第一节　神经元突触功能及其可塑性

一、突触

突触（synapse）是指互相连接的两个神经元之间或神经元与效应器之间接触的特化结构。 这种接触结构在形态学上特殊分化，在功能上可以进行神经信息的传递和情报的整合。

最早由英国生理学家Sherrington 在1897 年研究脊髓反射时首先将突触（synapse）一词引入生理学。 此词由希腊语衍生而来，原意为“互握”。 突触处两个神经元的胞质并不相通，而是彼此都形成功能联系的界面。 突触不仅用于两个神经元之间的功能性接触，也用于神经元和效应细胞如肌细胞和腺细胞之间的功能性接触。 由于突触信号传递速度很快，一个有吸引力的假说认为电流直接由一个神经元流到另一个神经元，即突触的电传递，该类型突触为电突触（electrical synapses）；另外一个可以追溯到19 世纪的假说是突触的化学传递，即神经信号经过化学物质的中介由突触前细胞传递到突触后细胞，此类型突触为化学突触（chemical synapses）。 绝大多数突触信息的传递是通过神经递质介导的，即信息由电脉冲传导转化为化学传递，再由化学传递转换为电脉冲传导。 突触囊泡是这些递质储存和释放的量子单位，此类突触称为化学突触（图2-5-1）。 在哺乳动物还存在一种数量极少的突触，其突触前的电脉冲可直接传导到突触后神经元，称电突触。 突触是神经元间信息传递的基础。

（一）化学突触

一个神经元与另一个神经元相接触的部位叫做突触。 化学突触的突触前和突触后细胞没有直接的胞浆联系，它们中间由突触间隙分隔开来。 在光学显微镜下观察，可以看到一个神经元的轴突末梢经过多次分支，最后每一个小枝的末端膨大呈杯状或球状，叫做突触小体。 这些突触小体可以与多个神经元的细胞体或树突相接触，而形成突触。 在电子显微镜下观察，突触是由突触前膜、突触间隙和突触后膜三部分构成的。 突触前膜是轴突末端突触小体的膜；突触后膜是与突触前膜相对应的胞体膜或树突膜；突触间隙是突触前膜与突触后膜之间存在的间隙。 突触小体内靠近前膜处含有大量的突触囊泡，囊泡内含有化学物质——神经递质，当兴奋通过轴突传导到突触小体时，突触小体内的突触囊泡就将神经递质释放到突触间隙里，使另一个神经元产生兴奋或抑制。 这样，兴奋就从一个神经元通过突触而传递给了另一个神经元。

1.突触前成分

（1）突触前膜：

突触前膜（presynaptic membrane）厚约5 ～7nm，是突触前轴突膜的特化部分。 其内面（胞浆面）附有致密物质，由丝状或颗粒状物质形成，使突触前膜似有增厚之感。 这些致密物质突向胞浆，与膜上的网共同形成突触前囊泡网格（presynaptic vesicular grid），它可容纳突触囊泡，并是突触囊泡与膜融合形成胞吐的部位。 突触前膜的致密物质并未占据其全长，通常将突触前膜上的致密物质和囊泡集聚的部分称为突触活性带（synaptic active zone）。

（2）突触囊泡：

突触前成分中含有大量的突触囊泡（synaptic vesicle），直径在20 ～70nm之间，集聚在靠近突触前膜处，内含高浓度的神经活性物质。 囊泡的形态及大小不同，有直径约40nm 的圆形清亮囊泡，长径约50nm 的扁平囊泡，直径40 ～60nm 的颗粒囊泡等。 一般认为圆形囊泡内含兴奋性活性物质[乙酰胆碱（acetylcholine，ACh）等]，扁平囊泡内含抑制性活性物质（γ-氨基丁酸、Glycine 等），颗粒囊泡内则含去甲肾上腺素。 囊泡贮存并释放神经活性物质。 突触囊泡是如何生成的还不清楚，有人认为，可能在神经元胞体的Golgi 复合体中生成，经轴浆流输送到轴突末梢中。 也有证据提示，一些突触囊泡可能在神经末梢局部生成。

突触前成分中还有线粒体，其数目因末梢大小而异。 此外还有少量滑面内质网的小囊和小管。 有的突触前成分内还可见神经微管和神经丝，但不丰富，常位于轴突终末的中心区，伴随着线粒体及突触囊泡。

2.突触后成分

突触后成分多为突触后神经元的胞体膜或树突膜，与突触前膜相对应部分增厚，形成突触后膜（postsynaptic membrane），厚度为20 ～50nm。 突触后结构的作用是接受突触前末梢释放的神经递质信号，将它传递到突触后神经元并且再将化学信号转化为突触后神经元的电信号。 突触后结构包括：与相应神经递质结合的特定受体、与受体激活的胞内信号转导途径相关联的信号转导蛋白、与受体在突触后定位相关的细胞骨架成分、调节受体活性的酶以及调节突触后兴奋性的离子通道等。 与突触前末梢一样，突触后结构在形态、分子组成和功能上都是异质的。 一般认为，胞体和树突是神经元的突触后部位，轴突也能经常接受突触前的支配。 一个神经元上可以同时存在兴奋性突触和抑制性突触。 抑制性突触一般存在于树突的近侧及神经元胞体上，也包括轴突的起始部位。 兴奋性突触则主要分布在树突分支的远侧，尤其是那些分支小的突触部位（树突棘处）。 突触后膜的胞浆面有一层均匀的电子密度很高的致密物质层，称为突触后致密质（postsynaptic density，PSD），厚约5～60nm。 从整体来看，突触后致密质呈盘状，中央有孔。 一般看来，突触后膜及突触后致密质较突触前膜厚，但也有与突触前膜的厚度几乎相等者。

根据突触后膜胞质面PSD 厚度的差异，将突触分为不对称性突触（asymmetric synapse，Grey’s Ⅰ型突触）和对称性突触（symmetric synapse，Grey’s Ⅱ型突触）。 不对称性突触的突触后膜胞质面有一层染色极深的致密物质，即PSD，使后膜比前膜厚，超微结构上呈现出不对称性，突触小泡呈球形，突触间隙较宽（20 ～50nm）。 一般认为，兴奋性突触是不对称性突触，主要分布在树突干上的轴-树突触。 对称性突触的PSD 较薄，前、后膜厚度相似，突触小泡呈扁平形，突触间隙较窄（10～20nm）。 一般认为抑制性突触是对称性突触，主要位于树突的近侧和胞体，甚至在轴突的起始部位。

（1）兴奋性突触后膜PSD 的分子组成：

电镜下可见兴奋性突触后结构有一极厚、着色极深的致密物质，称为PSD，位置与突触前膜的活性区相对应。 PSD 使突触呈现不对称性，是树突棘中最重要的细胞器。 PSD 贴在树突棘头部顶端或侧面的棘膜下方，正对着突触前膜锚着囊泡的活性区。

PSD 是由神经递质受体、信号转导分子及支架蛋白组成的复合物，信号分子包括：CaMKⅡ、PSD95/SAP90、Homer 等，这些分子在兴奋性突触和抑制性突触上表达情况不同。 这些支架蛋白介导受体成簇、调节受体功能、控制受体的内吞和转换、连接细胞骨架及突触后质膜、参与信号转导。

在兴奋性突触后结构中，PSD 上有与谷氨酸受体以及大量受体相关蛋白，PSD 可以被认为是突触后信号转导而特化的细胞器。 PSD 类似圆盘结构，30 ～40nm 厚，几百nm 宽。 PSD相对不溶于非离子性去污剂，可以通过差速离心被分离出来。 谷氨酸受体是突触后特化结构中的核心成分，主要聚集于PSD。

PSD 中的蛋白数量可能有几百种，很多复合物中的蛋白是特异地在突触后特化结构中高度表达的。 SynGAP，一种Ras 的GTPase 激活蛋白，它的羧基能与PSD95 的3 个PDZ 结构域结合，可能参与NMDA 受体刺激后Ras 活化的调节。

谷氨酸受体通过它们的胞内结构域与各种细胞内蛋白相互作用，这样受体就锚着、整合到一个复杂的蛋白网络中，从而支持受体的突触后功能和调节它们的活性。

（2）抑制性突触后膜PSD 的分子组成：

抑制性突触后膜PSD 中神经递质受体主要为γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）受体和甘氨酸受体。 GABA 受体有3 种亚型，GABAA～C 受体，大脑内部快速的抑制性信息传递主要是由离子型GABAA 受体介导的。 离子型GABAA 受体是一种氯离子通道，GABAA 受体的氨基端和羧基端都位于细胞外，它主要的胞内部分为第三和第四穿膜区之间的环状部分。 研究发现，环状部分中有一18 个氨基酸的片段与GABAA 受体相关蛋白（gabarap）结合。 gabarap 是一种117 个氨基酸的小分子多肽，与微管蛋白MAP1A 和MAP1B 的轻链3 有30%的同源性，被认为是某种MAP 复合物的成分。 同时MAP1B 是GABAC 受体ρ1 亚基的特异性结合蛋白，它们的结合可以将GABAC 受体连接到细胞骨架上。 因此，MAP1B 和GABARAP 被认为参与GABA 受体在突触后的定位。

在中枢神经系统脑干和脊髓等部位，甘氨酸则是主要的一致性神经递质。 甘氨酸通过激活氯离子通道发挥作用。 甘氨酸受体也是离子型的氯离子通道，也是通过胞内的环状区域与一种微管蛋白——gephyrin 结合。 GABA 受体和甘氨酸受体均通过微管蛋白与细胞骨架相连，这与抑制性突触多分布在树突分支处相一致，因为那里的微管分布较为丰富。

3.突触间隙

突触间隙（synaptic cleft）为突触前、后膜之间的间隙，宽约20 ～30nm。 不同类型突触的突触间隙宽度不同，一般兴奋性突触较抑制性突触者宽。 突触间隙中充满致密物质，这些致密物质由大量类似蛋白质的物质、碳水化合物等组成，其中包括细胞外基质成分、细胞骨架蛋白、受体的细胞外段、被突触前膜囊泡所释放的神经递质、参与信号转导的蛋白质分子和大量位于突触前、后膜上参与细胞连接的细胞黏附分子。 由于黏附分子的存在，突触前、后膜被紧密联系在一起，对于突触结构起到稳定作用。

黏附分子作为膜结合分子，它们通过胞外段的直接相互作用，将两个细胞拉近。 它们可以被看成跨越突触间隙的桥梁，将突触前后成分成对地联系起来。 黏附分子在突触中作用如下：①黏附分子可以维持连接的完整性，并通过连接突触的前、后膜而加强突触的稳定性。②黏附分子在突触形成时的靶位识别中起作用。 ③促进突触前后特化结构的分化。 ④参与调节突触的结构和功能。 突触连接中存在大量的黏附分子，如经典的钙依赖性黏附分子（calcium-dependent cell adhesion molecules family，cadherin）、原钙依赖性黏附分子、免疫球蛋白超家族、neurexin/neuroligin 和Eph 受体等。

（1）cadherin 超家族：

Takeichi 最早发现一种介导细胞间相互聚集的黏附分子，在有Ca2+存在时可以抵抗蛋白酶的水解作用，以后又发现两种作用和特性均与其类似的黏附分子，它们的氨基酸序列也有同源性，遂将其命名为cadherin 家族。 cadherin 家族的黏附分子至少有100 多个成员，对于生长发育过程中细胞的选择性聚集具有至关重要的作用。 在中枢神经系统中主要有经典钙依赖性黏附分子（classic cadherin）和原钙依赖性黏附分子（protocadherin）等。 经典cadherin 的胞外段有5 个EC 结构域（EC1～EC5），其构象只有在Ca2+存在时才稳定，Ca2+与其结合的部位在2 个EC 结构域之间，结合部位的氨基酸序列是高度保守的。 cadherin 以单体或二聚体出现在细胞膜上，同侧二聚体化和分子聚集可以提高它们的黏附能力。 顺式的二聚体可以和另一个细胞膜上的二聚体发生反式相互作用，形成cadherin黏附拉链，从而介导细胞膜与膜之间的黏附。 cadherin 的结合部位位于突触旁。

（2）免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）超家族：

Ig 超家族也是一类非常重要的细胞黏附分子，它的成员都含1～7 个Ig 样结构域，每个结构域含70～110 个氨基酸残基。 Ig 超家族的功能是以识别为基础的。 它的识别方式有嗜同种相互作用（homophilic interaction）和嗜异种相互作用（heterophilic interaction），它的结合不依赖Ca2+。 突触中存在多种含Ig 结构域的黏附分子：神经细胞黏附分子（NCAM）、SynCAM 和nectin 等。

（3）neurexin 及其配体：

neurexin 是一类位于细胞表面的高度多态蛋白质分子。 它位于突触前末梢，可以与dystroglycan 和neuroligin 等突触后黏附分子相结合。 它分布在所有神经元上，neurexin 的多态性特点和结合特性提示它在突触中起着细胞识别和细胞黏附的作用。

释放的神经递质与突触后受体发生作用后，它们势必会从突触间隙被清除，以利另一轮的突触传递。 清除方法之一就是递质分子通过简单的扩散远离突触。 但对于多数氨基酸和肽类神经递质而言，扩散通常辅之以突触前神经末梢对它们的重摄取。 重摄取是由突触前膜上的特异性神经递质转运蛋白承担。 一旦被重摄取进入末梢胞浆后，递质就被酶降解或重新载入突触囊泡。 神经递质转运蛋白也存在于突触周围的神经胶质细胞膜上，同样有助于从间隙清除神经递质。

在另一种情况下，神经递质可以被突触间隙中的酶降解，终止它们的作用。 例如ACh 在神经肌肉接头被清除的机制。 胆碱酯酶（acetylcholinesterase，AChE）被肌肉细胞储存在间隙中，AChE 酶解ACh，使它失去激活ACh 受体（AChR）的能力。

值得注意的是，神经递质从间隙中被清除的重要性不能被低估。 例如，在神经肌肉接头，高浓度的ACh 作用几秒之后就会导致受体失敏，此时ACh 依然存在，但递质门控通道关闭。 这种受体失敏状态可持续数秒，甚至在神经递质被清除之后还存在。 通常，AChE 快速降解ACh，以防止这种失敏产生，如果AChE 被抑制，如被用做化学武器的神经毒气，AChR就会失敏，神经肌肉接头的传递就会被破坏。

（二）电突触

直到1957 年，Edwin Furshpan 和David Potter 终于在小龙虾的巨大轴突上发现了电突触的存在。 紧接着在1972 年，Michael Bennett 及其他的一些工作显示，电突触在非脊椎动物和脊椎动物中都是普遍存在的。 电突触传递是通过直接流经连接突触前和突触后细胞的“膜间通道”（junction channel）的电流实现的，两细胞的胞浆通过膜间通道直接连通。

用超薄切片术可显示相邻两细胞连接处的细胞质膜明暗相间的七层结构，细胞间的缝隙约2 纳米，其内有间隔均匀排列的颗粒。 用X 线衍射技术证明，每个颗粒由6 个蛋白质亚单位构成，它们呈环行排列，中间有直径2nm 左右的小孔，被称为连接子（connexon）。 每两个连接子相对合组成缝隙连接（gap junction，图2-5-2），并分别包埋在相邻细胞的质膜中，构成两个细胞之间的通道。 通道只允许分子量小于1200 的物质自由通过，如无机离子、氨基酸、葡萄糖等。 电突触的结构基础是细胞间的缝隙连接。 缝隙连接是一种动态结构，有多种因素参与调节通道的开放和关闭，如细胞内pH、Ca2+浓度和细胞膜电位等。 当动作电位到达突触前神经元的电突触部位时，正价离子可以通过缝隙连接流入突触后神经元，去极化会很快传递到突触后神经元。 电突触的突触间隙仅有2 ～3nm，缝隙连接部位的神经细胞膜不增厚，两层膜之间有沟通两侧细胞质的细胞间通道，而且膜两侧的胞质内不存在突触小泡，因此传导不需要神经递质，是以电流传递信息的。 缝隙连接部位用冷冻断裂电镜技术显示缝隙连接的颗粒区面积大小不等，且排列规则而密集。 动作电位在缝隙连接处的传递与在神经轴突上传播是完全一样的，神经冲动可以由一个细胞直接传递给下一个细胞，并且是双向传递。 缝隙连接有多种功能，它与细胞的代谢和分化、物质的运输和电兴奋的传导等有密切关系，特别是与相邻接细胞的同步化活动有关。 目前，在哺乳动物的大脑皮质、丘脑、纹状体及小脑抑制性中间神经元中广泛存在电突触。

二、突触信息的整合

大多数中枢神经系统的神经元接受了成千上万的突触输入，这些输入信息同时激活了不同的递质门控离子通道和G 蛋白耦联受体。 突触后神经元需要整合所有这些复杂的离子和化学信号，然后给出一种简单形式的输出——动作电位。 将许多突触传入转换成一个简单的神经输出，包含了复杂的神经计算。 一个活的有机体，其大脑每秒钟要进行数亿次的神经计算。 作为理解神经计算的第一个步骤，需首先了解突触整合的一些基本原理。

突触电位的整合

如果EPSP 发生在不同的时间，同样这些EPSP 也是可以总和的。 这就是时间总和现象。 这是第一个刺激诱发的EPSP，在第一个EPSP 尚未完全衰减到0 时受到第二个刺激，那么第一个和第二个刺激产生的EPSP 就会发生叠加，依此类推，不同时间上第一个、第二个、第三个刺激产生的EPSP 都会总和和叠加，叠加的电位一旦达到该神经元的阈电位就会爆发动作电位（图2-5-3）。

树突上记录到的兴奋性突触后电位（0 点上）。 如果把记录电极放置1 点，记录到减小些的EPSP。 如果把记录电极放置2 点，则记录到更小些的EPSP。 如果把记录电极放置3点，EPSP 更小了。 如果把记录电极放置4 点，记录到的EPSP 几乎是0。也就是说，兴奋性的EPSP 是一种局部电位，在神经元中的传播是逐渐衰减的。 如果在神经元的不同部位同时发生的EPSP，是可以总和的。

值得一提的是，这里的总和是发生在一定的空间范围内的，这些不同空间同时发生的EPSP 在它们尚未衰减至0 时才有总和可能，这就是空间总和现象（图2-5-4）。

1.EPSP 的量子分析

神经递质释放的最基本单位是一个突触囊泡。 每个囊泡含有大约相同数目（几千）的递质分子。 被释放的递质总是这个数的整数倍。 因此突触后EPSP 的幅度就是一个囊泡内容物的整数倍。 换句话说，突触后的EPSP 是量子化的，它们是一个量子（quantum）的倍数，反映了一个突触囊泡的递质分子总数和突触中可用受体的数量。

没有突触前刺激的情况下，许多突触囊泡的胞吐速率极低。 这种神经递质自发释放产生的突触后反应可用电生理方法测量。 产生的微小反应称为微小突触后电位（miniature postsynaptic potential），通常简称为“mini”。 每个“mini”是由一个囊泡的递质内容物产生的。 因此，由突触前动作电位诱发的EPSP 幅度是“mini”幅度的整数倍。

量子分析（quantal analysis）是通过比较“mini”和诱发的突触后电位幅度，能够推算出在正常突触传递中有多少囊泡释放了神经递质。 神经肌肉接头传递的量子分析揭示：一个突触前末梢的动作电位能够触发大约200 个突触囊泡释放，产生40mV 或更大的EPSP。 不同的是，在许多中枢神经系统的突触中，一个突触前动作电位仅引起一个囊泡的释放，产生的EPSP 仅零点几毫伏。

2.树突性质对突触整合的贡献

即使一个树突总和了几个EPSP，由此产生的去极化可能仍达不到足以产生一个动作电位的电位值。 如果要产生一个动作电位，突触连接处的电流必须沿树突扩散并流经胞体，使峰电位起始区的膜去极化超过阈值。 因而一个兴奋性突触触发动作电位的效率，取决于突触与峰电位起始区的距离和树突膜的性质。

（1）兴奋性树突：

关于树突电缆性质分析的重要假定是：树突膜是电被动性的，缺乏电压门控通道。 大脑中某些树突具有几乎完全被动活性和非兴奋性的膜。 遵循此简单电缆方程，例如脊髓运动神经元的树突就是非常接近于被动性质的。 然而，许多其他神经元的树突已被确定是非被动的。 很多神经元的树突具备数量可观的电压门控钠、钙和钾通道。 通常这些树突的通道还不足以产生如在轴突产生的可以完全扩布的动作电位，但是树突电压门控通道可以作为产生在树突远端的较小突触后电位的重要放大器。 在长的被动性树突上，虽然趋于消失而无任何意义的EPSP 不足以触发电压门控钠通道开放，但可以通过增加电流促使突触信号朝胞体方向延伸。

（2）抑制作用：

如今我们已经了解到，一个EPSP 是否贡献于一个神经元动作电位的输出取决于几个因素，包括协同起作用的兴奋性突触数目、突触到峰电位起始区的距离以及树突膜的性质。 当然，在大脑中并非所有的突触都是兴奋性的。 某些突触的作用是使膜电位远离动作电位的阈值，它们被称为抑制性突触。 抑制性突触在控制神经元的输出中有重要作用。

IPSP 和分流抑制：与兴奋性突触非常相似，多数抑制性突触后受体也是递质门控离子通道。 主要的区别是：它们结合的神经递质不同（GABA 或Gly），从而允许不同的离子通过这些通道。 大多数抑制性突触的递质门控通道仅允许Cl-通透。 Cl-通道开放驱使Cl-向使膜电位朝氯平衡电位（ECl-，-65mV）的方向跨膜移动。 当递质释放时，如果膜电位低于-65mV，激活这些通道就会导致一个超极化IPSP。

需提醒的是，如果膜电位是-65mV，氯通道激活后将看不到IPSP。 因为膜电位的值已经处在ECl-（即此突触的逆转电位）。 如果观察不到IPSP，那么神经元是否真的被抑制呢？答案是肯定的。 在树突远端有一个兴奋性突触，靠近胞体的树突近端有一个抑制性突触。激活兴奋性突触能触发正电荷流入树突，此电流在其流向胞体的过程中使膜去极化。 但是在激活的抑制性突触位点，膜电位大约等于ECl-（-65mV），当正电流在该位点流出膜外时，迫使膜电位为-65mV。 这个突触作为一个电分流，防止电流流过胞体到达轴丘，这种抑制称为分流抑制（shunting inhibition）。 分流抑制真正的物理基础在于带负电荷的Cl-内向移动并等价于正电流的外向流出。 分流抑制就像在浇灌软管上剪了一个大洞，所有的水都在到达管口之前就会从该具最小阻力的通路上流出软管，然后“激活”花园中的鲜花。 那么，抑制性突触的作用也会贡献到突触整合中。 IPSP 可从EPSP 减去，使得突触后神经元不易于发放动作电位。 另外，分流抑制的作用就是极大地减少rm，从而减少λ，使得正电流流出膜外，而不是在树突内流向峰电位起始区。

三、调制作用

在神经系统具有递质门控离子通道受体的突触介导了神经系统处理的大多数特定信息，许多具有G 蛋白耦联神经递质受体的突触都不与离子通道直接关联。 这些受体的突触性激活不会直接诱发EPSP 和IPSP，而是调节与递质门控通道耦联的突触所产生的EPSP。这种突触传递叫做调制（modulation）。 我们将通过揭示激活脑中一种G 蛋白耦联受体——去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）β 受体的效应使大家对调制作用如何影响突触整合有一个感性认识。

胺类神经递质NE 结合于β 受体会在细胞内诱发一个生化级联反应。 简单地说，β 受体激活G 蛋白，进而激活一个效应器蛋白质——胞内腺苷酸环化酶（adenylyl cyclase）。 腺苷酸环化酶催化一个化学反应，使线粒体氧化代谢产物ATP 转换成为环腺苷酸（cyclic adenosine monophosphate，cAMP），cAMP 可以在胞内自由扩散，这样突触传递的第一个化学信使（NE释放到突触间隙）就被β 受体转化为第二信使（cAMP）。 cAMP 是第二信使的一个实例。

cAMP 的效应是激活另一个被称为蛋白激酶（protein kinase）的酶，蛋白激酶催化一个磷酸化（phosphorylation）的化学反应，就是将ATP 上的磷酸基团转移到靶细胞蛋白质的特定位点。 磷酸化的效应是改变蛋白质的构象，进而改变了蛋白质的活性。

在某些神经元，由cAMP 升高而被磷酸化的蛋白质中，也包括轴突膜上特定类型的钾通道。 磷酸化使这些通道关闭，减小了膜的钾电导。 这个事件本身不会使神经元产生明显的效应。 但如果考虑到其后果：降低钾电导会增加膜电阻，从而增加长度常数。 就像在浇灌软管上缠上纱带，更多的水将沿软管流动，漏出的将更少。 λ 增加的结果，远端或微弱的兴奋性突触将在去极化峰电位起始区的过程中发挥更多的效应，提高细胞的兴奋性。 NE 与β 受体的结合，虽然不能改变膜电位，却显著地增加了另一个兴奋性突触神经递质产生的反应。由于这种效应涉及了几个生化介导物，它比调制性递质本身持续更长的时间。

我们已描述了在一种神经元中激活一种特定的G 蛋白耦联受体及其激活后产生的后续事件。 当然我们必须认识到其他类型的受体可以导致另类第二信使分子的形成。 激活任何一种这样的受体类型都会在突触后神经元中触发一个独特的生化级联反应，这些反应不总是磷酸化和降低膜电导。 事实上，cAMP 会在不同细胞中通过各种特异性酶改变细胞的兴奋性。

突触传递的调节模式提供了近乎无数种途径，使得突触前发放活动所编码的信息能够被转化到突触后神经元并被它所使用。

四、突触可塑性

中枢神经系统的基本功能是适应千变万化的客观世界和内在环境的影响而活动，与环境变化相适应的功能变化必须有结构的相应改变。 广义的突触可塑性包括突触传递可塑性、突触发育可塑性和突触形态可塑性。 狭义的突触可塑性即指突触传递可塑性。 突触的传递效率并不固定，而是依赖于活动历史呈现不同程度的持续性上调或下调的特性。 短串的突触前动作电位可引起持续数百毫秒的突触前终末递质释放的易化，或持续数秒的递质释放的压抑，或两种效应同时产生。 易化的第二阶段称为增强，也能持续数秒。 更长串的突触前动作电位产生强直后增强（PTP），即递质释放持续数十分钟的增加。 突触前终末内钙浓度的持续增加，是递质释放增加的基础。

在许多突触处，重复活动不仅能产生短期变化，还可以产生长达数小时，或甚至数天的突触效能的变化，这类现象有两种：一种称为长时程增强（LTP），另一种称为长时程压抑（LTD）。 LTP 是由突触后细胞的钙浓度升高所介导，这种升高引发一系列第二信使系统的活动，从而募集更多的受体进入突触后膜，并增加突触敏感性。 LTD 似由突触后钙浓度的较少增加而引起，并伴随有突触后受体数量减少和敏感性降低。

（一）信号传递的短时程变化

突触信号传递的短时程改变是指突触后电位幅度变化只持续数十毫秒（易化）到数十分钟（PTP）。 在中枢和外周神经系统都存在突触信号传递的短时程变化。

1.突触易化和突触压抑

（1）突触易化（synaptic facilitation）：

在许多突触，重复刺激的最先效应为突触易化。 一短串刺激作用于运动神经，在蛙神经肌肉接头上记录到终板电位。 在串刺激期间，电位幅度（从每一上升相的起点测量）逐步增加。 而且，这种作用在刺激串停止后仍存在，以至于230毫秒后的测试刺激引起的反应仍比序列中第一个反应大。 易化可分为两个组分：较大的组分衰减时间常数约50 毫秒；较小的组分衰减时间常数约250 毫秒。 实验表明，易化是由突触前终末释放递质的量子平均数（m）增加所致。 对螯虾神经肌肉接头的进一步统计分析提示，这种量子平均数（m）的增加是由于递质释放的概率（p）增加，而并非可供释放的量子数（n）的增加。 易化能引起神经终末的递质释放至少成倍地增加。 Katz 和Miledi 的实验表明，到达神经终末的两个动作电位中的第二个所引起的递质释放的易化，与第一个之后所剩余的钙有关。

还有一种持续数秒、更慢的、有更长衰减期的突触易化，称为增强（augmentation）。

（2）突触压抑（synaptic depression）：

与突触易化相对应，突触前膜接受一短串刺激期间，突触后电位幅度逐步减小（可降至初始值的20%以下）的现象，称为突触压抑。 其产生机制与突触前膜递质释放量增加过多导致递质耗竭以及递质释放概率下降有关。

2.突触强化（synaptic potentiation）

Magleby 和Zengel 发现了重复刺激产生的突触电位幅度的增加，比易化产生更慢，且有着更长衰减期（时间常数为5 ～10 秒）。 和易化一样，突触强化是由突触前神经终末递质释放增加所致。 在蛙神经肌肉接头，突触强化和易化一起可使突触电位幅度增加5 倍以上。

突触强化可见于所有突触，出现于一长串高频刺激之后，由于这种刺激作用于肌肉或它的运动神经时，可引起肌肉强直性收缩，故称为强直后增强（posttetanic potentiation，PTP）。PTP 和易化、增强相似，也是由先前刺激所引起的突触前神经终末递质释放增加所致。 区别在于，它的起始有相当的滞后，以至于在刺激停止后数秒，强直后增强才达最大，并持续数十分钟。 和易化一样，PTP 也起源于突触前，即是突触前终末量子释放增加所致，并可为胞内钙浓度的增加所解释。 该现象的确切机制尚未明了，但对蛙神经肌肉接头的实验表明，它取决于条件刺激期间进入神经终末的钙。 例如，如果给予刺激时除去浸浴液中的钙，将不再产生增强。 另一方面，钠内流并非必需，因为在河豚毒素（TTX）存在时，神经终末的人工去极化刺激串能引起PTP。 在这种情况下，随着胞外钙浓度的增加，增强的幅度也增大。 在很高浓度时（83mmol/L），500 个刺激后的增强可持续2 小时以上。

虽然钠在增强中并不是必需的，但钠内流与增强的时程有关。 在大鼠的神经肌肉接头，若阻断钠/钾泵对钠的外排（如加入哇巴因，或除去浸浴液中的钾），增强的时程延长。 这种延长可能是因胞内钠的增加，减小了由钠/钙泵对累积钙的外排速度。 在螯虾的神经肌肉接头，如干扰胞质与胞内钙库（如线粒体）的钙交换，PTP 的幅度和时程也减小。 这些实验提示，强直刺激期间，钙内流导致胞内分区中钙的快速积累。 强直刺激后期间，积累的钙将缓慢地释放到胞质中，从而维持了胞质内高的钙浓度。

（二）信号传递的长时程变化

中枢神经系统重复活动能产生比外周突触持续更长的突触效能的改变。 在多种脑区均有该现象，它们特别引人关注是因为变化的长时程提示它们可能以某种方式与记忆相关。能诱导两种长时程变化：长时程增强（long term potentiation，LTP）和长时程压抑（long term depression，LTD）。

1.长时程增强（LTP）

在1973 年，Bliss 和Lomo 首次在海马结构的谷氨酸能突触处，描述了长时程增强（LTP）。 这个结构位于脑的颞叶，由在横切面上呈C 形的皮质条片的两部分——海马与齿状回，再加上相邻的下托（subiculum）组成。 它是有序的细胞结构和输入通路，使人们有可能把记录电极插入到完整动物的大脑中，并放置在已知的细胞类型近旁，甚至插入细胞记录突触电位。 同样，刺激电极也可置于特定的输入通路上。

Bliss 和Lomo 证明，高频刺激齿状回细胞的输入通路，引起长达数小时，甚或数天的EPSP 幅度的增加。 这种现象现称为同突触长时程增强（homosynaptic LTP）。 虽然LTP 在其他脑区，包括若干新皮质区，甚至在螯虾的神经肌肉接头上也发生，但主要的研究工作则是在离体海马脑片上进行的。

（1）海马锥体细胞的联合型LTP：

T.H.Brown 及其同事的实验揭示，神经元的某一突触输入上的重复活动，能影响同一细胞另一输入是否为重复活动所增强，这种作用称为联合型长时程增强（associative LTP）。 在海马CA1 区的锥体细胞上进行细胞内记录。 两个胞外刺激电极置于输入通路（Schaffer 侧支纤维通路），由此可刺激支配锥体细胞树突分支上两个不同区域的轴突亚群。 对刺激强度作这样的调节，使电极Ⅰ在锥体细胞上诱发一个大的突触电位，而电极Ⅱ则诱发一个小得多的突触电位。 经电极Ⅰ给予的短串刺激（持续1 秒，频率为100Hz，5 秒后重复一次）引起了如Bliss 和Lomo 在实验中观察到的由该输入引起的突触电位的LTP。 经电极Ⅰ施加的刺激，对电极Ⅱ诱发的较小的EPSP 无作用。 此外，经电极Ⅱ的高频刺激未引起小反应的长时程增强。 然而，经电极Ⅰ、Ⅱ同时施予高频刺激后，电极Ⅱ引起的EPSP 的大小增加，持续达数十分钟之久。 因为对输入Ⅱ的反应增强，只有当该输入上重复刺激与输入Ⅰ的刺激同时给予时才发生，所以称之为联合型长时程增强。

（2）LTP 诱导的机制：

LTP 诱导的机制尚未形成完整的认识。 然而，普遍认为突触后细胞内钙浓度的增加是一个重要因素。 在CA1 区的锥体细胞，这种增加是通过NMDA 型谷氨酸受体的钙内流所引起。 NMDA 受体形成的阳离子通道的特点是，在正常静息电位时，它们被阻遏。 这种阻遏是由胞外液中镁离子占据了通道所引起的。 当受体去极化时，镁离子被移走。 大多数谷氨酸敏感的细胞，在突触后膜上均表达NMDA 和非NMDA（AMPA）受体。所以，兴奋性突触前终末释放的谷氨酸将激活这两种受体。

虽然NMDA 受体有较高的钙电导，但钙内流取决于膜的去极化是否足够解除镁对通道的阻塞。 这样，在显示联合型长时程增强的实验中，输入Ⅱ上的重复活动单独不能产生LTP，是因为通过AMPA 受体的阳离子内流产生的EPSP，不足以解除NMDA 受体的阻塞而让钙内流。 然而，当刺激伴有激活输入Ⅰ产生的较大去极化，NMDA 受体的阻塞被解除，使钙内流，引起LTP。 NMDA 受体拮抗剂阻遏LTP 的诱导，而在成功诱导后则不能阻遏LTP。这一事实表明，NMDA 受体参与了LTP 的诱导。

静息电位或者较弱刺激释放的谷氨酸与AMPA 结合，产生了去极化，但这个去极化不足以解除Mg2+对NMDA 的阻挡。 当刺激加强，更多的谷氨酸释放，与更多AMPA 结合，产生更强的去极化，这个时候Mg2+从NMDA 上移开，谷氨酸与NMDA 结合，NMDA 开放，Ca2+内流，进而激活PKC 等信使途径，使突触后膜受体功能长时间改变，导致LTP。

有两个证据支持LTP 是由突触后钙浓度的增加所诱导。 首先，实验证实，在刺激期间，胞内钙浓度确实增加，而向细胞内预先注入钙的缓冲剂，阻止这种增加后，LTP 被阻遏了。其次，用其他方法增加突触后钙浓度，引起EPSP 幅度长时程的增加。 这样，钙的来源似乎并非关键，在有些突触，LTP 可由电压激活钙通道的钙内流所介导，而在另一些，可由胞内钙库的钙释放所介导。

胞内钙浓度的升高，可激活许多胞内的生化通路。 钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ（CaMKⅡ）和环腺苷酸依赖性蛋白激酶是诱导LTP 的两条重要通路。 实验表明.CaMKⅡ在树突棘的突触后致密物中的浓度很高。 而且，胞内注入CaMKⅡ抑制剂，能阻遏LTP 的诱导。 LTP 在敲除CaMKⅡ关键性亚基的转基因小鼠中也缺如。 同样，抑制环腺苷酸依赖蛋白激酶，使LTP 降低。

（3）LTP 的表达：

发现LTP 之后，产生了一个问题：增强的突触电位的幅度增加，是由于突触前神经终末递质释放的增加，还是由于突触后膜递质敏感性的增加？ 与易化、增强和PTP 一样，LTP 反映了突触反应中的量子含量增加的想法曾很有吸引力。 早期的实验支持这种观点。 而对幅度分布的统计分析表明，增强的突触电位的平均量子含量增加。 然而，在另一些实验，同样分析却得到了相反的结果：增加似为单个量子大小，而非反应中的量子数。量子含量和量子大小在增强反应中的增加，被认为是表明了LTP 表达的两种不同机制：突触前（更多量子释放）和突触后（单量子引起更大的反应）。 目前的证据倾向于这样的观点，所观察到的量子大小和量子含量的增加，均由突触后膜的变化所介导。

1）寂静突触：

突触后细胞的变化，怎么能表现为突触反应中量子数的增加呢？ 如果认为突触后膜是静态结构，那么突触电位中量子含量的增加，只能是突触前终末释放的量子数增加。 然而，假设只含有几个功能性AMPA 受体，或完全没有此受体的树突棘上的突触后区上，有若干突触前兴奋性突触终扣。 在静息情况下，从这样一个突触终扣释放一个量子的谷氨酸，将引起很小的反应，或不引起反应，该突触是“寂静”的。 现假设LTP 诱导后AMPA 型谷氨酸受体被嵌入到寂静突触的突触后膜中。 这些受体会对突触前终末释放的量子起反应，且反应中的量子含量会增大。

2）受体的上调：

大量证据表明，AMPA 受体在LTP 表达期间被上调。 最直接的证据是，伴有NMDA 受体激活的重复刺激后，AMPA 受体亚基被装配到树突棘上。 AMPA 受体的GluR1 亚基用绿色荧光蛋白（GFP）标记后，在海马CA1 区锥体细胞中短暂表达，当用激光扫描显微术和电镜观察细胞的树突时，树突中大多数蛋白（GluR-GFP）见于胞内小室中，只有半数树突棘显示荧光。 在刺激后，标记的受体被快速地运送至树突棘，且聚集在树突。 几乎所有的树突棘均有荧光。 甚至在刺激前完全未标记的树突也如此。 这些结果提示，许多兴奋性树突棘是寂静的，在重复刺激后，得到了AMPA 受体的补足。

Malenka 和Nicoll 总结了其他关于AMPA 受体上调的证据。 例如，免疫组织化学研究显示，所有Schaffer 侧支纤维通路的突触都有NMDA 受体，但只有少数有AMPA 受体共存。 相应地，电生理实验揭示，CA1 区锥体细胞中的许多突触，只被NMDA 激活；在LTP 期间，这些突触呈现出AMPA 反应。 突触后注入干扰膜融合的化合物，引起LTP 降低，这一观察支持这种特性的获得是由于新受体的嵌入。 还有其他实验证实，LTP 诱导后，CA1 区锥体细胞树突上出现了新的树突棘。 突触反应增强80%伴有树突棘密度约13%的增加。

在静息电位时，许多树突棘（也许有一半）最初只包含对谷氨酸无反应的NMDA 受体。当树突去极化足够大时，重复突触激活该受体，引起钙内流。 内流的钙与钙调蛋白结合，钙-钙调蛋白复合体（CaM）激活CaMKⅡ。 随后，CaMKⅡ自身磷酸化，转变成一种在钙浓度回到基础水平时仍有活性的一种物质。 CaMKⅡ对突触传递有两方面的作用：①它能使膜上的AMPA 受体磷酸化，增加通道电导，从而使量子大小增大；②它能易化储备的AMPA 受体从胞质动员入细胞膜，从而使神经终末释放的量子化谷氨酸有更多突触后反应位点。

NMDA 受体激活使钙内流入树突棘，激活CaMKⅡ，后者发生磷酸化，从而在钙浓度回到正常水平后，仍保持其自身活性。 CaMKⅡ磷酸化已存在于突触后膜的AMPA 受体，并（或）促进储备池中新AMPA 受体嵌入突触后膜。

2.突触前LTP

虽然LTP 在突触后表达得到了良好的实验支持，但仍有证据表明，某些突触的LTP 是突触前的，或至少有突触前成分。 一个例子是，齿状回颗粒细胞的苔状纤维；海马CA3 区锥体细胞形成的突触群。 当阻遏NMDA 受体后，甚至在完全没有突触后反应时，LTP 还是能被诱导，提示这种现象完全是突触前的。 然而，后来的实验表明，这种LTP仍伴有突触后钙浓度升高。 钙浓度升高和LTP，均取决于代谢型谷氨酸受体（mGluR）的激活，且能被环腺苷酸依赖性蛋白激酶抑制剂阻遏。 这提示，钙浓度的升高由胞内钙库的钙释放所致。

也许人们可以推断，苔状纤维-CA3 区锥体细胞突触的LTP 是突触后的，由mGluR 介导。 然而，有观察似与这种结论不符：该突触的LTP 伴有易化的减弱。 在大多数中枢突触，当两个间隔50 毫秒的刺激作用于突触前时，第二个刺激的突触后反应被易化。 这种成对脉冲易化的机制与神经肌肉接头处相同，即由于突触前终末释放的递质量子数增加。 因为当平均量子数增加时，易化减弱，因此伴随LTP 所发生的易化的减弱提示终末量子释放会增加。 不管怎样，易化的减弱提示突触前发生了变化。 这个标准已被用来作为许多其他突触有无突触前LTP 的指标。

突触后代谢型受体的激活，引起突触前LTP 的表达，这提示有越过突触的逆行信使存在。 信使之一可能是一氧化氮（NO），它能在突触后细胞合成，并快速扩散至周围组织。

3.长时程压抑（LTD）

与LTP 相反的是突触传递的长时程压抑（LTD），这是在Schaffer侧支输入到CA1 区锥体细胞的突触上首次报道的。 之后，已在包括海马CA3 区、齿状回、各种皮质区和小脑的若干区域都进行了研究。

（1）同突触LTD（homosynaptic LTD）：

是同一通路上前一重复活动引起的突触传递的LTD。 多种刺激模式，例如长串的低频刺激（1～5Hz，持续5～15 分钟）、低频成对刺激或短暂的高频刺激（50～100Hz，持续1～5 秒），均可引起LTD。 在Schaffer 侧支，同突触LTD 被NMDA 拮抗剂、锥体细胞的超极化以及突触后注入钙螯合剂所阻遏。 然而，在其他脑区，mGluR似参与了LTD 的诱导，而NMDA 拮抗剂则无作用。

（2）异突触LTD（heterosynaptic LTD）：

是由对同一细胞的不同传入通路中的前一活动所引起的突触传递的长时程压抑。 这种形式的LTD，最先是作为Schaffer 侧支到CA1 锥体细胞的突触上与同突触LTP 的相关现象而报道的。 也就是说，某通路中LTP 的诱导，导致了相邻突触的传递压抑。 在以后的实验中，在前穿质纤维-齿状回突触上的慢性记录表明，该压抑能持续数天。 在急性标本上，异突触LTD 能维持数小时。 这种现象需要胞外钙的存在，并伴有突触后钙浓度的升高。 在海马，NMDA 受体的激活参与LTD，但无NMDA 受体激活时，突触后去极化也能产生LTD。 在齿状回，LTD 能被L 型钙通道阻断剂所阻遏。

已报道，联合型LTD 可由与联合型LTP 类似的刺激模式所引起。 在两个输入处强、弱刺激相结合，引起弱刺激输入的反应被压抑。 联合型LTP 和联合型LTD 刺激模式的差别在于，LTD 诱导期间的两个刺激应异相性施加。 与在联合型LTP 中一样，突触后的去极化脉冲，能代替强的突触刺激。 然而，在海马中显示联合型LTD 的实验，得到了不一致的结果。在某些情况下，需要有特别的刺激模式，例如用所谓的θ波（5Hz）刺激的先“起爆”（priming）。

4.小脑的LTD

小脑皮质是产生LTD 的一个重要部位。 在此，浦肯野细胞接受两种兴奋性输入：从颗粒细胞来的平行纤维，广泛分支，在次级和第三级树突上形成大量的突触；下橄榄核来的攀缘纤维，与胞体和近端树突丛形成强的突触连接。 平行纤维的递质为谷氨酸，该突触既包含mGluR，也含AMPA 受体。 攀缘纤维的递质尚未得到确切鉴定。 在成年动物，小脑没有NMDA 受体。

Ito 及其同事首次研究了小脑的LTD。 他们采用了持续5 分钟的低频（1 ～4Hz）成对系列刺激，作用于平行纤维和攀缘纤维通路上。 对刺激平行纤维随后的反应被压抑了数小时。而且，当谷氨酸施加于树突野范围内，与刺激攀缘纤维相配时，随后对谷氨酸的反应被压抑。这提示，该现象由突触后变化所介导。 在活体动物上，小脑LTD 的可靠诱导有点困难，但在小脑脑片标本和培养细胞上，已确定这是一种肯定的现象。

在脑片和培养小脑细胞上的实验也表明，产生树突上钙动作电位的浦肯野细胞的去极化，能取代攀缘纤维的刺激，诱导LTD。 然而，无论是单独刺激攀缘纤维，还是单独的去极化，均不能有效诱导LTD。 只有与刺激平行纤维，或直接施加谷氨酸引起谷氨酸受体共激活时，才能产生LTD。 在刺激平行纤维的情况下，LTD 是输入特异性的，也就是说，只有被刺激的输入通路才被压抑。 突触后注入钙螯合剂可阻遏LTD 的诱导。 在刺激攀缘纤维后，有大量的钙的积累。

（1）LTD 的诱导：

产生LTD 的条件，随所研究的类型和部位有很大的差异。 所以，很难对诱导LTD 的条件得出一致的观点。 许多评述文献已对各种情况作了总结。 与LTP 一样，一个不变的特征是，LTD 取决于突触后钙的积聚。 在海马，虽然异突触LTD 能为单独去极化所诱导，不需受体激活，且能被L 型钙通道阻断剂所减弱，但钙的进入似主要通过NMDA 受体。 这提示，局部去极化和通过NMDA 受体的钙积累，引起激活的输入通路的LTP，而去极化扩布到邻近突触区，通过经电压门控钙通道的钙内流，产生LTD。 在其他脑区，激活mGluR 后，IP3 引起的胞内钙库的钙释放可使游离钙浓度升高。 在无NMDA 受体的小脑浦肯野细胞，钙是通过产生树突动作电位的电压敏感性钙通道而内流。

为什么钙的积累在有些情况下产生LTP，而在另一些情况下产生LTD 呢？ 对此目前尚无确切的回答。 但两者的差别似乎是浓度差：较高浓度的钙积累，产生LTP；较低浓度的升高，产生LTD。 与这一观点相符，仅在正常胞外钙浓度时诱导CA1 区细胞产生同突触LTP的刺激，在胞外钙浓度降低时，产生LTD。

（2）LTD 的表达：

突触后敏感性的降低参与了LTD 的表达。 除了已描述的对施加的谷氨酸的敏感性降低以外，在LTD 期间，微EPSP 的幅度也常减小。 这些变化伴有AMPA 受体GluR1 亚基的去磷酸化，提示单通道电导的减小。 而且，在培养海马细胞的LTD 期间，聚集于突触后膜上的AMPA 受体数减少。 所以，LTD 表达的机制，似与LTP 的刚好相反。 与ITP一样，这里讨论的基本特性受许多种调制作用的影响。

（三）突触效能变化的意义

研究神经系统功能的学者的基本共识是：学习和记忆包含突触效能的长时程变化。 因此，LTP 和LTD 的机制受到特别的关注。 因为这两种现象具有Donald Hebb 所假设的对联合学习必需的特性（即当突触前和突触后成分协同活动时，突触强度将增加），LTP 和LTD得到了更进一步的关注。 用现代的术语来说，具有这种特性的突触，被称为Hebb 型突触。

研究表明，完整动物的空间学习和海马薄片上的LTP 间存在若干相关。 例如，两者均可为NMDA 受体拮抗剂或mGluR 拮抗剂，以及钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶的抑制剂所阻遏。然而，与这些阻遏相关的行为缺损的本质并不总是清楚的。 例如，大鼠施加NMDA 拮抗剂后，有全身感觉-运动的紊乱，干扰了水迷宫中的判断（意味着学习能力减弱）。 但若先让大鼠熟悉测试作业的基本要求，它们便能很容易学会。 所以，NMDA 受体介导的LTP，看来并非是完全必需的。 基因剔除实验也遇到了类似的不确定性：有些去除了LTP 后，导致空间学习能力的缺损，有些则不能。

越来越多的证据表明，杏仁核的LTP 也许是厌恶（“害怕”）条件化的细胞基础。 对于经训练把电击足部与声调相关的大鼠，它们对声音的惊吓反应加强了，且杏仁核中细胞对电刺激来自内膝核的听觉通路，显示出LTP 样的突触反应的增强。 反之，在同一个突触处用电刺激诱导LTP，能引起声音刺激反应的增强。 这两种效应均为NMDA 受体拮抗剂所阻遏。 总之，虽然在LTP 和LTD 与包括学习的行为作业间有某些关联，但目前尚未确立长时程突触变化和记忆形成之间的确切关系。