜检测。一般WD患者24小时尿铜>100µg，但如发现患者24 小时尿铜>40µg，则提示WD的可能，需进一步检查确诊。24 小时尿铜<100µg的疑似WD患者可考虑行青霉胺试验，以获得进一步的诊断依据。如口服500mg青霉胺12 小时后尿铜>1600µg/d，则支持WD的诊断。该试验主要用于患儿的诊断，在成年人其意义还不明确。
正常人约为20µg/g肝干重，肝铜含量≥250µg/g 肝干重是 WD 的最佳诊断指标。标本至少1～2cm长，置于不含铜的容器中，避免铜污染。由于肝内、外胆管阻塞性胆汁潴留，胆汁性肝硬化等疾患亦可导致肝铜含量增高，需予鉴别。
一次给予患者64Cu或67Cu 0.5µCi静脉注射，注射后5～10分钟，1、2、4、24和48小时各采集血样1次，检测其放射量。正常人在4～48小时之间呈持续上升，而患者则在4小时以后持续下降，其48小时血样的计数仅为4小时的1/2。由于同位素不易获取，该项检查很少用于临床检测。
WD 的早期组织学表现包括轻度脂肪肝、肝细胞淀粉样颗粒沉积和肝细胞点状坏死，也可表现为典型的自身免疫性肝炎的改变。随着肝脏损伤的加重，患者可逐步出现肝纤维化，接着是肝硬化。在WD肝脂肪变性时期，肝组织标本超微结构检测就可发现特征性的线粒体异常。线粒体改变包括线粒体形状和大小的变化﹑基质密度增加及较多的内含物如脂滴及细小铜颗粒等。其中最明显的改变是线粒体内嵴空间增加伴嵴突顶部膨胀而呈现囊状改变。在没有胆汁淤积的情况下，这些改变可以认为是诊断 WD 的特异性标志。
在接受治疗前，对所有伴有神经系统症状的WD患者均应进行神经病学和头颅MRI影像学（CT、MRI）评估。CT多见征象是脑室扩大、脑干和小脑萎缩、大脑皮质和白质萎缩及基底节低密度改变等，以上侧豆状核区低密度灶最具特征性。MRI异常信号常见于基底节，另外在丘脑、脑干和齿状核，T2加权像低信号是本病与铜沉积相关的较具特征性改变。
对任何临床及生化检查难以确定的疑似WD患者均应进行ATP7B全基因测序突变分析。对已查明突变患者的直系亲属，WD的筛查可应用单倍型分析或特定突变分析。
临床上若遇到下述两种情况即可明确诊断为Wilson病，无需行进一步检查：①患者具有锥体外系症状，角膜K-F环阳性，血清铜蓝蛋白水平低于正常参考值下限、24小时铜>100µg；②患者具有肝脏症状，角膜K-F环阳性，血清铜蓝蛋白水平低于正常参考值下限、24 小时尿铜>100µg。
肝豆状核变性的治疗必须遵循“早期、终生、个体化”的综合治疗原则，具体包括低铜饮食、个体化的药物治疗方案、外科手术以及康复心理治疗等。
每天食物中含铜量不应>1mg，不宜食用富含铜的食品，如贝类、坚果、巧克力、蘑菇、动物内脏等；避免使用铜质餐具、炊具；如果饮用水的含铜量过高，可使用水净化系统。
主要使用铜络合剂，包括青霉胺、曲恩汀等。
是广谱的金属螯合剂，主要药理作用是通过金属硫蛋白螯合铜离子，促进尿液排泄，减少铜在体内沉积。不良反应主要有发热、皮肤损害、淋巴结肿大、中性粒细胞减少、血小板减少等。临床上通常采取逐步加量法，提高患者对该药的耐受性。右旋青霉胺的起始剂量为250～500mg/d，分 2～4 次给药，然后每 4～7天加量 250mg，直到最大剂量（1000～1500mg/d）。维持治疗用量为 750～1000mg/d，分 2 次给药。小儿给药一般按 20mg/（kg·d）计算，总量不超过250mg，分 2～3 给药。因食物会抑制青霉胺的吸收，一般饭前1小时或饭后2小时服药。
药理作用和青霉胺类似（促进铜离子经肾脏排出体外），可作为对青霉胺不耐受者的替代药物。曲恩汀与青霉胺的疗效优劣尚存争议，但前者的不良反应发生率比后者要低。曲恩汀用量一般为 750～1500mg/d，分 2～3 次给药；维持治疗一般用量为 750mg/d 或 1000mg/d。小儿剂量为每天0.5～0.75g，<12岁者最大剂量每天1.5g。
主要使用锌剂，可干扰铜离子在胃肠道的吸收，也可诱导肝细胞合成金属硫铁蛋白，减轻铜离子对肝细胞的毒性。对于大龄儿童或成人一般用量为：150mg/d，分3 次给药；如特殊情况不能每天3 次给药时，至少要保证每天2次给药。对于<50kg体重的儿童用量为75mg/d，分 3 次给药；对<5 岁的小儿目前还没有确定用药剂量。重症患者不宜首选锌制剂。青霉胺与锌盐联合治疗可减少青霉胺的用量，青霉胺每天7～10mg/kg，4～6个月后可用锌盐维持治疗。轻症者单用锌盐也可改善症状。两药合用时最好间隔2～3小时，以免影响疗效。
该药可以与食物中的铜结合，阻碍肠道对铜的吸收；还可与血清铜结合，小剂量时可以去除金属硫蛋白中的铜，大剂量时则可以加重铜在肝脏的沉积。
肝移植是对合并急性肝衰竭或对药物治疗无效的肝豆状核变性患者唯一有效的治疗手段。肝移植可有效改善肝豆状核变性患者的铜代谢异常以及可能有助于肝外器官铜代谢恢复正常。
随着基因技术的不断进步，基因治疗可能成为肝豆状核变性治疗的重要手段，但从实验室走向临床还需要很长的过程。
锥体外系症状可对症处理，如用左旋多巴、盐酸苯海索（安坦）等。肝、肾、造血、骨关节等病症可根据病情适当处理。
五、 黏多糖病
黏多糖病（mucopolysaccharidosis，MPS）是一组先天遗传病，因溶酶体中黏多糖降解酶缺乏或活性低下使酸性黏多糖不能完全降解，导致不同的黏多糖在各种组织内沉积而产生特殊面容、骨骼畸形、智能障碍等一系列临床症状和体征。
黏多糖又称糖胺多糖（glycosaminoglycans，GAGs），是骨基质和结缔组织细胞内的主要成分，由己糖醛酸和己糖胺或其硫酸酯交替形成的双糖链这一带阴离子的酸性黏多糖与核心蛋白相连组成蛋白多糖，主要包括硫酸皮肤素、硫酸类肝素、硫酸角质素、硫酸软骨素、透明质酸等，前三种是黏多糖病的主要病理性黏多糖。正常情况下，溶酶体内含有许多种糖苷酶、硫酸酯酶和乙酸转移酶，GAGs通过这一系列的酸性水解酶在溶酶体内降解。已知有10种溶酶体酶参与降解过程，任何一种水解酶的缺陷均可导致 GAGs 不能降解或降解不全，在溶酶体贮积形成黏多糖，导致相应的临床症状，并使尿中黏多糖排出增多。患儿缺陷的酶活性常仅及正常人的1%～10%。根据酶缺陷的种类将MPS分为8种类型。除 MPSⅡ型为X连锁隐性遗传外，其他各型均为常染色体隐性遗传（各型的特征见表3-2）。
诊断主要依据病史、典型临床表现及实验室检查。
患者通常有不同程度的智力低下，主要是由于脑组织内、软脑膜下以及脑脊液循环系统有大量黏多糖的累积而引起脑细胞的变性、压迫、水肿和脑积水等所致。表现为反应迟钝、语言落后、表情呆板等，常进行性加重，甚至可失语。其他神经系统症状尚有发生寰枢半脱位所致脊髓受压症状、周围神经症状，如腕管综合征、正中和尺神经受损等。
头颅前额突出，前后径长，呈舟状头，面丑，眼距增宽，鼻梁低凹扁平而宽，鼻翼肥大，鼻孔向前上，唇厚外翻，舌大外突，牙齿疏小、灰暗，齿龈肥厚，以及小下颌等特殊面孔。肢体畸形主要是身材矮小、肢体短粗、胸廓畸形、肋骨外翻、驼背、腰椎后凸，髋、膝关节内或外翻，爪状手、手足屈曲畸形等。
角膜云翳、混浊，视网膜色素变性和视神经萎缩等造成的视力障碍。
可为传导性或神经性。系听神经受损或听小骨及内耳异常或感染等所致。常进行性加重。
心内膜肥厚、瓣膜增厚不规整、腱索短缩、心肌硬化以及心腔狭窄等。临床常闻及二尖瓣或主动脉瓣杂音，甚至可引起心衰、死亡。还可引起气管、支气管管腔狭窄，患者出现呼吸困难，尚可引起支气管、肺部感染，以至危及生命。腹腔脏器改变有肝脾大、腹胀、脐疝或斜疝。
皮肤水肿、增厚、粗糙，有时还有丘疹、结节，背部多毛，有蓝色斑块或呈片状蓝斑等。
通常用甲苯胺蓝法做定性试验，患儿尿液呈阳性反应。醋酸纤维薄膜电泳可以区分尿中排出黏多糖的种类，进行分型参考。
骨生长缓慢，成熟障碍，形态异常，骨质较疏松，骨皮质变薄。颅骨呈舟状，部分患者蝶鞍增大或变浅，呈横置J形。胸腰段脊柱可有后突，椎体呈楔形或扁平，胸、腰椎体前下缘呈鱼唇样前突或呈鸟嘴突；肋骨脊柱端细小，胸前端增宽，呈飘带状。骨盆髋臼变浅，可有髋外翻。四肢长骨骨干塑形障碍变得粗短，尺桡骨远端关节面相互倾斜，四肢长骨的改变被认为最有诊断价值。掌、指骨增粗，掌骨近端、指骨远端变细变尖，腕骨骨化成熟延迟。
根据测定白细胞、成纤维细胞中的特异性酶活性，可对黏多糖病分型。酶活性低于正常值的10%，酶缺陷诊断可成立，酶活性为正常值的50%，可诊断为突变基因携带者。
黏多糖病为单基因遗传性代谢病，参与黏多糖代谢的各种酶的编码基因都已定位，检测基因的突变，可明确MPS病的类型及亚型。
本病诊断依据家族史、典型临床症状（严重的智力及生长障碍、特殊丑陋面容、肝脾及心血管等多器官受累、骨骼畸形等）及X线改变可初步诊断典型的MPS，尿黏多糖定性电泳可以进行初步筛查，确诊及临床分型需通过白细胞、血清或皮肤成纤维细胞的酶活性检测。注意与佝偻病、克汀病、黏脂病等疾病相鉴别。
1. 目前该病主要是对症治疗，疗效有限。
2. 近年基因工程生产的特异性酶如A-L-艾杜糖醛酸酶、艾杜糖-2-硫酸酯酶、N-乙酰半乳糖胺-4-硫酸酯酶等使黏多糖病的酶补充治疗开始在临床上应用。黏多糖病Ⅰ型、Ⅵ型的酶补充治疗取得了较好的临床疗效。但对于有中枢神经系统症状者的疗效差，因酶无法穿透血-脑脊液屏障，另一问题是价格昂贵，尚不能推广。
3. 特异的治疗是骨髓移植或脐带血干细胞移植以替代黏多糖病各型酶的缺乏。但对骨骼畸形无法矫正和神经系统后遗症无改善作用。
4. 对于已有先证者的家庭或已有疑似MPS患者或死者的家庭，如需生育第二胎，应进行遗传咨询，所有黏多糖病各型大部分可进行羊水细胞cDNA基因分析或酶学检测进行产前诊断。
（陈贤妹 张星星）