第1章 项目概况

1.1 项目介绍

“细胞编程与重编程的表现遗传机制研究”（以下简称本重大研究计划）是国家自然科学基金委员会在“十一五”期间启动的一项重大研究计划。本重大研究计划于2008年10月启动，2016年底结题，累计资助项目156项，其中包括培育项目68项、重点支持项目23项和集成项目59项，申请项目涉及生命、化学和信息等学部，总资助经费达1.9亿元。

表观遗传学是20世纪80年代后期逐渐兴起的一门新学科，研究在DNA序列不变的前提下，引起可遗传的基因表达成细胞表型变化的分子机制。表观遗传调控机制是生命现象中一种普遍存在的基因表达调控方式，是调控生长、发育、衰老与疾病发生的重要机制之一。表观遗传调控特别在干细胞维持和自我更新与分化、个体衰老和发育异常，如肿瘤、糖尿病、精神疾病及神经系统疾病等复杂疾病的发生发展中，起着决定性的作用，而且生命个体对环境因素（包括营养、物理化学因素及心理因素等）发生的有序应答在很大程度上依赖于表观遗传调控网络的有效运行。表观遗传调控还在植物发育、植物抗性、植物杂种优势的形成等方面起着重要的作用。

1.1.1 项目部署和综合集成情况

自本重大研究计划组织实施以来，遵循国家自然科学基金委“有限目标、稳定支持、集成升华、跨越发展”的总体思路，围绕总体科学目标下的核心科学问题，共资助培育项目68项，重点支持项目23项，集成项目59项。

表观遗传学在20世纪80年代后期逐渐兴起，2000年以后，表观遗传学研究受到广泛重视并成为生命科学研究的前沿和热点。细胞编程与重编程研究囊括了表观遗传学的基本科学问题。2006年，美国和日本的科学家报道了诱导性多能干细胞的建立，表明体细胞重编程的研究又进入一个新的发展阶段。本重大研究计划启动前，国际上表观遗传学研究已取得重大进展，但科学家对表观遗传机制的了解依然是冰山一角，许多关键问题仍然没有得到解决。这些问题包括DNA甲基转移酶如何选择性地作用于靶基因，DNA去甲基化酶的克隆和鉴定仍然悬而未决，“组蛋白密码”的组成与识别尚需破解，染色质高级结构如何与表观遗传信息互作，非编码RNA如何参与表观遗传调控，表观遗传信息可塑性及细胞重编程的分子机制仍不明了，环境、疾病、衰老等与表观遗传调控的关系有待研究，表观遗传调控网络的组成、起源与进化的特点仍不清楚。

本重大研究计划启动之初，该领域是一个新兴领域，我国科学家和国际同行之间研究水平的差距不大，机遇多于挑战，指导专家组加强顶层设计，充分发挥我国从事表观遗传学研究的青年科学人才优势，聚焦国际前沿，开展创新性研究。

围绕科学目标和核心科学问题，本重大研究计划最初部署了以下5个研究方向。

（1）表观遗传信息建立和维持的分子机制。

（2）干细胞定向分化过程中的表观遗传机制。

（3）体细胞重编程的表观遗传机制。

（4）组织器官发育与再生过程中的表观遗传机制。

（5）表观遗传信息网络的起源与进化。

本重大研究计划实施4年后，指导专家组在对资助项目的进展情况进行全面调研的基础上，瞄准表观遗传学领域的前沿科学问题和发展趋势，进一步体现本重大研究计划“集中目标和重点突破”策略，把研究方向凝练整合为以下三大集成方向。

（1）DNA甲基化和去甲基化的分子机制及生物学意义。

（2）细胞重编程的表观遗传机制。

（3）细胞重编程过程中核染色质和非编码核酸的高级结构及动态变化。

经指导专家组、项目评审组和承担项目科学家的共同努力，本重大研究计划全面完成了预定的各项科学目标，在三大集成方向均取得了多项具有重大国际影响力的突破性研究成果，带动了我国表观遗传研究总体水平的全面提升和跨越式发展。

1.1.2 学科交叉情况

本重大研究计划实施过程中，指导专家组立足我国表观遗传学研究的现状，着眼国际学科前沿和发展动态，顶层设计，着力推动细胞生物学、生物化学、发育生物学、结构生物学、生物信息科学及临床医学等学科之间的交叉，通过多种形式的项目支持，及时把相关学科的最新思路和技术应用到表观遗传学研究，为实现我国表观遗传学研究的全面跨越式发展做出了突出贡献。

特别值得一提的举措有以下几方面。

（1）加强细胞、生化、遗传、发育、生殖、进化等相关学科的通力合作，在短时间内成功跻身体细胞重编程、细胞核移植及半克隆技术的国际前沿，特别是在单倍体干细胞方面的研究成果在高影响力期刊发表的论文数量超过国际上其他国家发表的论文数量之和，表明我国在该领域处于引领地位。

（2）积极鼓励与物理学交叉，通过引入结构生物学的研究手段，促进了DNA、RNA、组蛋白修饰分子及染色质高级结构的空间结构的解析，有效地推动了关键分子的发现、鉴定及其作用机理的阐明，使我国跃升为该领域的强国。

（3）强调与数理学和信息学的交叉，针对表观遗传学研究中海量数据分析的需求，引入计算生物学的手段，有效推动了表观遗传信号网络互作关键节点的发现和系统生物学机制的阐明。

自本重大研究计划实施以来，遵循国家自然科学基金委“有限目标、稳定支持、集成升华、跨越发展”的总体思路，指导专家组和管理工作组围绕体细胞重编程、个体发育、细胞分化及疾病等相关的表观遗传领域的科学前沿，加强顶层设计，不断凝练科学目标，开展创新性研究，为全面提升我国表观遗传领域基础研究的原始创新能力做出了重大贡献。