第二节 血管内导管相关感染
随着医学的发展，血管内导管日益成为不可或缺的处置手段，广泛应用于患者的血流动力学监测、静脉营养支持、血液净化、快速输液、化疗等。随之产生的各种并发症也逐渐引起重视。其中血管内导管相关感染( intravascular catheter-related infection)发生率较高，为重症病房内常见的院内获得性感染之一，明显延长住院时间并增加了医疗费用［1］。
在对血管内导管相关感染的不断认识中，美国疾病预防与控制中心( CDC) /国家医疗安全网( NHSN)及感染性疾病学会( IDSA)提出了许多概念，例如catheter-associated bloodstream infection ( CABSI )、catheter-related bloodstream infection ( CRBSI)、central line-associated bloodstream infection ( CLABSI)等。这些概念易相互混淆，而且中文命名混乱，如CABSI和CRBSI都被翻译为导管相关血流感染; CABSI被翻译为导管联合血流感染。在此对上述概念加以统一。
导管相关血流感染( catheter-associated bloodstream infection，CABSI)指使用中央静脉导管的患者发生的原发性、且排除其他部位感染的血流感染。
导管所致血流感染( catheter-related bloodstream infection，CRBSI)是指使用中央静脉导管的患者发生的原发性、且有实验室依据证明导管为感染来源的血流感染。
中央导管相关血流感染( central line-associated bloodstream infection，CLABSI)是指患者在留置重要导管期间或拔出中央导管48小时内发生的原发性、且与其他部位存在的感染无关的血流感染。中央导管( central line，CL)是指末端位置靠近心脏或下列大血管之一的，用于输液、输血、采血、血流动力学监测的血管导管。这些大血管包括主动脉、肺动脉、上腔静脉、下腔静脉、头臂静脉、颈内静脉、锁骨下静脉、髂外静脉、股静脉，以及新生儿的脐动脉或脐静脉。
CABSI为导管相关血流感染的监测定义，具有可操作性，但当继发性血流感染的来源不清时，如术后手术部位、腹腔内感染、医疗保健相关肺炎或尿路感染，使用CABSI会高估CRBSI的真实发病率。美国CDC从2008年开始停止使用此定义，而启用CLABSI为导管相关血流感染的监测定义。
CRBSI为导管相关血流感染的临床定义，用于临床诊断及治疗。诊断CRBSI比CABSI更严格，可掌握CRBSI的真实发病率，但受外界各种因素影响，操作性不强。
不同导管种类、导管用途、插管部位、操作实践、患者情况以及监测方法等，导致CLABSI的发病率存在很大差异。美国每年CLABSI发病数近25万例，归因死亡人数超过3万例。发展中国家CLABSI的发病率是美国的3～4倍。2009年美国NHSN报告显示，ICU的CLABSI发病率为1. 2～5. 3例/千插管日［2］。2011年WHO估计，德国CLABSI发病率最低为1～3例/千插管日，中低收入国家(包括中国)为12. 2例/千插管日，延长住院时间4～14天，归因死亡率为4%～5%。2项最新研究显示，中国CLABSI发病率为3～8例/千插管日，延长住院时间15天，死亡率增加14%。
据美国CDC统计，ICU内医院获得性感染中约20%为血流感染( BSI)，其中近87%与中心静脉导管( CVC)有关。周围静脉导管常用于血管通路的建立。尽管周围静脉导管相关性感染的发生率较低，但由于此类导管应用频繁，故导管感染的并发症仍有相当多的年发生例数。大多数CRBSI与非隧道式中心静脉导管相关，尤其ICU内患者。隧道式中心静脉导管和经外周中心静脉导管的感染发生率比非隧道式中心静脉导管感染发生率低。肺动脉导管的血流感染率与CVC相似，据报道感染率最高的是短期无涤纶套导管及非隧道式血液透析导管、主动脉球囊反搏和左心室辅助装置，而完全植入式导管CRBSI发生率最低［3］。
国内报道，CRBSI的发生率为5. 1‰～10. 2‰，但均为地区性小样本调查。前瞻性研究显示，外周静脉导管留置的感染率最低为1%，经皮颈内静脉或锁骨下静脉留置的导管感染率为3%～5%，中心静脉的感染率最高约为10%，甚至CRBSI所致的感染性血栓性静脉炎和感染性心内膜炎已成为临床棘手的严重并发症，是临床危重患者死亡的主要原因之一。
一、临床诊断
CRBSI的临床表现有寒战、发热、置管部位红肿、硬结或有脓液渗出。此外，还可出现医院获得性心内膜炎、骨髓炎及其他迁徙性感染的相关症状。在临床上若有局部皮肤红、肿、脓等感染症状，全身症状表现为发热、寒战或低血压，经血培养，在中心静脉和外周静脉发现相同的常见致病菌，如凝固酶阴性葡萄球菌、表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、肠球菌等，而又缺乏其他明显的感染源存在时，应高度怀疑CRBSI［1，4］。
根据中华医学会重症医学分会制定的《血管内导管相关感染的预防与治疗指南( 2007)》的诊断标准，CRBSI的诊断分为以下情况:
1.确诊
具备下述任一项，可证明导管为感染来源:①有1次半定量导管培养阳性(每导管节段≥15CFU)或定量导管培养阳性(每导管节段≥1000CFU)，同时外周静脉血也培养阳性并与导管节段为同一微生物;②从导管和外周静脉同时抽血做定量血培养，两者菌落计数比(导管血:外周血)≥5∶1;③从中心静脉导管和外周静脉同时抽血做定性血培养，中心静脉导管血培养阳性出现时间比外周血培养阳性至少早2小时;④外周血和导管出口部位脓液培养均阳性，并为同一株微生物。
2.临床诊断
具备下述任一项，提示导管极有可能为感染的来源:①具有严重感染的临床表现，并导管头或导管节段的定量或半定量培养阳性，但血培养阴性，除导管无其他感染来源可寻，并在拔除导管48小时内未用新的抗菌药物治疗，症状好转;②菌血症或真菌血症患者，有发热、寒战和(或)低血压等临床表现且至少两个血培养阳性(其中1个来源于外周血)其结果为同一株皮肤共生菌(例如类白喉棒杆菌、芽胞杆菌、丙酸杆菌、凝固酶阴性葡萄球菌、微球菌和念珠菌等)，但导管节段培养阴性，且没有其他可引起血行感染的来源可寻。
3.拟诊
具备下述任一项，不能除外导管为感染的来源:①具有导管相关的严重感染表现，在拔除导管和适当抗菌药物治疗后症状消退;②菌血症或真菌血症患者，有发热、寒战和(或)低血压等临床表现且至少有1个血培养阳性(导管血或外周血均可)，其结果为皮肤共生菌(例如类白喉棒杆菌、芽胞杆菌、丙酸杆菌、凝固酶阴性葡萄球菌、微球菌和念珠菌等)，但导管节段培养阴性，且没有其他可引起血行感染的来源可寻。此外，导管定植即定义为导管尖端、皮下部分或者导管管腔使用定量或半定量法培养至少有一种微生物生长。
在《血管内导管相关感染的诊断和治疗临床指南:美国感染性疾病学会2009年更新》中，专家对何时及如何进行导管培养和血培养给予推荐意见［5］。其中具有较高推荐级别的意见包括:
( 1)当怀疑CRBSI而拔除导管时应进行导管培养，不应常规进行导管培养。
( 2)不推荐进行导管尖端的定性肉汤培养。
( 3)对抗感染导管尖端进行培养时，应在培养基中加入特异性抑制剂。
( 4)导管尖端5cm半定量培养＞15CFU(平板滚动法)或导管定量肉汤培养＞100CFU(超声处理法)提示导管有细菌定植。
( 5)进行短期留置导管尖端培养时，推荐使用平板滚动法作为常规临床微生物学检查。
( 6)怀疑肺动脉导管相关性感染时，应对鞘管尖端进行培养。
( 7)如果插管部位及导管接头的半定量培养为同一微生物，且均＜15CFU，则强烈提示导管并非血行性感染的来源。
( 8)开始抗菌药物治疗前留取血培养。
( 9)如有可能，应由静脉输液小组人员留取血培养。
( 10)经皮穿刺或导管留取血培养时，应仔细进行皮肤消毒，使用乙醇或碘酊或乙醇氯己定(＞0. 5%)，不应使用碘伏( povidone-iodine) ;消毒时应充分接触皮肤，然后等待足够长的时间待其干燥，以减少血培养污染的机会。
( 11)怀疑CRBSI时，在开始抗菌药物治疗前，应同时留取导管血和外周血进行培养，并注意在血培养瓶上标记血标本来源。
( 12)导管尖端以及至少一次经皮穿刺留取的血培养分离到相同致病菌，即可确诊CRBSI;或者留取的两个血标本(一个经导管接头取血，另一个从外周静脉取血)培养满足CRBSI定量血培养或DTTP ( differential time to positivity)标准。
( 13)对于定量血培养而言，若经导管接头留取的血标本菌落计数至少为外周血标本菌落计数的3倍或以上，则为明确的CRBSI。
( 14)对于DTTP而言，若经导管接头留取的血标本细菌生长较外周静脉血标本至少提前2小时，则为明确的CRBSI。
( 15)定量血培养和(或) DTTP应在开始抗菌药物治疗前进行，每个培养瓶中的血标本量应当相同。
尽管IDSA指南明确推荐拔管后行导管尖端培养，但欧洲肾病最佳实践( ERBP)对这种既费时费力又增加医疗费用却收益低的方法提出了质疑。
二、微生物学诊断
1.以拔管为基础的诊断技术
( 1)半定量培养技术:
又称平皿滚动法，是最常用的导管培养法。怀疑有CRBSI时，将已拔导管的一段在培养皿上进行滚动，第二天观察培养皿有无菌落形成，导管端经半定量培养≥15个菌落/导管段为阳性。
( 2)定量培养技术:
定量培养需用肉汤反复冲洗管腔或将导管段在肉汤中搅动，并用超声波进行降解，通过连续稀释后，将肉汤平铺于培养皿中，导管端经定量培养≥1000个菌落/导管段为阳性。若置管时间大于1周，定量培养结果会更准确。
( 3)革兰染色法:
革兰染色仅作为CRBSI的快速诊断法，在镜下每20个视野观察到1个微生物为阳性。与上述两种方法相比，革兰染色的敏感性和特异性较差，并且该种快速诊断法需要有经验的技术人员操作，耗时耗力。
2.以留管为基础的诊断技术
传统观点认为，CRBSI的诊断依赖于拔除导管或经引导丝更换导管后做导管尖端的培养。然而，在怀疑其感染而拔除的导管中，只有15%～25%被证实存在感染。因此，很多情况下需要不拔除导管的诊断方法，尤其是病情危重或在新位置重新置管危险较大时。
( 1)配对定量血培养:
同时经中心静脉导管和外周静脉导管抽血培养，若中心静脉血培养的菌落数是外周静脉血培养菌落数的5倍以上，可作为CRBSI的诊断标准。有学者认为，定量血培养最适用于长期中心静脉置管的CRBSI诊断，但操作费时，费用较高。
( 2)配对血培养阳性时间差:
同时从中心静脉导管与外周静脉导管抽血培养，比较阳性结果出现的时间差。对于CRBSI的患者，其导管血培养阳性比外周静脉血培养阳性出现的时间至少早2小时。研究表明，该方法的敏感性为85%，特异性为81%，是诊断造血干细胞移植及肿瘤短期无隧道式中心静脉置管患者CRBSI简单可靠的方法。
( 3)导管腔内毛刷:
对于不能从导管获得血样的患者，建议使用导管腔内毛刷培养。理论上，该法可能会诱发短暂的菌血症，但研究结果存在异议。
总之，选择诊断方法的原则为:当怀疑CRBSI而拔除导管时，对导管尖端及皮下段进行定量或半定量法培养;当怀疑CRBSI又不能拔除导管时，则推荐使用配对血培养阳性时间差作为证明CRBSI存在的首选方法，其次才是定量的血培养法［5，6］。细胞因子及黏附因子、CRP、降钙素原、1，3-β-D-葡聚糖等项目参照本章第一节血流感染。
三、常见病原微生物及其耐药性现状
导管接头及穿刺部位周围皮肤表面微生物定植是血管内导管相关感染性疾病病原体的主要来源。皮肤定植的微生物从置管部位迁移至皮下隧道并定植于导管尖端是外周短期留置导管常见的感染途径。导管接头污染可导致长期留置导管的管腔内细菌定植，其他感染途径还有感染部位的血行播散及少见的输液污染。
血管内导管相关感染的病原菌主要包括:来源于皮肤污染的凝固酶阴性葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、棒杆菌属;来源于医务人员手污染的铜绿假单胞菌、不动杆菌、肠球菌、嗜麦芽窄食单胞菌、白色珠菌及近平滑念珠菌，其他病原菌还有微球菌、无色杆菌科、快速生长的分枝杆菌(偶发分枝杆菌及龟分枝杆菌)及其他真菌(如糠秕马拉色真菌、红酵母菌属、镰刀菌属、毛孢子菌属及汉森酵母菌属)等。美国CDC/NHSN在2006—2007年从10 064例CLABSI获取共11 428份病原菌，结果显示，CLABSI的病原谱与大部分医院感染的病原谱基本一致，最常见病原菌依次为凝固酶阴性葡萄球菌和金黄色葡萄球菌、肠球菌和念珠菌，其中凝固酶阴性葡萄球菌约占34. 1%，而革兰阴性杆菌约占20%。之后美国CDC/NHSN又在2009—2010年从27 766例CLABSI获取共30 454份病原菌，结果与之前的监测结果相仿，只是凝固酶阴性葡萄球菌的比例下降至20. 5%，而革兰阴性杆菌的比例升至约25%。Marcos等对其医院1991—2008年所发生的中心静脉导管相关血流感染的病原菌进行分析，发现革兰阳性菌占68. 6%，革兰阴性杆菌占25. 2%。但革兰阴性杆菌所占比例由1991年的4. 69%升至2008年的40. 23%。国内一些研究报道病原体分类中凝固酶阴性葡萄球菌占35. 6%，洋葱博克霍尔德菌占28. 8%，肺炎克雷伯杆菌及产超广谱β-内酰胺酶的革兰阴性菌各占6. 8%。这些结果提示了革兰阴性杆菌有上升的趋势，但进一步分析发现，这些变化主要出现在ICU，普通病房则表现为基本稳定，并且也与采取有效的预防措施后革兰阳性菌所致血管内导管相关感染减少有关。
美国CDC/NHSN在2006—2007年的监测数据显示CLABSI常见病原菌的耐药状况不容乐观，58. 6%的金黄色葡萄球菌为MRSA，36. 4%的肠球菌为VRE，耐碳青霉烯类的铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯杆菌和鲍曼不动杆菌分别达到了23%、10. 8%和29. 2%;而2009—2010年的监测数据显示MRSA为54. 6%，VRE为40. 5%，耐碳青霉烯类的铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯杆菌和鲍曼不动杆菌分别达到了26. 1%、12. 8%和62. 6%，大多数病原菌的耐药情况较前严重。这些病原菌的种类与病死率有一定相关性。金黄色葡萄球菌引起的CRBSI的病死率高达8. 2%。凝固酶阴性葡萄球菌所致的CRBSI的病死率较低，为0. 7%。真菌所致的CRBSI的病死率尚无统计数据。
四、抗微生物治疗
因CRBSI的病原体复杂，故初始治疗存在困难。而尽早进行抗感染治疗可以降低患者的病死率。根据《血管内导管相关感染的诊断和治疗临床指南:美国感染性疾病学会2009年更新》，在等待血培养结果的同时，初始经验性治疗需覆盖葡萄球菌。对于MRSA高发的医疗机构，经验治疗建议应用万古霉素。如万古霉素对MRSA的MIC＞2mg/L，可考虑替换治疗，如达托霉素。不推荐利奈唑胺用于疑似或确诊CRBSI的经验治疗。根据当地抗菌药物敏感性和疾病严重程度，决定经验治疗是否覆盖革兰阴性杆菌(例如选用第四代头孢菌素、碳青霉烯类、β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂合剂，联合或不联合氨基糖苷类)。中性粒细胞缺乏患者/重症患者伴发脓毒症、或多重耐药菌( MDR)定植患者疑为CRBSI时，经验治疗应联合用药以覆盖MDR革兰阴性菌，如铜绿假单胞菌，而后根据培养及药敏结果实施降阶梯治疗。股静脉留置导管的重症患者，疑为CRBSI时，经验治疗除覆盖革兰阳性菌外，尚需覆盖革兰阴性杆菌和念珠菌属。
有下列危险因素的患者，导管相关感染经验治疗应覆盖念珠菌:全胃肠外营养、长期使用广谱抗菌药物、恶性血液病、骨髓移植或器官移植受者、股静脉导管或多部位念珠菌定植。疑似导管相关念珠菌血症患者，经验治疗选用棘白菌素类，但部分患者可选用氟康唑。氟康唑可用于过去3个月内无吡咯类药物应用史，并且克柔念珠菌或光滑念珠菌感染危险性较低的患者。
当病原菌明确时，根据药敏结果调整抗菌药物以达到目标治疗。
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