第二节 肝内胆管癌的分子流行病学特点
肝内胆管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma,ICC)是指左右肝管汇合部以上的胆管上皮细胞起源的恶性肿瘤。 其恶性程度高、症状隐匿,预后差。尽管ICC 在胆管癌中比例小于10%,而混合肝细胞型胆管癌(也称胆管癌合并肝癌)在所有类型肝癌中占不到1%,但由于ICC 位于肝内,临床某些方面类似HCC,所以在此也做简要介绍。
一、流行趋势与危险因素
世界范围内看,尽管ICC 不常见,但其发病率在西方国家似乎有上升趋势,而且同地区不同种族发病率及死亡率也有一定差异,美国的流行病学调查显示:经年龄校正后的ICC 发病率在拉丁美洲移民中最高(1.22/10 万人),在黑人中最低(0.3/10万人);死亡率在印裔美国人(1.3/10 万人)和亚洲人群(1.4/10 万人)中最高,在白人(0.8/10 万人)和黑人(0.7/万人)中最低,而且除印裔美国人和太平洋海岛人群外,各种族人群死亡率均以每年大于3.5%的速度增加。 同时ICC 分布也有地理差异,如中国和东南亚国家的发病率较高,泰国为高发区,发病率可达96/10 万,而澳大利亚的发病率则较低。国内数据表明,我国胆管癌的发病率和死亡率自20世纪70 年代起呈上升趋势。 这种发生率增加的原因尚不清楚,有些学者推测可能是由于日益流行的慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染导致的,而肥胖人群的增多则是胆管癌发病率增加的另一个潜在因素。
HBV 感染是我国ICC 的主要危险因素之一。欧美国家的研究显示ICC 发病呈现与HCV 的明显相关性,而与HBV 无明显相关性,同时我国和韩国则发现乙肝是ICC 的危险因素,不同地区肝炎病毒类型的差异可能与其ICC 发病率的不同相关。 国内曾报道40 例ICC 组织的原位杂交结果。 HBVDNA、preS、X 和C 基因的检出率分别为82.5%、65.0%、77.5%和67.5%。 虽然传统观点认为病毒性肝炎与HCC 关系密切而与ICC 无关,但由于肝细胞与胆管细胞在胚胎发生上有共同的祖细胞即卵圆细胞,而且解剖学上有连续性,因此HBV 和HCV 可感染胆管上皮细胞,在免疫作用下造成病毒性胆管细胞损伤。 目前肝炎病毒致病机制尚不完全清楚,虽然通常炎症因子的释放、细胞死亡在使细胞增殖的同时促进了肝脏纤维化,但由病毒性肝炎导致的ICC 患者并不都合并有肝硬化。 一项针对ICC 危险因素的荟萃分析发现,肝硬化危险比为22.92,丙肝4.84,乙肝5.10。
东亚国家的肝内胆管结石症较常见。 这一地区10%左右的肝内胆管结石者发生ICC:中国台湾学者在手术切除的ICC 患者中发现约70%为肝内胆管结石者。 关于肝内胆管结石伴发ICC 的发病机制,一般认为是肝胆管结石对胆管壁的长期机械刺激以及所引起的慢性胆道感染和胆汁淤积等因素导致胆管壁的慢性增生性炎症,继而引起胆管黏膜上皮的不典型增生。 病理学观察发现,胆管黏膜上皮的不典型增生可逐渐移行成腺癌。
我国是肝内胆管结石的高发地区,尤其是南方省市。 有流行病学研究显示,肝内胆管结石合并ICC 的发病率远远超过HCC 的发生率。 ICC 可能是肝内胆管结石、胆管炎、胆管上皮增生及生化、胆管癌四个阶段逐渐演变而来,结石对胆管壁的长期机械刺激以及所引起的慢性胆道感染和胆汁滞留等因素导致胆管壁的慢性增生性炎症。 继而引起胆管黏膜上皮的不典型增生,病理学观察发现,胆管黏膜上皮的不典型增生可以逐渐移行成腺癌。
原发性硬化性胆管炎(primary sclerosingcholangitis,PSC)是一种自体免疫性疾病。 与炎症性肠病密切相关的慢性胆汁淤积性肝病。 特点为肝内外胆管弥漫性炎症、狭窄和纤维化,胆管进行性破坏,最终导致肝硬化、门静脉高压症和肝功能衰竭。 一般认为PSC 是胆管癌的癌前病变,大多数患者在诊断为PSC 后的2 年半内发现患有胆管癌。
寄生虫也是ICC 的危险因素。 麝猫后睾吸虫和华支睾吸虫都被证实与ICC 有关,其中麝猫后睾吸虫是ICC 的确定致病因素,主要流行于东南亚周边如泰国、老挝及马来西亚;在我国主要为华支睾吸虫感染。 人类由于进食含囊蚴的生鱼后感染肝吸虫,幼虫生长在十二指肠,在肝内胆管内成长至成虫导致胆道感染、胆汁淤积、周围胆管纤维化和胆管增生。 也可能与成虫在胆管内蠕动的机械性刺激、虫体代谢产物和胆汁成分的化学刺激有关。
先天性肝内胆管扩张症(Caroli 病)是一种较为少见的先天性胆道疾病,其特征为肝内胆管囊性扩张而形成胆管囊肿,常为多发性。 亚洲人的发病率明显高于欧美白人。 女性发病率高于男性,绝大部分发生在小儿。 据文献报道其发生癌变的几率为2.8%～28%,一般以腺癌为主。 癌变的可能机制有:①Caroli 病是先天性细胞畸变的结果,在此基础上易发生细胞癌变;②经胆汁排出的某些代谢产物淤积在囊肿内。 在并发感染的情况下有较强的致癌性。
目前关于饮酒和吸烟与胆管癌的关系报道不一。 根据SSER(surveillance,epidemiology and end results)数据库分析,代谢综合征可增加肝内胆管癌的患病风险。 胆肠内引流术可诱发肠道细菌胆管定植和感染,同样也是胆管癌的危险因素。 同时,来自美国和丹麦的荟萃分析结果表明,糖尿病与肥胖可增加肝内胆管癌的风险,尽管研究人员推测肥胖是胆管癌的危险因素,但目前为止这方面的证据还不足。
二、暴露生物标志物
ICC 无特异性的肿瘤标志物。 血清CA19-9 对诊断有一定帮助,特别是由PSC 演变的胆管癌。 有研究证明约72%患者ALP 增高,55.4%患者AFP 增高(其中仅10%超过100ng/ml),59%患者CEA 增高(其中40%超过20ng/ml),53%患者CA19-9 增高。 而且在研究梗阻性黄疸时发现胆管癌血清CA19-9 阳性率72%,假阳性率20%,梗阻解除后,短期内CA19-9 在胆管癌患者中轻度下降,而非肿瘤患者可以下降至正常范围,说明CA19-9 是对胆管癌诊断有价值的肿瘤指标;并且CA50 与CA19-9 有较好的相关性,灵敏性高达94.5%。
同时,约半数患者合并乙肝表面抗原升高,以及可有丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(AKP)、谷氨酰转移酶(GGT)和胆红素升高等。
三、易感性生物标志
癌变及特定细胞基因组的紊乱,而遗传途径决定肿瘤的选择性生长、肿瘤的分化与增殖、细胞的存活且可维持基因组的完整性。 提高对肿瘤生物学和肿瘤分子机制的认识是个体化医疗和靶向治疗的需要。 现代研究技术可以鉴别胆管癌中这些遗传学的改变,但在具体研究中也要考虑到临床上对癌症认识不断进步,例如在分子表达谱技术的回顾性研究分析中,早期研究把肝门部胆管癌错误地划分为肝内胆管癌应考虑在内。
有研究对101 例ICC 患者进行芯片分析,发现肿瘤抑制基因PTEN 的遗传学改变及AKT 或mTOR的激活与患者预后良好相关。 但在另外一项对221例肝外胆管癌患者的研究中发现,有这些基因遗传学改变的患者预后不佳。
Notch 信号通路在细胞的生长发育过程中发挥重要作用并可调节胆道的形成,其在胆管癌的生物学过程同样发挥重要作用。 Notch 信号通路的激活可使成熟的肝细胞转变成ICC 前体细胞。 这些研究挑战了ICC 细胞来源于胆管上皮细胞、胆囊周围腺体细胞或肝前体细胞的理论。 研究人员同时也强调了不同分化状态肝细胞的可塑性并注意肝细胞癌和胆管癌印记重叠的转录体学研究。 一个动物模型实验发现,在二乙基亚硝胺诱发肝细胞癌的过程中,Notch2 信号通路的持续激活可诱发低分化肝细胞癌并可促进胆管上皮细胞的增生。 以上研究表明,即使分化的肝细胞也具有可塑性,不同的致癌途径与肿瘤不同的组织学类型有关。
遗传学的改变在促进细胞生长的同时也可导致DNA 编码的表观遗传学改变。 最近一些研究小组发现,编码IDH1 和IDH2 蛋白的基因热点突变可导致肝内胆管癌和其他一些胃肠道肿瘤(10% ～23%)。 这些突变通常和DNA 甲基化有关,DNA 甲基化可导致表观遗传学的改变。 这些突变基因的发现非常有意义,因为IDH1 和IDH2 蛋白酶活性的产物是2-羟戊二酸,可在血清中检测到并可作为生物标记物。 最重要的是,抑制IDH 蛋白的功能获得可逆转表观基因甲基化并促进肿瘤细胞的分化。 这些抑制剂有望用于靶向治疗。