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第三节 循证实践案例报告
临床案例
患者，男性，66岁，以“反复咳嗽、咳痰20年，活动后气短4年，加重1个月”之主诉入院。曾行肺功能检查明确诊断COPD（重度），并多次因急性加重住院治疗。入院1个月前，受凉后出现咳嗽、咳少量白色黏痰，伴气短，活动后明显。该患者无其他基础疾病，至今已有50余年吸烟史，约20支/天。体格检查：T 36.0℃，P 76次/分，R 20次/分，BP 124/89mmHg。口唇发绀，球结膜无水肿，气管居中，桶状胸，肋间隙增宽，双侧呼吸动度减弱。双肺叩诊呈过清音，双肺呼吸音清，可闻及干、湿性啰音，未闻及胸膜摩擦音。心律齐，剑突下未见异常搏动，双下肢无水肿。辅助检查：血常规示WBC 11.45×10 9/L，中性粒细胞84.11%；血气分析示pH 7.413，PaO 2 59.5mmHg，PaCO 2 41.8mmHg。胸部正位片提示慢性支气管炎肺气肿。
一、提出临床问题
慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）以进行性发展的不完全可逆的气流受限为特征，伴有肺组织对有毒颗粒和气体的异常炎症反应，可引起肺脏及肺外器官的损害。
慢性阻塞性肺疾病急性加重期（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）是指在呼吸道感染、空气污染、中断治疗等诱因下，患者呼吸系统症状（咳嗽、咳痰、气短等）恶化（超出日常变化范围）。
气道炎症加重是AECOPD的重要触发因素，糖皮质激素具有强大的抗炎作用，可有效抑制炎症细胞迁移、活化，阻止炎症介质释放，减轻微血管渗漏和黏膜水肿，减少气道黏膜腺体过度分泌，降低气道高反应性，并能增强β 2受体兴奋剂的支气管舒张作用，在AECOPD的治疗中被广泛应用，效果肯定。急性加重期全身应用糖皮质激素可促进患者恢复、改善肺功能（FEV 1）和低氧血症，还可减少早期复发，降低治疗失败率，缩短住院时间。但全身应用激素的副作用较多，吸入性激素由于用量小，且不经过血液循环直接作用于气道局部，与相应受体结合发挥强大的局部抗炎活性，对全身各器官的影响较小，所以近年来雾化吸入糖皮质激素在AECOPD治疗中广泛应用，并已达成共识。
根据该病例的病史及临床检查结果，确诊该患者属于AECOPD，现呼吸系统症状明显，血气分析提示低氧血症，如果治疗不及时，效果不理想可能会出现呼吸衰竭等严重后果。
GOLD强烈推荐应用糖皮质激素作为AECOPD的常规治疗，但对于该老年患者而言，全身应用激素的副作用不容忽视，如何选择适当的给药途径，抑制病情进展的同时将不良反应降至最低，是治疗的关键问题。
以患者实际病情为基础，可从以下几个方面综合考虑，提出具有实际意义的临床问题：
1.查阅文献和相关治疗指南了解治疗现状
查阅COPD治疗相关指南，发现目前国内外最新指南均推荐应用糖皮质激素作为AECOPD的常规治疗，但全身应用激素存在消化道出血、感染、血糖升高、体重增加等不良反应，且对于COPD患者而言，随着病情进展，急性加重的次数逐渐增多，可能将接受更高剂量的全身糖皮质激素，发生不良反应的可能性也将大大增加。
2.患者及家属的期望
通过及时的沟通与交流，患者及其家属表示，现阶段最关心的问题是：是否应该加用糖皮质激素缓解症状，改善血气及肺功能？加用糖皮质激素是否会产生严重的不良反应？
3.现有的相关临床研究证据
已开展相关临床试验，部分结果表明，布地奈德雾化吸入可有效、安全地替代全身激素用于AECOPD治疗。
4.其他相关研究证据
支气管哮喘（以下简称哮喘）与COPD同属呼吸系统炎症性疾病，且均存在气流受限，虽然哮喘患者的症状可自行或治疗后缓解，但随着病情发展，气道结构重塑，其可逆性逐渐下降，临床上表现出与COPD相似的特征。多项研究证实，吸入激素能够有效控制哮喘急性发作期的气道炎症，改善气道高反应性和肺通气功能，缓解症状。
结合患者的病情及其期望、治疗现状、相关临床证据，医生在治疗过程中可以提出以下问题：①布地奈德雾化吸入在减轻患者症状、改善肺功能等方面是否与全身糖皮质激素具有相似疗效；②布地奈德雾化吸入的不良反应是否比全身糖皮质激素少。
二、将临床问题转化成可以回答的形式
为快捷有效地检索到与临床问题密切相关的证据，根据PICO原则，将初始临床问题转换成便于检索证据的形式。问题的构建见表4-1。
表4-1 PICO法构建的问题
三、证据检索
本例临床问题属于证据性研究范畴，最佳证据来源是多个随机对照试验（randomized controll trial，RCT）的系统评价、Meta分析或经过验证的临床实践指南，在没有上述证据的情况下，可依次使用单个RCT、病例-对照研究、系列病例观察、专家意见的报告，但其可靠性逐级降低。
1.检索资源
可通过互联网检索各种资料库，包括：①已经过整理的医学文献数据库，如Cochrane library，Up to date，Clinical evidence，Best evidence（ACP journal club and evidence based medicine），Sumsearch，Tripdatabase；②未经过整理的医学原始文献数据库，如PubMed，MEDLINE、CNKI等全文数据库。
2.关键词及检索策略
中文检索词“慢性阻塞性肺疾病急性加重期、布地奈德、随机对照试验”；英文检索词“（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease or AECOPD）and（anti-inflammatory agents or glucocorticoid or corticosteroid or steroid or prednison or methylprednisolone or dexamethasone）and（inhaled corticosteroid or budesonide or pulmicort）and（RCT or meta-analysis or systematic review）”。
3.检索结果
AECOPD患者布地奈德雾化吸入与全身应用激素疗效对比的相关文献共检索27篇中文文献，2篇英文文献，2篇相关指南。
四、证据评价
应用循证医学评价防治性研究文献的质量标准，对单个研究文献的真实性、临床重要性及实用性进行评价。
知识点
单个临床治疗性证据的评价
应用单个临床治疗性证据之前，要用科学的方法和质量评价标准对其进行分析与评价，首先评价研究证据的内部真实性，如果是真实可靠的，则进一步分析与评价该治疗措施（证据）是否有临床治疗价值，即临床重要性；假设其不仅真实而且重要的话，则要分析这种证据（措施）有无适用性。
1.Maltais F，Ostinelli J，Bourbeau J，et al. Comparison of Nebulized Budesonide and Oral Prednisolone with Placebo in the Treatment of Acute Exacerbations of Chronic Obstructive Pulmonary Disease.Am J Respir Crit Care Med，2002，165（5）：698-703.
知识点
单个临床治疗性证据科学性分析与评价
1.证据是否来源于真正的随机对照试验。
2.所有纳入的研究对象是否随访完整、研究对象随访时间是否足够。
3.是否对随机分组的所有研究对象进行了意向性治疗。
4.是否对研究对象、医生和研究人员采用了盲法。
5.除试验方案不同外，各组患者接受的其他治疗方法是否相同。
上述文献系2002年启动的多中心、随机、双盲、空白对照研究，由比利时、加拿大、法国3个国家的34个研究中心参加，共纳入199名AECOPD患者，随机分为对照组（标准疗法：β 2受体激动剂、异丙托溴铵、口服抗生素、氧疗+雾化吸入及口服安慰剂）、布地奈德雾化吸入组（标准疗法+布地奈德 2mg qid+口服安慰剂）、口服泼尼松组（标准疗法+泼尼松 30mg bid+雾化吸入安慰剂），目的是明确AECOPD治疗中，布地奈德雾化吸入是否可替代口服泼尼松。
入选标准：COPD；近14天内有急性加重史；需要住院治疗；年龄≥50岁；吸烟史≥20包/年。
排除标准：合并哮喘、过敏性鼻炎或其他特应性疾病；近1个月内系统性应用皮质类固醇；吸入激素量≥1500μg/d倍氯米松（或其等效物）；可能突发急性呼吸衰竭需要机械通气或进入重症监护病房；由于特殊原因如肺炎、气胸、心力衰竭等急性加重者。
该研究设计终点结果：主要终点结果：治疗3天后，患者FEV 1水平较基线值改变量；次要终点结果：治疗3天后，患者血气参数较基线值改变量、平均住院日以及不良事件发生情况。
科学性评价：试验采用了随机的方法对受试者进行分配，利用安慰剂实施双盲，失访率较低（14.07%），结果中进行了ITT分析，各组受试者的初始基线资料具有较好的可比性。总的来说，该RCT质量好，真实可靠。
知识点
治疗性证据的重要性评价
1.治疗性证据的效应强度大小。
2.治疗性证据精确度的评估。
该研究主要终点结果显示：①布地奈德雾化吸入组与口服泼尼松组FEV 1改善值较对照组明显增多（ P<0.05），但两激素组间无明显差异-0.06 L（-0.14～ 0.02L）；②次要终点结果显示：布地奈德雾化吸入组与口服泼尼松组动脉血PaCO 2下降≥5mmHg的患者比例，显著高于对照组（ P<0.05），且口服泼尼松组优于布地奈德雾化吸入组（ P<0.05）；两激素组平均住院日组间无差异（ P>0.05）；不良反应：口服泼尼松组中7例（10%）出现高血糖，其中2例需要胰岛素治疗，而雾化组仅1例（2%）血糖偏高。
重要性评价：本研究最终证实，在未出现酸中毒的AECOPD患者治疗过程中，布地奈德雾化吸入与口服泼尼松相比，在改善肺功能及缩短住院日方面无明显差异，且可减少不良反应发生，将来可替代口服泼尼松用于AECOPD的治疗。
2.Gunen H，Hacievliyagil SS，Yetkin O，et al. The role of nebulised budesonide in the treatment of exacerbations of COPD. Eur Respir J，2007，29（4）：660–667.
该研究系2007年启动的单中心、随机、对照试验；共纳入159名AECOPD患者，随机分为对照组（仅接受标准支气管扩张治疗）、泼尼松静滴组（标准支气管扩张治疗+泼尼松 40mg）、布地奈德雾化吸入组（标准支气管扩张治疗+布地奈德 1.5mg qid），目的是明确AECOPD治疗中，布地奈德雾化吸入是否可安全、有效地替代泼尼松静滴疗法。
入选标准：COPD；急性加重需住院治疗。
排除标准：由于特殊原因如肺炎、肺栓塞、心力衰竭、气胸等急性加重者；可能突发急性呼吸衰竭需要机械通气或进入重症监护病房；近1个月内系统性应用皮质类固醇或有急性加重史者。
观察指标：血常规；生化分析；肺功能；血气分析；早期（10天）、延迟（超过15天）出院率；出院1个月内复发率、再住院率以及不良反应。
科学性评价：试验采用了随机方法对受试者进行分配，利用安慰剂实施盲法，但未具体说明盲法类型，失访率较低（23.09%），结果分析时直接排除失访者数据，未进行ITT分析，各组受试者的初始基线资料具有较好的可比性。总的来说，该RCT质量好，真实可靠。
结果显示：治疗10天后，布地奈德雾化吸入组与泼尼松静滴组PaO 2、SaO 2、FEV 1、FVC均明显改善，但两组差异无统计学意义（ P>0.05）；在动脉血PaCO 2改善方面，泼尼松静滴组优于布地奈德雾化吸入组（ P=0.046）；该研究还报道了早期（10天）与延迟（超过15天）出院率、急性加重次数、出院1个月内的再住院次数，但两组间并无差异（ P<0.05）。
不良反应：泼尼松静滴组在治疗7～10天过程中血糖水平有明显升高趋势，而布地奈德雾化吸入组血糖水平在治疗过程中逐渐下降。
重要性评价：本研究证实，布地奈德雾化吸入可有效、安全地替代全身激素用于AECOPD治疗。
指南意见：美国胸科学会/欧洲呼吸学会（ATS/ERS）的COPD指南（2004年），2013年全球慢性阻塞性肺疾病防治创议（GOLD）提出对于AECOPD患者，可考虑应用吸入激素代替全身激素，其中GOLD明确提出可采用布地奈德。
五、实施决策
知识点
治疗性证据适用性的分析与评价
1.被评价的证据是否与患者情况不符而不能应用。
2.在外面的医疗环境里对拟采用的治疗证据是否可行。
3.基于该治疗性证据，对患者可能产生的利弊进行评估。
4.患者对于治疗措施的价值取向与期望。
经过资料检索、整理、分析，结合该患者的具体临床状况（老年、重度COPD、多次急性加重史、呼吸系统症状明显，听诊双肺可闻及干湿性啰音、血气分析提示轻度低氧血症），以及医院现有药物供应情况，结合患者意愿及经济条件，我们给予患者布地奈德雾化吸入3mg，3次/日，同时给予吸氧、特布他林雾化、多索茶碱解痉、抗感染化痰等对症支持治疗。
六、后效评估
治疗第3天，患者诉咳嗽、气短症状较前减轻，治疗第10天，未出现声嘶、口干等不良反应，症状缓解，口唇无发绀、双肺干湿性啰音消失，复查血常规、血气分析恢复正常。患者及家属对目前治疗效果满意，远期疗效还在进一步观察随访中。
七、循证实践案例论文小结
本节通过介绍一个老年AECOPD患者的循证治疗，利用循证实践方法检索证据并评价其质量，较为真实地提供布地奈德雾化吸入的疗效及可能出现的副作用，为临床决策提供依据。案例论文小结描述为：AECOPD是COPD患者就诊及住院治疗的主要原因，以气道炎症加重为主要触发因素，可加快肺功能减退、影响患者生活质量，增加经济支出及病死率。糖皮质激素具有强大的抗炎作用，是急性加重期的基础用药之一，但全身应用激素的副作用较多，目前雾化吸入糖皮质激素治疗在AECOPD治疗中广泛应用，并已达成共识。
思考题
1.什么是循证实践？在临床工作中具体如何实施？掌握循证实践有什么重要意义？
2.结合自己专业，选择一种存在处理矛盾或者问题的疾病，应用循证实践方法解决临床上的诊断、治疗或预后问题。内容包括：案例描述、提出临床问题、检索证据、评价证据、实施决策以及后效评价。
（刘璐 李满祥）