第一部分　出生缺陷的概念及相关知识

出生缺陷，又称发育缺陷，也称先天性异常，是指在出生时就存在的、非分娩损伤所致的、人类胚胎在外形或体内有可识别的结构或功能上的异常。胎儿在母体的子宫内发生了发育异常，出生后表现为肉眼可见或通过辅助诊断技术检查出的器质性和功能、代谢、行为、精神等方面的异常，既包括染色体综合征和基因病，也包括环境因素致畸致突变造成的缺陷。部分异常在出生前就能观察到，而部分异常则要到出生数年后才可能发现。有些轻微的缺陷可能对身体的影响不大，而严重的出生缺陷则可引起胎儿或婴儿死亡、寿命缩短或导致儿童长期患病或终生残疾。

有很多的出生缺陷是可以预防的，比如由于营养物质叶酸缺乏导致的神经管畸形，即可以在孕前3个月和妊娠早期补充叶酸来预防。维生素D缺乏可能导致胎儿骨骼发育畸形，也可以通过孕期补充足够的维生素D而预防。由于恶劣的环境因素所致的出生缺陷，也是可以通过离开所处的环境而达到预防的目的。

出生缺陷的种类很多。从不同学科的角度和分类目的出发，大致有5种出生缺陷的分类方法：

（1）根据胚胎发生过程分类，分为整胚发育畸形、胚胎局部发育畸形、组织分化不良畸形、发育过度畸形、吸收不全性畸形、重复畸形、寄生畸形、发育滞留性畸形等。

（2）根据病因分类，分为遗传因素、环境因素、未明原因引起的出生缺陷。

（3）根据缺陷的形成方式分类，分为综合征、联合征、变形症、阻断症和序列症。

（4）根据临床分类，分为畸形缺陷、变形缺陷、裂解缺陷和发育不良。

（5）根据胚胎学和病理学分类，分为发育不全、发育不良、增生、骨骼发育异常、非典型分化等。

据世界卫生组织（WHO）报告，全球范围内，出生缺陷是导致婴儿死亡率和儿童发病率升高的主要原因，其发生数占每年出生人口数的2%～3%。

在美国，出生缺陷是导致婴儿死亡的首要原因，约占婴儿死亡数的20%；在出生缺陷存活儿中，约5%在1岁前死亡，出生缺陷导致儿童各类疾病发生率和残疾（伤残）率增高，占各类儿童住院人次数的30%，与出生缺陷相关的卫生费用每年约20亿美元。10%的出生缺陷归因于环境因素，20%的出生缺陷归因于遗传因素，70%的出生缺陷则是因环境和遗传的交互作用或其他因素所致。

在我国，根据出生缺陷发生率粗略估算，每年有20万～30万肉眼可见的先天畸形儿出生，加上在出生数月或数年后才显现出来的缺陷，每年先天残疾儿童总数高达80万～120万，占年出生人口数的4%～6%。

当一个国家或地区的婴儿死亡率下降到4‰左右时，出生缺陷就成为重要的卫生问题。随着传染性疾病逐渐得到控制，出生缺陷正在成为一个突出的重大公共卫生问题，成为导致儿童死亡、患病、伤残及影响生命质量的重要原因。出生缺陷不仅引起早亡，而且大部分存活下来的出生缺陷儿带有各种残疾，对其个人的生活、学习、工作和发展带来极大的影响，同时给家庭造成极大的心理压力和精神痛苦，对社会造成沉重的经济负担。

国际社会对预防出生缺陷非常重视。世界卫生组织（WHO）提出了出生缺陷“三级预防”策略：①一级预防：防止出生缺陷的发生。主要是通过知识教育、遗传咨询、选择最佳生育年龄、进行预防接种、孕前保健、孕期合理营养、避免接触放射线和有毒有害物质、预防感染、采取服用营养补充剂等技术干预手段、谨慎用药、戒烟戒酒等，防止出生缺陷的发生。②二级预防：减少出生缺陷儿童的出生。主要是通过婚前检查、孕前和产前筛查以及高风险人群染色体检测、物理诊断等，识别严重的先天缺陷，早发现、早干预，减少出生缺陷儿的出生。③三级预防：改善出生缺陷患者的功能。主要是通过及时的手术矫正等，开展有针对性的治疗，避免或减轻致残，提高患儿的生活质量，改善出生缺陷患者的功能。

出生缺陷是由于遗传因素、环境因素或两者的相互作用而发生的。环境因素包括物理因素、生物因素、化学物质及营养因素等。

近年来随着社会经济的快速发展，围产期出生缺陷总发生率呈上升趋势，由2000年的109.79/1万上升到2011年的153.23/万。据《中国出生缺陷防治报告》（2012）估计，目前我国出生缺陷发生率约为5.60%。由于人口基数大，每年新增出生缺陷病例总数巨大。以全国年出生人口数1600万计算，每年新增出生缺陷数约90万例，其中出生时临床明显可见的出生缺陷约有25万例。我国严重出生缺陷患儿中除20%～30%经早期诊断和治疗可以获得较满意的生活质量之外，30%～40%在出生后死亡，40%长期积累成为残疾，是我国残疾人口的重要组成部分。

我国不同地区之间出生缺陷单病种发生率存在差异。神经管畸形是导致婴儿死亡、残疾的主要先天畸形之一，在我国北方地区的发生率一般高于南方，山西、内蒙古、陕西、甘肃等省区发病率比较高。神经管畸形的发生主要与蔬菜缺乏、营养不均衡，体内缺少叶酸有关。因此，在神经管畸形高发地区，妇女在计划怀孕时，应在怀孕前3个月到怀孕后3个月补充小剂量叶酸，可以减少神经管畸形的发生风险。生育过神经管畸形孩子的妇女，再次怀孕时，其胎儿发生神经管畸形的可能性要比第一次大，应该在专业人员指导下采取有效的预防措施。地中海贫血主要发生在广东、广西、海南等省区，主要由于遗传因素所致。

预防出生缺陷宣传倡导的主要内容有：婚姻法、遗传知识、孕前检查、产前筛查、产前诊断、选择最佳生育年龄，孕早期保健包括合理营养、避免接触放射线和有毒有害物质、预防感染、谨慎用药、戒烟、戒酒、避免接触高温环境和适当补充营养素等。通过宣传倡导，营造有利于提高出生人口素质的社会氛围，提高全民预防意识，形成健康行为，为减少出生缺陷发生奠定坚实的群众基础。

出生缺陷与一些高风险职业有关，比如：长期高温环境中作业的人群，可能导致其子代发生神经管缺陷、智力障碍、癫痫、四肢面容畸形等；研究证实，电离辐射（包括α、β、γ、χ射线）对人类有致畸作用，可导致胎儿生长发育迟缓、小头畸形、智力障碍、致癌作用等；四环素可影响胎儿牙齿和骨骼的发育，链霉素可能导致听力障碍；氧氟沙星可能导致胎儿骨骼和关节损害等。

出生缺陷包括结构性畸形及功能性异常：①采集孕妇外周血，进行血清学筛查，可以对21-三体综合征、18-三体综合征及神经管缺陷进行发病风险值测定；②产前超声筛查是目前最常用的检测结构畸形的方法；③胎儿镜可直接观察诊断胎儿先天性的结构畸形；胎儿镜通过胎儿活组织检查进行先天性疾病的诊断，如可对皮肤、肌肉及肝脏组织进行活检，取胎儿血液进行病原学鉴定及遗传病诊断；④根据孕周及产前诊断适应证的不同，可采用绒毛活检、羊水穿刺或脐静脉穿刺进行遗传学检测，如染色体核型分析、荧光原位杂交、比较基因组杂交、PCR、基因序列分析等。

根据出生缺陷类型选择相应的方法进行诊断：①体表畸形肉眼即可观察；如尿道下裂、膀胱外翻、指（趾）畸形、脐膨出、脑膨出、脊柱裂、唇腭裂、腹裂等；②内脏畸形可选择相应的影像学检测技术进行诊断；如食管闭锁可采用食管碘油造影胸腹部X线，先天性心脏病可采用心脏超声、CT断层扫描、胸正位片等进行诊断，神经系统畸形可进行头颅MRI检查；③生理功能及代谢异常可进行相关生化、免疫、内分泌、酶活性分析等，例如：若患儿出现喂养困难、多睡少动、黄疸消退延迟、特殊面容（鼻梁低平、眼距宽、舌头大，颜面黏液性水肿）、四肢凉、体温低等症状，应进行甲状腺功能检查；若患儿无明显诱因出现喂养困难、嗜睡、呼吸异常、呕吐、惊厥、肌张力低下、顽固性低血糖、严重的新生儿黄疸及新生儿肝功能衰竭，可采用液相色谱-串联质谱联用（LC-MS/MS）技术及气相色谱-质谱联用技术（GC-MS）对遗传代谢病进行筛查；④患儿出现生长发育落后伴多发畸形时，可进行染色体核型分析及染色体阵列分析技术（CMA）；⑤患儿表现为特征性畸形及阳性体征联合出现，考虑为某种单基因疾病或是某种综合征，可采用PCR-电泳、PCR-Sanger测序或高通量测序对已知基因进行序列分析；⑥患儿临床特征不典型、孕期及围产期正常、生后无重大疾病史、辅助检查未提示特殊疾病、无诊断线索、可能为遗传因素导致的出生缺陷，可采用目标基因捕获-二代测序、全外显子测序或是全基因组测序进行基因序列分析，进而阐明发病机制、明确诊断。