第五节　肾病综合征

一、疾病概要

肾病综合征是由多种病因引起的以大量蛋白尿、低蛋白血症、水肿、高脂血症为其临床特点的一组综合征。1932年Christian（克里斯琴）首先应用肾病综合征（nephritic syndrome，NS）这一名词，来概括因多种肾脏病理损害所致的严重蛋白尿，及其相应的一组临床综合征。本综合征的最基本特征是大量蛋白尿。目前我国的定义为大于3．5g／24h，国外定为大于3．0～3．5g／（1．73m²·24h）。肾病综合征可分为原发性与继发性。本节主要讲述原发性肾病综合征。

肾病综合征发生于任何年龄，但在儿童中较成年人更流行。年轻人中男性好发，但在年龄较大患者中性别分布较平均。蛋白尿发生被认为是由于两种机制的功能紊乱：分子屏障异常漏出大蛋白分子，而电荷屏障异常不能保留低分子量蛋白。能引起肾病综合征的病因很多，概括起来可分为原发性及继发性两大类。

原发性肾病综合征为原发性肾小球疾病所致，需排除继发性方可诊断。常见的如微小病变性肾病、膜性肾病、局灶节段性肾小球硬化、系膜增生性肾小球肾炎、系膜毛细血管性肾小球肾炎等。

链球菌感染后肾炎、细菌性心内膜炎、反流性肾炎、梅毒、麻风、慢性肾盂肾炎伴反流性肾炎。

乙型肝炎、丙型肝炎、传染性单核细胞增多症、巨细胞病毒感染、疫苗后肾炎。

三日疟、弓形虫、血吸虫等感染。

有机或无机汞、有机金、铋、银，青霉胺，海洛因，丙磺舒，三甲双酮，蜂蜇，蛇毒，抗毒素或疫苗过敏。

系统性红斑狼疮、过敏性紫癜、干燥综合征、类风湿性关节炎、系统性血管炎、多动脉炎、冷球蛋白血症等。

糖尿病肾病，肾淀粉样变、黏液性水肿等。

骨髓瘤性肾病，霍奇金病、淋巴瘤、慢性淋巴性白血病或实体肿瘤性肾病等。

Alport’s综合征、Fabry’s病、甲膑（Nail—patella）综合征、先天性肾病综合征（芬兰型）、家族性肾病综合征、镰刀状红细胞贫血。

妊娠毒血症、肾移植慢性排斥、原发性恶性肾硬化、肾动脉狭窄、慢性溃疡性结肠炎。

其中常见者：糖尿病肾病、系统性红斑狼疮、过敏性紫癜、乙型肝炎病毒相关性肾炎、肾淀粉样变、新生物等。

大量蛋白尿为NS必备的第一个特征，主要为白蛋白尿，也可包括其他蛋白。在正常生理情况下，肾小球滤过膜具有电荷及分子屏障的作用，这些屏障作用的受损使滤过的原尿中的蛋白含量增加，当增多的蛋白明显超过近曲肾小管上皮细胞的重吸收能力和分解蛋白能力时，则形成大量蛋白尿。此外，凡增加肾小球内压力及导致高灌注、高滤过的因素（如高血压、高蛋白饮食或大量输注血浆蛋白等）均可加重尿蛋白的排出。

低白蛋白血症为NS必备的第二个特征。NS时大量白蛋白由尿中丢失，促进肝脏代偿性合成白蛋白增加，同时由于近端摄取滤过的蛋白增加，也使肾小管分解蛋白的能力增加。当肝脏对白蛋白的合成增加不足以克服肾脏丢失和分解的蛋白时，则出现低白蛋白血症。此外，NS时患者胃肠道严重水肿食欲下降、吸收能力下降或摄入不足，均加重低白蛋白血症；有研究表明患者胃肠道也丢失白蛋白。

典型的原发性NS，一般以小分子白蛋白和γ球蛋白降低为主，而大分子的α2、β球蛋白、纤维蛋白原则相对增高。

NS时低白蛋白血症、血浆胶体渗透压下降，使水分从血管进入组织间隙，是造成NS水肿的基本原因。研究表明，约50%患者的血容量正常或增加，血浆肾素水平正常或下降，提示某些原发于肾内的钠、水潴留因素在肾病综合征水肿发生机制中起一定的作用。因此，有效循环血容量及肾性两个因素均可能在NS水肿中起作用：①当血浆白蛋白低于25g／L时，血浆胶体渗透压明显下降，血浆水分自血管进入组织间隙形成水肿；②血容量下降刺激醛固酮分泌增加、抗利尿激素分泌，水、钠潴留，尿量减少加重水肿。水肿程度一般与低蛋白血症程度相一致，并与体位有关。

流行病学研究表明，NS患者动脉硬化风险增加。高脂血症是NS患者动脉硬化性合并症较多的原因，并与进行性肾小球硬化及血栓形成有关。原发性NS时，不仅血浆胆固醇增高，甘油三酯、磷脂、LDL和VLDL浓度亦增加。高脂血症常与低白蛋白血症并存。脂蛋白也会增高，病情缓解时恢复正常。其机制与低白蛋白血症导致肝合成脂蛋白增加和脂蛋白分解减弱，目前认为后者可能是高脂血症更为重要的原因。

原发性肾病综合征常见的病理类型主要有微小病变性肾病、局灶节段性肾小球硬化、膜性肾病、系膜增生性肾小球肾炎、系膜毛细血管性肾小球肾炎等。

肾病综合征早期征象是因蛋白而导致的泡沫尿。几乎均出现程度不同的水肿，水肿以面部、下肢、阴囊部最明显，呈可凹陷性，严重时可出现胸水、腹水、心包积液、颈部皮下水肿及纵隔积液以致呼吸困难。因肺间质中压力较低，当左室充盈压稍上升即可引起肺水肿。此外，因胃肠道水肿，常有食欲下降、恶心、呕吐、腹胀等消化道功能紊乱症状。成人可为低血压，血压正常或高血压，取决于水、钠潴留、血容量改变、血管紧张素Ⅱ产生的程度。因为低血容量和肾脏灌注减少可能发生尿量减少甚至急性肾衰竭。儿童患者可能发生直立性低血压甚至休克。

感染是肾病综合征的常见并发症。感染与蛋白质营养不良、免疫功能紊乱、长期大剂量应用激素及免疫抑制剂治疗有关。由于长期应用糖皮质激素，其感染起病多隐匿，临床表现常不典型、难控制。感染是导致肾病综合征复发和疗效不佳的主要原因之一。

NS患者多数处于高凝状态并有血栓形成的倾向。NS出现高凝状态的原因有多方面：①血液浓缩（有效血容量减少）、高脂血症造成黏稠度增加；②与凝血、抗凝及纤溶因子的变化相关；③NS时血小板功能亢进、应用强利尿及长期大量糖皮质类激素进一步加重这一倾向。因此，NS容易发生血栓、栓塞并发症，其中以肾静脉血栓最为常见，发生率约10%～50%。而膜性肾病更易发生血栓、栓塞并发症，肾静脉血栓发生率可高达40%～50%。血栓、栓塞并发症是直接影响肾病综合征治疗效果和预后的重要原因。

NS患者出现严重的有效血容量不足而致肾血流量下降，呈少尿、尿钠减少伴血容量不足的临床表现，为肾前性氮质血症。经扩容利尿后，可得到恢复。

少数病例可出现特发性急性肾衰竭，尤以微小病变型肾病者居多，发生前多无明显诱因，表现为少尿甚至无尿，尿钠排出增多，扩容利尿无效。特发性急性肾衰竭的机制不明，推测与肾间质高度水肿压迫肾小管和大量管型堵塞肾小管有关，即上述变化形成肾小管腔内高压，引起肾小球滤过率骤然减少，又可诱发肾小管上皮细胞损伤、坏死，从而导致急性肾衰竭。

长期低蛋白血症可以导致营养不良引起肌肉萎缩、小儿生长发育迟缓；免疫球蛋白减少、补体系统B因子缺乏造成机体免疫力低下、易致感染；金属结合蛋白丢失可使微量元素缺乏；内分泌素结合蛋白不足可诱发内分泌紊乱（如继发性甲旁亢、低T₃综合征等）；药物结合蛋白减少可能影响某些药物的药代动力学，影响药物疗效；由于持续从尿中丢失转铁蛋白，患者可发生缺铁性贫血。高脂血症造成黏稠度增加，促进血栓、栓塞并发症发生，增加心血管系统并发症，促进肾小球硬化和肾小管－间质病变的发生，促进肾脏病的慢性进展。

肾病综合征诊断标准是：①尿蛋白超过3．5g／24h；②血浆白蛋白低于30g／L；③水肿；④高脂血症等“三高一低”症状。其中①、②为诊断所必需。

但诊断需包括三个方面：①明确是否肾病综合征；②确认病因：必须首先除外继发性病因和遗传性疾病；③判定是否有并发症。最好能进行肾活检，通过超微结构及免疫病理学观察了解肾脏病理类型，对制订治疗方案和判定预后是至关重要的。

在诊断时必须作鉴别的继发性肾病综合征主要有：

好发于青少年，一般有典型的过敏性紫癜的病史及过敏性紫斑或皮疹，可伴关节痛、腹痛及黑便。镜检镜下血尿明显。多在皮肤紫癜出现后1～4周出现血尿和（或）蛋白尿，肾活检有系膜区IgA沉积，并可发现小血管炎，这一点具有一定的特征性。

常见于年轻女性，往往表现为多器官损害，如关节疼痛、发热、面部蝶形红斑、肝脏及心血管系统病变等。抗dsDNA抗体、抗核抗体阳性，血清补体，尤其补体C₃水平降低。

多见于中老年。常有较长（十年以上）的糖尿病病史，同时眼底多有糖尿病视网膜病变；多伴有持续性不同程度高血压和肾功能损害，尿红细胞多不增加。

乙型肝炎病毒相关性肾炎常表现为NS或蛋白尿，对于乙肝患者或乙肝病毒携带者需进一步鉴别。目前国内主要根据：肾小球肾炎、肾组织中找到乙型肝炎病毒抗原、血清乙型肝炎病毒阳性，并除外狼疮性肾炎等其他继发性肾小球肾炎。

肾淀粉样变主要发生于中老年以上，有原发性和继发性之分，后者往往有慢性炎症或慢性化脓性疾病病灶、肿瘤及类风湿性关节炎，常为全身淀粉样变性的多系统受累的一部分。受累时常有肾脏体积增大，确诊常需肾活检行刚果红染色。

骨髓瘤是所有恶性肿瘤中最易导致肾病的肿瘤，往往发生在中老年，男性在60～69岁，女性在50～59岁多见。骨髓瘤性肾病常有多系统累及，伴有贫血、高钙血症、高尿酸血症、高球蛋白血症、骨痛、骨质破坏、弥漫骨质疏松。血免疫球蛋白、血和尿κ、λ轻链升高。骨髓象有浆细胞异常增殖。

二、检验诊断

尿蛋白超过3．5g／d，血浆白蛋白低于30g／L，血脂升高是诊断肾病综合征的要点，故实验室检查该几项显得尤为重要。

尿中除有大量蛋白（＞3．5g／d）外，可有透明管型或颗粒管型，有时也可有脂肪管型，尿沉渣镜检可见有不同程度的红细胞。尿蛋白电泳、选择性蛋白尿及尿中C3、FDP测定，早期肾功能正常或轻度受损时为选择性蛋白尿，尿C3及FDP正常，肾功能受损严重时为非选择性蛋白尿，尿C3及FDP值往往超过正常。

有不同程度的异常，早期肾功能正常或轻度受损，随着疾病的进展，肾功能逐渐恶化，肾小球滤过率、内生肌酐清除率降低，血尿素氮及肌酐升高。

临床上多用双缩脲法测定血清总蛋白，用溴甲酚绿法测定血清白蛋白。

成人总蛋白65～85g／L；白蛋白40～55g／L。

肾病综合征患者均有血清总蛋白浓度降低，主要是白蛋白浓度降低（＜30g／L）。血清总蛋白及白蛋白浓度降低见于：①肝细胞损害影响总蛋白与白蛋白合成；②营养不良；③蛋白丢失过多：如肾病综合征（大量肾小球性蛋白尿）、蛋白丢失性肠病、严重烧伤、急性大失血等；④消耗增加；⑤血清水分增加。

血清总蛋白及白蛋白含量与性别无关，但和年龄相关，新生儿及婴幼儿稍低，60岁以后约降低2g／L，血清白蛋白占总蛋白量至少达60%，球蛋白不超过40%。另外，还有以下因素可影响测定结果：①激烈运动后数小时内血清总蛋白可增高4～8g／L；②卧位比直立位时总蛋白浓度约低3～5g／L；③溶血标本中每存在1g／L的血红蛋白可引起总蛋白测定值约增加3%；④含脂类较多的乳糜标本影响检测准确性，需进行预处理，以消除测定干扰。

自动电泳分析仪。

血清。

白蛋白：62%～71%；α1球蛋白：3%～4%；α2球蛋白：6%～10%；β球蛋白：7%～11%；γ球蛋白：9%～18%。

肾病综合征时可见α2球蛋白或β球蛋白明显增高，α1、γ球蛋白多数降低。

血脂系列包括甘油三酯（TG）、胆固醇（CH）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL）等。

全自动生化分析仪（具体见使用试剂说明书）。

TG：成人0．56～1．70mmol／L，儿童0．36～1．50mmol／L。CH：成人2．8～5．2mmol／L，儿童＜4．4mmol／L；2．07～3．12mmol／L；LDL：≤3．12mmol／L为合适水平，3．15～3．61mmol／L为边缘升高，≥3．64mmol／L为升高。

肾病综合征患者高胆固醇和（或）高甘油三酯血症、血清中低密度和极低密度脂蛋白浓度增加，常与低蛋白血症并存。

甘油三酯增高见于：①动脉粥样硬化性心脏病；②原发性高脂血症、动脉硬化症、肥胖症、阻塞性黄疸、糖尿病、脂肪肝、肾病综合征、妊娠、高脂饮食和酗酒等。总胆固醇增高见于：①甲状腺功能减退、冠状动脉粥样硬化、高脂血症等；②糖尿病特别是并发糖尿病昏迷患者；③肾病综合征、类脂性肾病、慢性肾炎肾病期等；④胆总管阻塞、长期高脂饮食、精神紧张或妊娠期。

速率散射比浊法。

0．83～1．77g／L（不同检测方法参考区间有所不同）。

原发性肾病综合征系膜毛细血管性肾小球肾炎50%～70%病例的血清C3持续降低，对提示本病有重要意义，应检测血清C3。

多数患者早期血常规检查正常或有轻度贫血，随疾病进展贫血程度逐渐加重，红细胞及血红蛋白成比例下降，血沉增快。

血浆铜蓝蛋白、转铁蛋白及免疫球蛋白均减少，有时可见血浆V因子、Ⅲ因子、纤维蛋白原增加。